AMMONAPS 940mg / g orales granulat merkblatt medikamente

AMMONAPS 940 mg/g Granulat

Jedes Gramm Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat.

Ein kleiner Messlöffel Granulat enthält 6,5 mmol(149 mg) Natrium.

Ein mittelgroßer Messlöffel Granulat enthält 17,7 mmol (408 mg) Natrium.

Ein großer Messlöffel Granulat enthält 52,2 mmol (1200 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Granulat

Das Granulat ist von weißlicher Farbe

AMMONAPS ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen des

Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören Carbamylphosphatsynthetase-Mangel,

Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie Argininosuccinatsynthetase-Mangel.

Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel bereits im

Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei Patienten mit einerspätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem ersten Lebensmonat manifestiert)besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der Anamnese eine hyperammonämische

Enzephalopathie besteht.

Die Behandlung mit AMMONAPS sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der überentsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.

AMMONAPS Granulat wird entweder oral eingenommen (Säuglinge und Kinder, die noch keine

Tabletten schlucken können, oder Patienten mit Schluckstörungen) oder über einen

Gastrostomieschlauch oder eine Nasensonde gegeben.

Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das Wachstumund die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.

Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis Natriumphenylbutyrat:

* 450 - 600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht vonweniger als 20 kg.

* 9,9 - 13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei

Heranwachsenden und Erwachsenen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag sind nicht nachgewiesen.

Therapeutische Überwachung: Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren(insbesondere verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen im Plasma sollteinnerhalb des Normalbereichs gehalten werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte unter1000 µmol/l gehalten werden.

Ernährung: Zusätzlich zu der Gabe von AMMONAPS muss eine proteinreduzierte Diät eingehaltenwerden, und in einigen Fällen müssen ergänzend essentielle Aminosäuren und Carnitin verabreichtwerden.

Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder

Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer Dosierungvon 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.

Patienten mit einem Argininosuccinatsynthetase-Mangel müssen Arginin in einer Dosierung von 0,4 -0,7 g/kg/Tag oder 8,8 - 15,4 g/m²/Tag erhalten.

Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.

Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder Fütterunggegeben werden (z.B. 4 - 6 mal täglich bei kleinen Kindern). Bei oraler Einnahme muss das Granulatmit fester Nahrung (z.B. Kartoffelpüree oder Apfelmus) oder flüssiger Nahrung (z.B. Wasser, Apfel-oder Orangensaft oder eiweißfreie Kinderfertignahrung) vermischt werden.

Es werden drei Messlöffel zur Abmessung von 1,2 g, 3,3 g oder 9,7 g Natriumphenylbutyratmitgeliefert. Flasche vor der Entnahme leicht schütteln.

* Schwangerschaft.

* Stillzeit.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natriumphenylbutyrat,entsprechend 6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Die maximal empfohlene Tagesdosis dieses Arzneimittels enthält 2,5 g Natrium, entsprechend 124 %der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

AMMONAPS ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

AMMONAPS sollte daher bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder schwerer

Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen

Zuständen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natriumphenylbutyrat über die Leber und die Nierenerfolgt, sollte AMMONAPS bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit äußerster

Vorsicht angewendet werden.

Während der Behandlung muss eine Überwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die renale

Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin führen kann.

Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute hyperammonämische

Enzephalopathie auftreten.

AMMONAPS wird nicht für die Behandlung von akuter Hyperammonämie empfohlen; dieser Zustandist ein medizinischer Notfall.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von

Natriumphenylbutyrat über die Nieren verändern.

Es existieren veröffentlichte Arbeiten über Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder Valproatausgelöst wurden. Kortikoide können den Abbau von körpereigenem Protein in Gang setzen und aufdiese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im Plasma führen. Wenn einesdieser Medikamente gegeben werden muss, ist eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationvon Ammoniak im Plasma angezeigt.

Über die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaftbeim Menschen liegen keine Erkenntnisse vor. Die Auswertung der Tierversuche ergabeine

Reproduktionstoxizität, d.h. Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo oder Fetus. Die pränatale

Exposition von Rattenföten mit Phaenylacetat (dem aktiven Metaboliten von Phenylbutyrat) führte zu

Läsionen in den Pyramidenzellen der Hirnrinde, die dendritischen Dornen waren länger und dünnerund in der Anzahl verringert. Die Bedeutung dieser Ergebnisse fürschwangere Frauen ist nichtbekannt; die Verwendung von AMMONAPS ist deshalb in der Schwangerschaft ist kontraindiziert(siehe 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei der Einnahme von AMMONAPS eine zuverlässige

Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Bei subkutaner Gabe von Phenylacetat an junge Ratten in hoher Dosierung (190 - 474 mg/kg) kam eszu einer verringerten Proliferation und zu einem gesteigerten Verlust von Neuronen, sowie zu einer

Verminderung des Myelingehaltes im ZNS. Die Reifung von zerebralen Synapsen war verzögert unddie Anzahl funktionsfähiger Nervenendigungen im Gehirn reduziert, was zu einem beeinträchtigten

Hirnwachstums führte. Es wurde nicht bestimmt, ob Phenylacetat beim Menschen in die Muttermilchausgeschieden wird, und daher ist die Verwendung von AMMONAPS während der Stillzeitkontraindiziert (siehe 4.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

In klinischen Versuchen mit AMMONAPS trat bei 56 % der Patienten mindestens ein unerwünschtes

Ereignis (AE) auf und bei 78 % dieser unerwünschten Ereignisse wurde davon ausgegangen, dass sienicht mit AMMONAPS in Verbindung standen.

Von den Nebenwirkungen waren im Wesentlichen die Geschlechtsorgane und der

Gastrointestinaltrakt betroffen. Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach Systemorganklasseund Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Thrombozythämie

Gelegentlich: Aplastische Anämie, Ecchymose

Häufig: Metabolische Azidose, Alkalose, verminderter Appetit

Häufig: Depression, Reizbarkeit

Häufig: Synkope, Kopfschmerzen

Häufig: Ödem

Gelegentlich: Arrhythmie

Häufig: Magenschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Dysgeusie

Gelegentlich: Pankreatitis, Ulkus, rektale Blutungen, Gastritis

Häufig: Hautausschlag, abnormaler Hautgeruch

Häufig: Renaltubuläre Azidose

Sehr häufig: Amenorrhoe, unregelmäßige Menstruation

Untersuchungen

Häufig: Erniedrigte Blutwerte für Kalium, Albumin, Gesamtprotein und Phosphat. Erhöhte Blutwertefür alkalische Phosphatase, Transaminasen, Bilirubin, Harnsäure, Chlorid, Phosphat und Natrium.

Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf AMMONAPS (450 mg/kg/Tag) wurde von einer 18 Jahrealten anorektischen Patientin gemeldet, die eine metabolische Enzephalopathie in Verbindung mit

Laktatazidose, schwerer Hypokalämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und Pankreatitisentwickelte. Nach einer Dosissenkung erholte sich die Patientin bis auf rekurrente Pankreatitis-

Episoden, die schließlich das Absetzen der Behandlung erforderlich machten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein Fall einer Überdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind mit einer versehentlichen

Einzeldosis von 10 g (1370 mg/kg) ein. Bei dem Patienten traten Diarrhöe, Irritabilität undmetabolische Azidose mit Hypokalämie auf. Der Patient erholte sich innerhalb von 48 Stunden nacheiner symptomatischen Behandlung.

Diese Symptome gehen mit der Akkumulation von Phenylacetat einher, das bei einer intravenösen

Verabreichung von Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosisbegrenzende Neurotoxizität zeigte. Diesemanifestierte sich hauptsächlich in Schläfrigkeit, Ermüdung und Benommenheit; weniger häufigwaren : Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypakusis, Desorientierung, beeinträchtigtes

Erinnerungsvermögen und Verschlimmerung einer bestehenden Neuropathie.

Im Falle einer Überdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung, und leiten Sie unterstützende

Maßnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

ATC-Code: A16A X03.

Natriumphenylbutyrat ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat verstoffwechselt.

Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch Acetylierung mit Glutamin zu

Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist

Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar (beide Verbindungen enthalten 2 Stickstoffatome);

Phenylacetylglutamin eignet sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem

Stickstoff. Auf der Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei

Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, dass für jedes Grammeingenommenes Natriumphenylbutyrat zwischen 0,12 und 0,15 g Phenylacetylglutamin-Stickstoffproduziert werden. Auf diese Weise ist Natriumphenylbutyrat in der Lage, eine erhöhte Konzentrationvon Ammoniak und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus zu senken. Esist von Bedeutung, dass die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort begonnen wird, umdie Überlebenschancen und das klinische Ergebnis zu verbessern.

Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome im

Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte selbst bei Behandlung mit

Peritonealdialyse und essentiellen Aminosäuren oder mit deren stickstofffreien Analoga innerhalb desersten Lebensjahres zum Tode. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung alternativer Wege der

Stickstoffausscheidung (Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat),proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen Aminosäuren war es möglich, die

Überlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch innerhalb des ersten Lebensmonats)diagnostizierten Erkrankungen auf 80 % zu erhöhen. Die Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im

Verlauf einer akuten hyperammonämischen Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Formder Erkrankung leidenden Patienten zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung.

Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die bereitsvor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt wurden, betrug die

Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit bei vielen zu geistigen

Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.

Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschließlich weiblicher Patienten mitder heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von einerhyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit Natriumphenylbutyrat undeiner proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Überlebensrate 98 %. Der

Intelligenzquotient der Mehrzahl dieser Patienten lag in dem Bereich zwischen durchschnittlicher

Intelligenz und grenzwertiger geistiger Retardierung, wobei die geistige Leistungsfähigkeit im Verlaufder Behandlung mit Phenylbutyrat relativ konstant blieb.

Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel, und bei einigen

Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes auftreten.

AMMONAPS muss unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope

Lebertransplantation vorgenommen wird.

Es ist bekannt, dass Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niereenzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht. Phenylacetat wirddaneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.

Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden nach Gabeeiner Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat bei nüchternen gesunden Erwachsenen und bei

Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhosenach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag ermittelt (nichtkontrollierte Studien). Das Verhalten von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten wurde ebenfalls bei

Krebspatienten nach intravenöser Gabe von Natriumphenylbutyrat (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetatuntersucht.

Im nüchternen Zustand wird Phenylbutyrat schnell resorbiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 g

Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden 15 Minuten nach der Einnahme messbare

Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem Erreichen desmaximalen Plasmaspiegels verging im Mittel 1,0 Stunde, und die mittlere Höchstkonzentration betrug195 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden geschätzt.

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.

Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.

Nach einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden messbare

Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30 bzw. 60 Minuten nach der

Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der Höchstkonzentration vergingendurchschnittlich 3,55, bzw. 3,23 Stunden. Die mittleren Höchstkonzentrationen betrugen 45,3, bzw.62,8 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 1,3, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.

Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik nichtlinear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar. Bei wiederholter Gabe von

Phenylacetat ergaben sich Hinweise auf eine Clearance-Induktion.

Bei der Mehrheit von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen oder Hämoglobinopathien war nachunterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300 - 650 mg/kg/Tag bis zu 20 g/Tag) am nächsten Morgennach nächtlichem Fasten kein Phenylacetat im Plasma nachweisbar. Bei Patienten mit gestörter

Leberfunktion kann die Umwandlung von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin verlangsamt sein.

Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die wiederholt mit Natriumphenylbutyrat (20 g/Tagoral in drei Einzeldosen) behandelt wurden, lagen die mittleren Phenylacetatkonzentrationen im

Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal höher als nach den ersten Gaben.

Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich derpharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und Cmax ca. 30 - 50 %größer bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen Unterschiede. Diesist möglicherweise durch die Lipophilie von Natriumphenylbutyrat und die dadurch bedingten

Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.

Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80 - 100 % in Form des konjugierten

Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.

Natriumphenylbutyrat war negativ in zwei Mutagenitätstests, d.h. im Ames-Test und im

Micronucleus-Test. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Natriumphenylbutyrat im Ames-Test mitbzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen induzierte.

Nach den Ergebnissen des Micronucleus-Tests hatte Natriumphenylbutyrat bei mit toxischen und nichttoxischen Dosen behandelten Ratten keine klastogenen Wirkungen (Untersuchung 24 und 48 h nachoraler Verabreichung einer Einzeldosis von 878 bis 2800 mg/kg). Studien zur Kanzerogenität und

Fertilität wurden mit Natriumphenylbutyrat +nicht durchgeführt.

Calciumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 25 oC lagern.

HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Schnappdeckeln mit 266 g oder 532 g Granulat.

Drei Messlöffel mit verschiedenen Maßen werden mitgeliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zur genauen Abmessung ist ein gehäufter Messlöffel aus dem Behälter zu entnehmen. Danach streichtman mit einer geraden Kante (z.B. Messerrücken) über den Löffel, um das überschüssige Granulat zuentfernen. Bei diesem Vorgehen enthält der kleine Messlöffel 1,2 g, der mittlere Messlöffel 3,3 g undder große Messlöffel 9,7 g Natriumphenylbutyrat.

Wenn ein Patient das Medikament über eine Sonde erhalten muss, kann AMMONAPS vor dem

Gebrauch auch in Wasser aufgelöst werden (die Löslichkeit von Natriumphenylbutyrat beträgt bis zu5 g in 10 ml Wasser). Bitte beachten Sie, dass bei Auflösen von Granulat eine milchig weiße

Suspension entsteht.

Wenn Ammonaps Granulat mit Lebensmitteln, Flüssigkeiten oder Wasser gemischt werden soll, mussdie Einnahme unmittelbar nach dem Mischen erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Immedica Pharma AB

SE-113 63 Stockholm

Schweden

EU/1/99/120/003 (266 g Granulat)

EU/1/99/120/004 (532 g Granulat)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08/12/1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08/12/2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar