AMMONAPS 940mg/g granule orale IMMEDICA PHARMA AB - prospect medicament

AMMONAPS 940 mg/g granule

Fiecare gram de granule conţine fenilbutirat de sodiu 940 mg.

O lingură mică de granule conţine sodiu 6,5 mmol (149 mg).

O lingură medie de granule conţine sodiu 17,7 mmol (408 mg).

O lingură mare de granule conţine sodiu 52,2 mmol (1200 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Granulele sunt albicioase.

AMMONAPS este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor de ciclu ureic, incluzând deficienţa de carbamil-fosfat-sintetază, ornitin-transcarbamilază sau argininosuccinat-sintetază. Este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viaţă). De asemenea este indicat la pacienţii cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parţial manifestat după prima lună de viaţă) care prezintă antecedente de encefalopatie hiperamoniemică.

Tratamentul cu AMMONAPS trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor ciclului ureei.

Granulele de AMMONAPS trebuie administrate pe cale orală (la sugari şi copii care nu pot înghiţi comprimate şi la pacienţii cu disfagie) sau prin gastrostomie sau tub nasogastric.

Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de toleranţa pacientului la proteine şi de aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării.

Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de: * 450 - 600 mg/kg/zi la nou născuţi, copii mici şi copii cu greutate sub 20 kg. * 9,9 - 13,0 g/m2/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenţi şi adulţi. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20 g/zi nu a fost stabilită.

Monitorizare terapeutică: concentraţiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esenţiali (în special aminoacizi cu lanţ ramificat), carnitină şi proteine serice trebuie menţinute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menţinută la niveluri mai mici de 1000 µmol/l.

Abordarea terapeutică nutriţională: tratamentul cu AMMONAPS trebuie asociat cu o dietă cu conţinut redus de proteine şi în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esenţiali şi de carnitină.

La pacienţii diagnosticaţi cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/m2/zi. Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/m2/zi este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu deficit de argininosuccinat-sintetază.

Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.

Doza totală zilnică trebuie divizată în cantităţi egale şi administrată la fiecare masă principală sau la fiecare hrănire (de exemplu de 4-6 ori pe zi la copii mici). Când sunt administrate pe cale orală, granulele trebuie amestecate cu alimente solide (cum ar fi piure de cartofi sau sos de mere) sau cu alimente lichide (cum ar fi apa, sucul de mere, sucul de portocale sau formule fără proteine pentru sugari).

Sunt furnizate trei linguri de dozare pentru a administra 1,2 g, 3,3 g sau 9,7 g de fenilbutirat de sodiu.

Agitaţi uşor flaconul înainte de administrare.

− Sarcina. − Alăptarea. − Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Acest medicament conţine 124 mg (5,4 mmol) sodiu pe gram de fenilbutirat de sodiu, echivalent cu 6% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS. Doza zilnică maximă recomandată pentru acest medicament conține 2,5 g sodiu, echivalent cu 124% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS. Se consideră că AMMONAPS are un nivel ridicat de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere în special de persoanele care urmează o dietă cu conținut scăzut de sare. În consecinţă AMMONAPS trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau insuficienţă renală gravă, şi în stările clinice în care apar retenţie de sodiu şi edeme.

Deoarece metabolismul şi excreţia fenilbutiratului de sodiu se desfăşoară la nivelul ficatului şi rinichilor, AMMONAPS trebuie utilizat cu grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreţia renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu.

Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienţi, chiar şi în timpul terapiei.

AMMONAPS nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgenţă medicală.

Administrarea concomitentă a probenicidului poate afecta excreţia renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu.

Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol şi valproat.

Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentraţiile amoniacului plasmatic. Se recomandă controlul mai frecvent al concentraţiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente.

Nu s-a stabilit siguranţa acestui medicament în cazul sarcinii. Evaluarea studiilor experimentale la animale a evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, adică efecte asupra dezvoltării embrionului sau fătului. Expunerea prenatală a puilor de şobolan la fenilacetat (metabolitul activ al fenilbutiratului) a provocat leziuni în celulele piramidale corticale; prelungirile dendritice erau mai lungi şi mai subţiri decât în mod normal şi în număr redus. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor rezultate la femeile gravide; în consecinţă, utilizarea AMMONAPS este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Când dozele mari de fenilacetat (190 - 474 mg/kg) s-au administrat subcutanat la puii de şobolan, s-a observat o proliferare redusă şi o creştere a pierderii de neuroni, asociate cu reducerea mielinei la nivelul SNC. Maturarea sinapselor cerebrale a fost întârziată şi numărul terminaţiilor nervoase cerebrale funcţionale a scăzut, blocând astfel dezvoltarea creierului. Nu s-a determinat dacă fenilacetatul este secretat în laptele uman şi în consecinţă utilizarea AMMONAPS este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studii clinice cu AMMONAPS, 56% dintre pacienţi au avut cel puţin un eveniment advers şi 78% din aceste evenimente adverse nu s-au considerat a fi corelate cu AMMONAPS.

S-au observat reacţii adverse în principal la nivelul aparatului reproductiv şi gastrointestinal.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie

Mai puţin frecvente: anemie aplastică, echimoză

Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetenţă

Frecvente: depresie, irascibilitate

Frecvente: sincopă, cefalee

Frecvente: edem

Mai puţin frecvente: aritmie

Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greaţă, constipaţie, disgeuzie

Mai puţin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită

Frecvente: erupţii cutanate, mirosul anormal al pielii

Frecvente: acidoza tubulară renală

Foarte frecvente: amenoree, menstruaţie neregulată

Frecvente: scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale şi fosfatului. Creşteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului şi sodiului,. Creştere ponderală.

S-a raportat un caz probabil de reacţie toxică la AMMONAPS (450 mg/kg/zi) la o pacientă anorexică de 18 ani care a dezvoltat o encefalopatie metabolică asociată cu acidoză lactică, hipopotasemie gravă, pancitopenie, neuropatie periferică şi pancreatită. Bolnava şi-a revenit după reducerea dozei, cu excepţia episoadelor de pancreatită care în final au impus întreruperea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

A existat un singur caz de supradozaj la un copil de 5 luni, după administrarea accidentală a unei doze unice de 10 g (1370 mg/kg). Pacientul a prezentat diaree, iritabilitate şi acidoză metabolică cu hipopotasemie. Pacientulşi-a revenit la 48 de ore după administrarea tratamentului simptomatic.

Aceste simptome corespund unei acumulări de fenilacetat, care a provocat neurotoxicitate limitată de doză când a fost administrat pe cale intravenoasă, la doze de până la 400 mg/kg/zi. Manifestările predominante ale neurotoxicităţii au fost somnolenţă, fatigabilitate şi ameţeli. Manifestări mai puţin frecvente au fost: confuzie, cefalee, disgeuzie, hipoacuzie, dezorientare, tulburări de memorie şi exacerbarea unei neuropatii preexistente. În caz de supradozaj, opriţi tratamentul şi instituiţi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Hemodializa sau dializa peritoneală pot fi utile.

Grupa farmacoterapeutică: diverse produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16A X03.

Fenilbutiratul de sodiu este un precursor medicamentos ('pro-drug”) şi este rapid metabolizat la fenilacetat. Fenilacetatul este compusul metabolic activ care se conjugă cu glutamina prin acetilare, formând fenilacetilglutamina, care este apoi excretată prin rinichi. Din punct de vedere molar, fenilacetilglutamina este comparabilă cu ureea (ambele conţin 2 moli de azot) şi astfel asigură un mijloc alternativ de eliminare a azotului metabolizat. Pe baza studiilor de excreţie a fenilacetilglutaminei la pacienţii cu tulburări ale ciclului ureei, se poate estima că pentru fiecare gram de fenilbutirat de sodiu administrat, se elimină între 0,12 şi 0,15 g de azot sub formă de fenilacetilglutamină. În consecinţă, fenilbutiratul de sodiu reduce concentraţiile plasmatice crescute de amoniac şi glutamină la pacienţii cu tulburări ale ciclului ureei. Diagnosticul precoce şi tratamentul instituit imediat sunt importante pentru ameliorarea ratei de supravieţuire şi a prognosticului clinic.

În trecut, debutul neonatal al tulburărilor ciclului ureei era aproape întotdeauna fatal în primul an de viaţă, chiar şi în cazul tratamentului cu dializă peritoneală şi aminoacizi esenţiali sau cu analogii fără azot ai acestora. Prin hemodializă, prin folosirea căilor alternative de excreţie a azotului (fenilbutirat de sodiu, benzoat de sodiu şi fenilacetat de sodiu), prin restricţia alimentară de proteine şi în unele cazuri, prin suplimentarea aminoacizilor esenţiali, rata de supravieţuire a nou-născuţilor diagnosticaţi după naştere (dar în prima lună de viaţă) a crescut la aproape 80%, cele mai multe decese survenind în timpul unui episod acut de encefalopatie hiperamoniemică. Pacienţii cu debut neonatal al bolii prezentau o incidenţă crescută de retardare mentală.

La pacienţii diagnosticaţi în timpul sarcinii şi trataţi înainte de apariţia unui episod de encefalopatie hiperamoniemică, supravieţuirea a fost de 100%, dar chiar şi printre aceşti pacienţi mulţi au prezentat ulterior tulburări cognitive sau alte forme de deficit neurologic.

La pacienţii cu deficit cu debut tardiv, inclusiv la femeile heterozigote pentru deficitul de ornitin- transcarbamilază care şi-au revenit după un episod de encefalopatie hiperamoniemică şi au fost ulterior tratate pe termen lung cu un regim dietetic cu conţinut redus de proteine şi fenilbutirat de sodiu, rata de supravieţuire a fost de 98%. Majoritatea pacienţilor care au fost testaţi au prezentat un coeficient de inteligenţă (IQ) situat la un nivel mediu până la mediu inferior/la limita cu retardarea mentală. Performanţele lor cognitive au rămas relativ stabile pe parcursul terapiei cu fenilbutirat.

Regresia problemelor neurologice preexistente este puţin probabilă în urma tratamentului, iar deteriorarea neurologică poate continua la unii pacienţi.

Tratamentul cu AMMONAPS poate fi necesar pentru tot restul vieţii dacă nu se alege un transplant ortotopic de ficat.

Se ştie că fenilbutiratul este oxidat la fenilacetat care se conjugă enzimatic cu glutamina pentru a forma fenilacetil-glutamină în ficat şi rinichi. De asemenea, fenilacetatul este hidrolizat de esterazele din ficat şi sânge.

Datele privind concentraţiile plasmatice şi urinare ale fenilbutiratului şi metaboliţilor acestuia au fost obţinute de la adulţi normali în condiţii a jeun, care au primit o doză unică de 5 g de fenilbutirat de sodiu şi de la pacienţi cu tulburări ale ciclului ureei, hemoglobinopatii şi ciroză care au primit doze unice şi repetate, pe cale orală de până la 20 g/zi (studii clinice necontrolate). Transformarea fenilbutiratului şi metaboliţilor săi a fost studiată de asemenea la pacienţii cu cancer, după o perfuzie intravenoasă de fenilbutirat de sodiu (până la 2 g/m2) sau de fenilacetat.

Fenilbutiratul este absorbit rapid în condiţii a jeun. După o doză unică orală de 5 g de fenilbutirat de sodiu, sub formă de granule, concentraţiile plasmatice măsurabile de fenilbutirat sunt detectabile la 15 minute după administrare. Timpul mediu pentru atingerea concentraţiei maxime s-a stabilit a fi de 1 oră, iar concentraţia maximă medie de 195 µg/ml. Timpul de înjumătăţire prin eliminare s-a stabilit a fi de 0,8 ore. Efectul alimentelor asupra absorpţiei nu este cunoscut.

Volumul de distribuţie al fenilbutiratului este de 0,2 l/kg.

După o doză unică de 5 g de fenilbutirat de sodiu, sub formă de granule, concentraţiile plasmatice măsurabile de fenilacetat şi fenilacetilglutamină sunt detectate la 30 respectiv 60 de minute după dozare. Timpul mediu pentru atingerea concentraţiei maxime s-a stabilit a fi de 3,55 şi respectiv de 3,23 ore, iar concentraţia maximă medie a fost de 45,3 şi respectiv de 62,8 µg/ml. Timpul de înjumătăţire prin eliminare s-a stabilit a fi de 1,3 şi respectiv de 2,4 ore.

Studii efectuate cu doze mari de fenilacetat pe cale intravenoasă au evidenţiat o farmacocinetică neliniară, caracterizată printr-un metabolism saturabil la fenilacetil-glutamină. Dozajul repetat cu fenilacetat a evidenţiat inducerea clearance-ului. La majoritatea pacienţilor cu tulburări ale ciclului ureei sau hemoglobinopatii cărora le-au fost administrate doze diferite de fenilbutirat (300 - 650 mg/kg/zi până la 20 g/zi) nu a putut fi detectată concentraţia fenilacetatului în plasmă în probele matinale a jeun. La pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice transformarea fenilacetatului în fenilacetilglutamină poate fi relativ mai lentă. Trei pacienţi cu ciroză (din 6) care au primit în mod repetat, pe cale orală, fenilbutirat de sodiu (20 g/zi în trei doze) au prezentat concentraţii mari de fenilacetat în plasmă în a treia zi, valori care au fost de cinci ori mai mari decât cele observate după prima doză. La voluntarii normali s-au evidenţiat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici în cazul fenilbutiratului şi fenilacetatului (ASC şi Cmax cu aproximativ 30-50% mai mari la femei), dar nu şi în cazul fenilacetilglutaminei. Aceste efecte se pot datora naturii lipofile a fenilbutiratului de sodiu şi, în consecinţă, diferenţelor în volumul de distribuţie.

Aproximativ 80-100% din medicament este excretat prin rinichi în decurs de 24 ore sub forma produsului conjugat, fenilacetilglutamină.

Fenilbutiratul de sodiu a dat rezultat negativ în 2 teste de mutageneză, şi anume testul Ames şi testul cu micronucleu. Rezultatele indică faptul că fenilbutiratul de sodiu nu a indus efecte mutagene în testul Ames, cu sau fără activare metabolică. Rezultatele testului cu micronucleu nu au evidenţiat efecte clastogene ale fenilbutiratului de sodiu la şobolani trataţi cu doze toxice sau netoxice (examinaţi la 24 şi 48 de ore după administrarea unei doze orale unice de 878 până la 2800 mg/kg). Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză şi fertilitate cu fenilbutiratul de sodiu.

Stearat de calciu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Flacoane de PEID cu capace de siguranţă care previn accesul copiilor, cu granule de 266 g sau 532 g.

Sunt furnizate trei linguri de măsurare de mărimi diferite.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Se recomandă să se umple complet lingura de dozaj în flacon şi să se utilizeze o suprafaţă plată, de exemplu lama unui cuţit, pentru măsurarea dozajului corect. În acest mod vor rezulta următoarele doze: măsura mică 1,2 g, măsura medie 3,3 g şi măsura mare 9,7 g de fenilbutirat de sodiu.

Dacă pacientul necesită administrarea medicamentului prin tubaj, este posibil să se reconstituie

AMMONAPS în apă înainte de utilizare (solubilitatea fenilbutiratului de sodiu este de până la 5 g în 10 ml apă). Vă rugăm să observaţi că granulele reconstituite vor forma în mod normal o suspensie albă cu aspect lăptos. Dacă granulele de AMMONAPS trebuie administrate cu alimente, lichide sau apă, este important să fie administrate imediat după amestecare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Immedica Pharma AB

SE-113 63 Stockholm

Suedia

EU/1/99/120/003 (granule de 266 g)

EU/1/99/120/004 (granule de 532 g)

Data primei autorizări: 08/12/1999

Data celei mai recente reînnoiri: 08/12/2009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.