AMIODARONA LPH 200mg comprimate prospect medicament

Amiodaronă LPH 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de amiodaronă 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate neacoperite biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm, având gravate pe una din feţe A şi 200 separate de o linie mediană.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Profilaxia şi tratamentul aritmiilor ventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea recidivelor aritmiilor ventriculare cu potenţial de evoluţie letal, cum sunt tahicardia ventriculară instabilă hemodinamic, fibrilaţia ventriculară.

Profilaxia şi tratamentul aritmiilor supraventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea recidivelor aritmiilor supraventriculare refractare la alte antiaritmice, îndeosebi cele asociate cu sindromul Wolff-Parkinson-White (WPW), cum sunt: fibrilaţia atrială paroxistică, flutterul atrial, tahicardia supraventiculară paroxistică.

Datorită instalării lente a efectului şi a posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave, amiodarona se recomandă numai dacă alte antiaritmice nu au fost eficace sau nu au fost tolerate.

Amiodarona poate fi utilizată la pacienţii cu boală coronariană şi/sau disfuncţii ale ventriculului stâng.

Tratamentul va fi iniţiat în spital sau sub directa supraveghere şi monitorizare a unui medic specialist.

Tratamentul este individualizat.

Posologie

Este îndeosebi important să fie utilizată doza minimă eficace. În toate cazurile, managementul pacientului trebuie evaluat în funcţie de răspunsul individual şi starea de sănătate. Următoarea schemă terapeutică este în general eficace.

Stabilizare iniţială

Tratamentul trebuie început cu o doză de 200 mg, de trei ori pe zi şi poate fi continuat timp de 8-10 zile. Apoi doza trebuie redusă la 200 mg, de două ori pe zi pentru încă o săptămână.

În anumite cazuri doza poate fi mărită până la 800-1000 mg clorhidrat de amiodaronă (4-5 comprimate) pe zi, pe perioade scurte de timp şi sub control electrocardiografic.

Doza de atac se administrează, în principiu, până la apariţia efectelor clinice sau a semnelor de impregnare tisulară cu amiodaronă şi anume modificările cordaronice ECG (vezi pct. 4.8) sau apariţia depozitelor corneene.

După perioada de încărcare, doza trebuie redusă la 200 mg pe zi, sau mai puţin dacă doza de întreţinere este de 1-2 comprimate pe zi, timp de 5 zile pe săptămână (2 zile pauză, neconsecutiv, pentru a menţine un stoc tisular, care să asigure efectul terapeutic fără reacţii adverse).

Consideraţii generale

Doza de încărcare

Este necesară o doză mare pentru a obţine rapid nivele adecvate în ţesut.

O doză prea mare pe parcursul tratamentului de întreţinere, poate determina reacţii adverse despre care se crede că sunt legate de nivelele crescute din ţesut ale amiodaronei şi ale metaboliţilor săi.

Amiodarona este legată puternic de proteinele plasmatice şi are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 50 de zile (limitele raportate 20-100 zile). Rezultă că între ajustările de doze, trebuie lăsat suficient timp pentru a se obţine un nou echilibru de distribuţie. La pacienţii cu aritmii potenţial letale, timpul de înjumătăţire lung este o măsură de protecţie valoroasă deoarece omiterea ocazională de doze nu influenţează semnificativ efectul terapeutic global. Este important mai ales, să se utilizeze doza minimă eficace şi ca pacientul să fie monitorizat cu regularitate pentru a detecta caracteristicile clinice ale dozajului în exces de amiodaronă. Tratamentul poate fi apoi ajustat corespunzător.

Reducerea dozei/întrerupere

Odată cu scăderea concentraţiilor din ţesut, dispar uşor şi reacţiile adverse. După întreruperea medicaţiei, amiodarona reziduală legată de ţesut poate proteja pacientul până la o lună. Cu toate acestea, pe parcursul acestei perioade, trebuie avută în vedere propabilitatea recurenţei aritmiei.

Siguranţa şi eficacitatea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la dozaj.

Similar tuturor pacienţilor, este important să se utilizeze doza minimă eficace. Deşi nu sunt dovezi că necesarul de doze este diferit la aceasta grupă de pacienţi, aceştia pot fi mai susceptibili de bradicardie şi de tulburări de conducere dacă se utilizează o doză prea mare. Trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei tiroidiene (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8).

Mod de administare

Amiodaronă LPH se administrează pe cale orală.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la iod.

Boala nodului sinusal cu bradicardie sinusală marcată şi bloc sinoatrial fără pacemaker.

Tulburări severe de conducere (bloc atrioventricular de grad mare fără pacemaker, bloc bifascicular sau trifascicular).

Episoade de bradicardie care provoacă sincopă.

Colaps cardiovascular, hipotensiune arterială marcată.

Istoric de tulburări tiroidiene. Înaintea începerii tratamentului, trebuie efectuate la toţi pacienţii, analize pentru investigarea funcţiei tiroidiene.

Este contraindicată administrarea concomitentă de Amiodaronă LPH cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Sarcină - cu excepţia unor circumstanţe excepţionale (vezi pct. 4.6).

Alăpatare.

În asociere cu anumite medicamente care pot determina torsada vârfurilor:

- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);

- antiaritmice din clasa III (sotalol, dofetilidă, ibutilidă);

- sultopridă (neuroleptic);

- alte medicamente, cum sunt: bepridil, bretilium, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, mizolastină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos.

Trimestrul II şi III de sarcină şi perioada de alăptare.

Administrarea amiodaronei se face sub control medical.

Amiodarona poate provoca reacţii adverse grave care afectează ochii, inima, plămânii, ficatul, glanda tiroidă, pielea şi sistemul nervos periferic (vezi pct. 4.8). Deoarece aceste reacţii pot fi întârziate, pacienţii în tratament pe termen lung trebuie monitorizaţi cu atenţie. Deoarece reacţiile adverse sunt în mod obişnuit doză-dependente, trebuie utilizată doza minimă eficace.

Afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.8)

O doză prea mare poate duce la bradicardie severă şi la tulburări de conducere, cu apariţia unui ritm idioventricular, mai ales la pacienţii vârstnici sau pe parcursul tratamentului cu digitalice. În aceste circumstanţe, tratamentul cu Amiodaronă LPH trebuie întrerupt. Dacă este necesar se poate administra stimulanţi beta-adrenergici sau glucagon. Din cauza timpului lung de înjumătăţire al amiodaronei, dacă bradicadia este severă şi simptomatică trebuie avută în vedere introducerea unui pacemaker.

Administrarea de Amiodaronă LPH pe cale orală nu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau manifestă dar trebuie avută precauţie deoarece, ocazional, insuficienţa cardiacă existentă se poate agrava. În astfel de cazuri, Amiodaronă LPH se poate utiliza concomitent cu alte terapii adecvate.

Acţiunea farmacologică a amiodaronei induce modificări pe ECG: prelungirea intervalului QT (legată de prelungirea repolarizării) cu o posibilă apariţie a undelor U şi a undelor T deformate; aceste modificări nu reflectă toxicitate.

În cazul vârstnicilor ritmul cardiac poate scădea marcat.

Tratamentul trebui întrerupt în cazul apariţiei a unui bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, a unui bloc sinoatrial sau a unui bloc bifascicular

Amiodarona are un efect pro-aritmic scăzut. A fost raportată apariția de noi aritmii sau agravarea aritmiilor tratate, uneori cu final fatal. Este important, deși dificil, de a face diferența între lipsa eficacității medicamentului și efectul său pro-aritmic, indiferent dacă această situație este însoțită de deteriorarea activității cardiace. Efectul pro-aritmic apare, în general, în cazul factorilor de prelungire a intervalului QT cum ar fi interacțiunile medicamentoase şi/sau tulburările electrolitice (vezi și pct. 4.5 și 4.8). În pofida prelungirii intervlului QT, amiodarona exercită o activitate torsadogenă scăzută.

Înainte de începerea tratamentului cu amiodaronă, este recomandată efectuarea unui EKG şi măsurarea nivelului de potasiu. Este recomandată monitorizarea EKG-ului pe parcursul tratamentului.

Amiodarona poate crește pragul de defibrilare și/sau a pacing-ului la pacienții cu cardiovertor implantabil sau cu pace-maker, ceea ce impactează negativ activitatea acestor dispozitive. Sunt necesare teste periodice pentru a verifica funcționarea adecvată a dispozitivului la inițierea sau pe parcursul tratamentului

Bradicardie severă (vezi pct. 4.5)

Au fost observate cazuri severe, care pun viaţa în pericol, de bradicardie şi bloc cardiac, atunci când amiodarona a fost administrată concomitent cu sofosbuvir asociat cu un alt medicament antiviral cu acţiune directă (AAD) pe virusul hepatitic C (VHC), ca de exemplu, daclatasvir, simeprevir sau ledipasvir. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a amiodaronei cu aceste medicamente.

Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţiilor la iniţierea tratamentului cu sofosbuvir asociat cu alte AAD. Pacienţii cu risc crescut indentificat de bradiaritmie, trebuie monitorizaţi în mod continuu pentru cel puţin 48 de ore în mediu spitalicesc adecvat, atunci când se iniţiază tratamentul concomitent cu sofosbuvir.

Pacienţii care primesc aceste medicamente pentru hepatita C concomitent cu amiodaronă, cu sau fără alte medicamente care scad ritmul cardiac, trebuie avertizaţi cu privire la simptomele de bradicardie şi bloc cardiac şi trebuie sfătuiţi să solicite de urgenţă asistenţă medicală dacă au astfel de simptome.

Tulburări endocrine (vezi pct. 4.8)

Amiodarona poate induce hipotiroidism sau hipertiroidism, în special la pacienţii cu istoric de tulburări ale funcţiei tiroidiene. Trebuie efectuată monitorizare clinică şi biologică (inclusiv TSH ultrasensibil (TSHus)) la toţi pacienţii, înaintea începerii tratamentului. Trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului la intervale de 6 luni şi pentru câteva luni după întreruperea tratamentului.

Acest lucru este în mod special important la vârstinici. La pacienţii la care istoricul indică un risc crescut de disfuncţie tiroidiană, se recomandă evaluarea cu regularitate. Atunci când se suspectează o disfucţie tiroidiană se recomandă măsuarea nivelului de usTSH.

Datorită conţinutului în iod, amiodarona poate interfera cu captarea iodului marcat radioactiv. Cu toate acestea, analizele funcţiei tiroidiene (T3-liber, T4-liber, usTSH) rămân interpretabile. Amiodarona inhibă conversia periferică a levotirotoxinei (T4) în triiodotironină (T3) şi poate determina schimbări biochimice izolate (creşteri ale valorilor T4 liber seric, T3 liber seric fiind uşor scăzut sau chiar normal) la pacienţii eutiroidieni clinic. În aceste cazuri, nu există motive pentru întreruperea tratamentului cu amiodaronă dacă nu există dovezi clinice sau biologice (TSHus) suplimentare de boală tiroidiană.

Hipotiroidie

Hipotiroidia trebuie suspectată dacă apar următoarele semne clinice: creştere în greutate, intoleranţă la frig, activitate redusă, bradicardie excesivă. Diagnosticul poate fi însoţit şi confirmat de creşterea semnificativă a TSHus seric şi un răspuns exagerat al TSH-ului la TRH. Nivelele de T3 şi T4 pot fi scăzute. Eutiroidia este restabilită, de obicei, într-un interval de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului. În situaţiile în care viaţa este pusă în pericol, tratamentul cu amiodaronă poate fi continuat, în asociere cu L-tiroxină. Doza de L-tiroxină este ajustată în funcţie de concentraţia de TSH.

Hipertiroidia

Hipertiroidia poate apărea în timpul tratamentului cu amiodaronă sau chiar la câteva luni de la oprirea acestuia. Manifestări medicale precum: scădere în greutate, astenie, neliniște, creșterea frecvenței cardiace, instalarea aritmiei, anginei sau insuficienței cardiace congestive trebuie să alerteze clinicianul. Diagnosticul este dat de scăderea TSHus seric, nivel crescut de T3 și scăderea răspunsului

TSH la TRH. Creșterea nivelului T3 reversibil poate fi de asemenea sugestivă.

În cazul apariției hipertiroidismului, tratamentul trebuie întrerupt. Dispariția semnelor clinice se face de obicei în câteva luni, deşi s-au raportat cazuri grave care uneori au condus la deces. Recuperarea clinică precede de obicei normalizarea funcției tiroidiene.

Au fost folosite și cure cu medicamente anti-tiroidiene, pentru tratarea hiperactivităţii severe a tiroidei; pot fi necesare inițial doze foarte mari. Acestea nu sunt întotdeauna eficiente și necesită asocierea corticoterapiei în doze mai (de exemplu, 1mg/kg corp prednisolon) timp de câteva săptămâni.

Dacă apar vedere înceţoşată sau diminuare acuităţii vizuale, trebuie efectuat imediat un control oftalmologic ce include şi fund de ochi. Apariţia neuropatiei optice şi/sau a nevritei optice impune întreruperea tratamentului cu amiodaronă datorită posibilei progresii a cecităţii. Cu excepţia cazului în care apar vedere înceţoşată sau diminuare acuităţii vizuale, se recomandă examinare oftalmologică anuală.

Tulburări hepato-biliare (vezi pct. 4.8)

Amiodarona poate fi asociată cu o varietate de efecte hepatice, incluzând: ciroză, hepatită, icter şi insuficienţă hepatică. S-au raportat evenimente fatale, în principal în urma tratamentului de lungă durată, deşi au apărur rareori imediat după iniţierea tratamentului în special cu amiodaronă administrată pe cale intravenoasă. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special a transaminazelor, înaintea începrii tratamentului şi timp la intervale de 6 luni după aceasta. Doza de amiodaronă trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile transaminazelor cresc de 3 ori peste limita normală.

La începerea tratamentului, pot apărea creşteri izolate ale valorilor transaminazelor (de 1,5 ori până la de 3 ori limita normală). Acestea pot reveni la normal după reducerea dozelor sau uneori spontan.

Pot apărea cazuri izolate de tulburări hepatice acute cu valori crescute ale transaminazelor şi/sau icter; în aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt.

S-au raportat boli hepatice cronice. Modificarea analizelor, chiar minimă, (creşteri de 1,5 până la de 5 ori limita normală) sau semnele clinice (o posibilă hepatomegalie) pe parcursul tratamentul, ce durează mai mult de 6 luni, pot sugera acest diagnostic. Prin urmare se recomandă monitorizarea regulată a analizelor ce investighează funcţia hepatică. Rezulatele anormale ale analizelor clinice şi a celor de laborator regresează, în mod obişnuit, la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat cazuri letale.

Rezulatele histologice pot fi asemănătoare hepatitei pseudo-alcoolice, dar pot fi variabile şi pot include ciroza.

Deşi nu sunt raportate în literatura de specialitate cazuri de potenţare a reacţiilor adverse hepatice de către alcool, pacienţii trebui sfătuiţi să tempereze consumul de alcool pe parcursul tratamentului cu amiodaronă.

Tulburări ale sistemului nervos (vezi pct 4.8)

Amiodarona poate induce neuropatie periferică senzorială şi/sau miopatie. Ambele afecţiuni pot fi grave, deşi recuperarea are loc, de obicei, în câteva luni de la întreruperea amiodaronei, dar uneori poate fi incompletă.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (vezi pct. 4.8)

Apariţia dispneei sau a tusei neproductive, poate fi legată de toxicitatea pulmonară (pneumonie de hipersensibilitate, pneumonie interstiţială/alveolară sau fibroză, pleurită, bronşiolită obliterantă cu pneumopatie pe cale de organizare). Simptomele prezentate pot include dispnee (care poate fi gravă şi neexplicată de statusul cardiac curent), tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate, febră). Debutul este de obicei lent dar poate progresa rapid. Deşi majoritatea cazurilor au fost raportate în cazul tratamentului pe termen lung, câteva au apărut imediat după începerea tratamentului.

Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi atent din punct de vedere clinic şi trebuie luată în considerare efectuarea unei radiografii toracice. Dacă se suspectează toxicitate pulmonară pe parcursul tratamentului, activitătile mai sus menţionate trebuie repetate şi asociate cu evaluarea funcţiei pulmonare, incluzând dacă este posibil, măsurarea factorului de transfer. Modificările radioogice iniţiale pot fi greu de distins de congestia venoasă pulmonară. Cu sau fără terapie cu corticosteroizi, toxicitatea pulmonară a fost în general reversibilă, în urma întreruperii precoce a tratamentului cu amiodaronă. Semnele clinice se remit, de obicei, în câteva săptămâni, fiind urmate de ameliorarea lentă a funcţiei pulmonare, observată şi radiologic). Unii pacienţi pot evolua nefavorabil în ciuda întreruperii amiodaronei.

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat (vezi pct. 4.8)

Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerea la soare şi să folosească măsuri de protecţie pe parcursul tratamentului, deoarece pacienţii care utlizează amiodaronă devin excesiv de sensibili la lumina solară, reacţie care poate persista timp de câteva luni de la întreruperea tratamentului cu amiodaronă. În majoritatea cazurilor, simtomele se limitează la înţepături, arsuri şi eritem, pe pielea expusă la soare, dar pot apare şi reacţii fototoxice grave cu vezicule.

Reacţii cutanate buloase grave:

Reacţii cutanate care pun viaţa în pericol sau chiar fatale, sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct 4.8). Dacă apar simptome sau semne de SSJ, NET (de exemplu, erupţie cutanată progresivă adesea cu vezicule sau leziuni mucoase), trebuie întrerupt imediat tratamentul cu amiodaronă.

Interacţiuni medicamentoase (vezi pct. 4.5):

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de amiodaronă cu următoarele medicamente: beta-bocanţi, inhibitori ai canalelor de calciu care scad ritmul cardiac (verapamil, diltiazem), laxative stimulatoare care pot determina hipokaliemie.

S-au raportat nivele plasmatice crescute de flecainidă la administrarea concomitentă cu amiodaronă.

Doza de flecainidă trebuie redusă corespunzător, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Tulburări hidro-electrolitice

Trebuie avute în vedere situaţiile care pot fi asociate cu hipokaliemie, deoarece acestea pot favoriza apariţia efectelor proaritmice. Hipokaliemia trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu amiodaronă.

Înaintea unei intervenţii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul se află sub tratament cu clorhidrat de amiodaronă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Asocierea anestezicelor generale sau locale în timpul tratamentului cronic cu clorhidrat de amiodaronă creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse hemodinamice (bradicardie, hipotensiune arterială, scăderea debitului cardiac şi tulburări de conducere).

Au fost observate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, imediat după o intervenţie chirurgicală, la pacienţi trataţi cu clorhidrat de amiodaronă. În consecinţă este necesară supravegherea atentă în caz de ventilaţie artificială la aceşti pacienţi.

Amiodaronă LPH conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Datorită persistenţei îndelungate a amiodaronei în organism, interacţiunile medicamentoase pot fi operante şi după oprirea administrării antiaritmicului.

Interacţiuni farmacodinamice o Medicamente care induc torsada vârfurilor sau prelungesc intervalul QT

Medicamente care induc torasada vârfurilor

Administrarea concomitentă cu următoarele medicaente care prelungesc intervalul QT este contraindicată (vezi pct 4.) din cauza riscului crescut de torsadă a vârfurilor; de exemplu:

- medicamente antiaritmice clasa Ia, de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă

- medicamente antiaritmice clasa III, de exemplu, sotalol, bretilium

- eritromicină administrată pe cale intravenoasă, cotrimoxazol, pentamidină injectabilă

- unele antipsihotice, de exemplu, clorpromazină, tioridazină, flufenazină, pimozidă, haloperidol, amisulpridă şi sertindol

- litiu şi antidepresive triciclice, de exemplu, doxepină, maprotilină, amitriptilină

- anumite antihistaminice, de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastină

- antimalarice, de exemplu, chinină, meflochină, clorochină, halofantrină

- moxifloxacină.

Administrarea concomitentă a amiodaronei cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (cum ar fi claritromicina) trebuie bazată pe o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor potenţiale pentru fiecare pacient în parte, deoarece riscul de torsadă a vârfurilor pate creşte, iar pacienţii trebuie monitorzaţi pentru evidenţierea prelungirii intervalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a amiodaronei cu florochinolone (este contraindicată administrarea concomitentă cu moxifloxacină). La pacienţii care au utilizat amiodaronă concomitent cu florochinolone, au fost raportate rar, prelungiri ale intervalului QT cu sau fără torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).

o Medicamente care scad ritmul cardiac sau care determină tulburări de automatism sau de conducere

Nu este recomandat tratamentul concomitent cu următoarele medicamente:

- beta-blocanţi sau inhibitori ai canalelor de calciu care scad ritmul cardiac (diltiazem, verapamil); pot apărea potenţarea efectelor cronotrope negative şi încetinirea conducerii.

o Medicamente care pot induce hipokaliemie

Nu este recomandat tratamentul concomitent cu următoarele medicamente:

- laxative stimulatoare care pot determina hipokaliemie, astfel crescând riscul de torsadă a vârfurilor; trebuie utilizate alte tipuri de laxative.

Trebuie avută prudenţă la administrarea concomitentă a următoarelor medicamente care de asemenea, pot determina hipokaliemie şi/sau hipomagneziemie, ca de exemplu: diuretice, corticosteroizi administraţi pe cale sistemică, tetracosactidă, amfotericină administrată pe cale intravenoasă.

În caz de hipokaliemie, trebuie luate măsuri corective şi trebuie monitorizat intervalul QT. În caz de torsadă a vârfurilor, nu trebuie administrate medicamente antiaritmice; poate fi instituit pacing-ul şi se poate utiliza magneziu administrat pe cale intravenoasă.

o Anestezie generală

Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se efectuează anestezie generală sau care primesc terapie cu doză ridicată de oxigen. S-au raportat complicaţii potenţial grave la pacienţii în tratament cu amiodaronă şi sub anestezie generală: bradicardie care nu răspunde la atropină, hipotensiune, tulburări de conducere, debit cardiac scăzut.

S-au observat câteva cazuri de sindrom de detresă respiratorie la adult, uneori letală, caz în care apare cel mai adesea în perioada imediat următoare intervenţiei chirurgicale. Poate fi implicată o posibilă interacţiune cu o concentraţie mare de oxigen.

Efectul amiodaronei asupra altor medicamente

Amiodarona şi/sau metabolitul său, desetilamiodarona, inhibă CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C9, CYP2D6 şi glicoproteina P şi pot creşte expunerea la substanţele substrat ale acestor enzime.

Datorită timpului de înjumătăţire lung al amiodaronei, se pot observa interacţiuni timp de câteva luni după întreruperea tratamentuui cu amiodaronă.

o Substrate ale glicoproteinei P

Amiodarona este un inhibitor al glicoroteinei P. Este aşteptat ca administrarea concomitentă cu substrate ale glicoproteinei P să crească expunerea la acestea.

- Digitalice: administrarea de Amiodaronă LPH la un pacient în tratament cu digoxină, duce la creşterea concentraţiei plasmatice de digoxină şi prin urmare precipită simptome şi semne asociate cu o concentraţie crescută de digoxină. Se recomandă monitorizarea clinică, monitorizarea EKG-ului şi monitorizarea biologică iar doza de digoxină trebuie înjumătăţită. Este posibilă, de asemenea, apariţia unui efect sinergic ce afectează frecvenţa cardiacă şi conducerea atrioventriculară.

- Dabigatran: trebuie avută prudenţă atunci când amiodarona se administrează concomitent cu dabigatran, datorită riscului de sângerare. Poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran aşa cum se indică în informaţiile sale de produs.

o Substrate ale CYP2C9

Prin inhibarea CYP2C9, amiodarona a crescut concentraţia plasmatică a anticoagulantelor orale (warfarină) şi a fenitoinei.

- Warfarină: doza de warfarină trebuie redusă corespunzător. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a timpului de protrombină, atât în timpul cât şi după întreruperea tratamentului cu amiodaronă.

- Fenitoină: dacă apar semne de supradozaj (sub forma semnelor neurologice), doza de fenitoină trebuie redusă şi se pot măsura concentraţiile plasmatice.

o Substrate ale P450 3A4

Atunci când se administrează astfel de medicamente concomitent cu amiodarona, un inhibitor al

CYP3A4, poate determina o concentraţie plasmatică mai crescută a acestora, care poate duce la o posibilă creştere a toxicităţii lor.

- Ciclosporină: atunci când se utilizează concomitent cu amiodarona, concentraţiile plasmatice de ciclosporină pot creşte până la valori de 2 ori mai mari. Poate fi necasară o reducere a dozei de ciclosporină, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul terapeutic.

- Statine: riscul de toxicitate musculară (de exemplu, rabdomioliză) este crescut când se administrează amiodaronă concomitent cu statine metabolizate de CYP3A4, ca de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină. Se recomandă utilizarea unei statine care nu este metabolizată de CYP3A4, atunci când se administrează cocomitent cu amiodarona.

- Alte medicamente metabolizate de P450 3A4: exemple de astfel de medicamente sunt: lidocaină, tacrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, traizolam, dihidroergotamină, ergotamină şi colchicină.

o Substrate ale CYP2D6

- Flecainidă: având în vedere că flecainida este matabolizată în principal de CYP2D6, prin inhibarea acestei izoenzime, amiodarona poate creşte concentraţiile plasmatice ale flecainidei; se recomandă reducerea dozei de flecainidă cu 50% şi urmărirea îndeaprope a pacientului pentru monitorizarea reacţiilor adverse. În asfel de circumstanţe se recomandă cu fermitate monitorizarea concentraţiilor plasmatice de flecainidă.

Efectele altor medicamente asupra amiodaronei

Inhibitorii CYP3A4 şi CYP2C8 pot avea potenţial de inhibare a metabolismului amiodaronei şi de creştere a expunerii la aceasta.

Se recomandă evitarea inhibitorilor CYP3A4 pe parcursul tratamentului cu amiodaronă.

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4 şi poate creşte concentraţia plasmatică a miodaronei.

Sucul de grepfrut trebuie evitat pe parcursul tratamentului cu amiodaronă administrată pe cale orală.

Alte interacţiuni medicamentoase cu amiodarona (vezi pct. 4.4)

Nu este recomandată administrarea concomitentă a amiodaronei cu sofosbuvir asociat cu un alt antiviral cu acţiune directă pe VHC (ca de exemplu, daclatasvir, simeprevir sau ledispavir), deoarece poate duce la bradicardie simptomatică severă. Nu este cunoscut mecanismul de apariţie a bradicardiei.

Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea cardiacă (vezi pct. 4.4).

Nu sunt date suficiente pentru a evalua utilizarea amiodaronei pe parcursul sarcinii, la om, pentru a evalua orice toxicitate posibilă. Cu toate acestea, având în vedere efectul său pe glanda tiroidă, la făt, amiodarona este contraindicată în sarcină, cu excepţia circumstanţelor excepţionale.

Având în vedere timpul de înjumătăţire plasmatică lung al amiodaronei, dacă se ia în considerare întreruperea tratamentului înaintea unei sarcini planificate, riscul real al recurenţelor aritmiilor care pot pune viaţa în pericol, trebuie pus în balanţă alături de un posibil hazard la făt.

Amiodarona se excretă în laptele matern în cantităţi semnificative; prin urmare, alăptarea este contraindicată.

În timpul tratamentului cu amiodaronă, pot să apară (mai ales la început), somnolenţă, oboseală, vertij, care pot să afecteze capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje.

În timpul tratamentului cu amiodaronă au fost raportate următoarele reacţii adverse, clasificate pe aparate sisteme şi organe, a căror frecvenţă de apariţie a fost stabilită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01% şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

- microdepozite corneene - la adulţii trataţi cu clorhidrat de amiodaronă apar microdepozite corneene. Microdepozitele, localizate în aria sub-pupilară, sunt reversibile la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Prezenţa unor microdepozite asimptomatice nu reprezintă un motiv pentru întreruperea administrării clorhidratului de amiodaronă sau reducerea dozelor. Unii pacienţi pot manifesta fotofobie, xeroftalmie, halouri colorate în jurul ochilor.

- neuropatie/ nevrită optică care poate progresa către cecitate (vezi pct. 4.4). Au fost observate unele cazuri de neuropatie/nevrită optică cu vedere neclară/înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, edem papilar, care pot progresa către cecitate. Relaţia cu clorhidratul de amiodaronă nu a fost stabilită.

De aceea se recomandă ca în lipsa unei alte etiologii manifeste să se întrerupă tratamentul cu clorhidrat de amiodaronă.

- edem angioneurotic (edem Quincke);

- şoc anafilactic/ reacţie anafilactoidă incluzând şoc.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat

- fotosensibilitate (vezi pct. 4.4). Clorhidratul de amiodaronă determină fotosensibilizare. Este necesar să se utilizeze creme fotoprotectoare sau să se evite expunerea la soare.

- în timpul tratamentului pe termen lung, cu doze zilnice mari, poate să apară o coloraţie albastru-gri a zonelor de piele expuse la soare, în special la nivelul feţei, la 4-9% din pacienţi; după întreruperea tratamentului, aceste pigmentări dispar lent.

- eczemă.

- eritem pe parcursul radioterapiei,

- erupţii cutanate de obicei nespecifice,

- alopecie,

- dermatită exfoliativă.

- urticarie,

- reacţii cutanate severe, uneori letale, încluzând necroliza epidermică toxică (NET)/ sindromul

Stevens-Johnson (SSJ),

- dermatita buloasă şi reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice.

- toxicitate pulmonară (pneumopatie de hipersensibilitate, pneumopatie interstiţială/ alveolară sau fibroză pulmonară, bronşiolită obliterantă cu pneumopatie pe cale de organizare (BOPO), uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

- bronhospasm la pacienţii cu insuficienă respiratorie severă, în special la asmatici;

- au fost raportate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, uneori letală, imediat după intervenţii chirurgicale (interacţiune posibilă cu concentraţii crescute de oxigen) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- hemoragie pulmonară (au fost raportate cazuri de meoragie pulmonară, deşi nu se cunoaşte cu exactitate frecvenţa).

- creştere izolate, de obicei moderate, la începutul tratamentului, a valorii serice a transaminazelor (de 1,5-3 ori); acestea pot regresa la întreruperea tratamentului sau spontan.

- hepatopatie acută cu valori crescute ale cocentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi/sau icter, inclusiv insuficienţă hepatică, cu evoluţie uneori letală.

- hepatopatie cronică (hepatită pseudo-alcoolică, ciroză), uneori letală.

- tremor extrapiramidal,

- coşmaruri,

- tulburări de somn.

- neuropatie periferică senzo-motorie şi/sau miopatie, în general, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

- Ataxie de tip cerebelos, a cărei regresie are loc, de obicei, după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului,

- hipertensiune intracraniană benignă (pseudo-tumoare cerebrală),

- cefalee,

- vertij.

- paraosmie;

- parkinsonism.

- delir/ stare confuzională.

- hipotiroidie - creşterea în greutate, apatia, somnolenţa, creşterea valorilor TSH, semnalează diagnosticul. Întreruperea tratamentului duce la revenirea la starea de eutiroidie în 1-3 luni. Oprirea tratamentului nu este imperativă; dacă indicaţia de tratament o justifică, se poate continua administrarea clorhidratului de amiodaronă în asociere cu o terapie substitutivă pe bază de l-tiroxină, dozele stabilindu-se în funcţie de valorile TSH.

- hipertiroidia, uneori letală - poate fi paucisimptomatică (uşoară scădere ponderală, atenuarea eficacităţii medicamentelor antianginoase şi antiaritmice) sau francă (scădere ponderală, aritmii recurente, angor pectoris, insuficienţă cardiacă congestivă). Diagnosticul este dat de creşterea valorii plasmatice a T3 (triiodotironina), scăderea TSH, scăderea răspunsului TSH la

TRH (tireostimulină). În această situaţie tratamentul cu clorhidrat de amiodaronă trebuie întrerupt.

- sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).

- bradicardie, în general moderată şi dependentă de doză.

- instalarea sau agravarea aritmiei, urmată de stop cardiac (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de diferite grade) (vei pct. 4.4).

- bradicardie marcată sau stop sinusal, la pacienţii cu disfuncţie de nod sinusal şi/sau la vârstnici.

- torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- vasculită.

- tulburări gastrointestinale benigne (greaţă, vărsături, disgeuzie), care apar de obicei la dozele de atac şi dispar cu scăderea dozei.

- constipaţie;

- xerostomie.

- pancreatită/ pancreatită acută.

- scădere a poftei de mâncare.

- orhiepididimită,

- impotenţă.

- trombocitopenie,

- anemie aplastică,

- anemie hemolitică.

La pacienţii în tratament cu amiodaronă au fost indentificate incidental granuloame ale măduvei spinării. Semnificaţia clinică este necunoscută.

- creşteri ale creatininemiei.

- granulom, inclusiv granulom al măduvei osoase.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Sunt disponibile puţine informaţii cu privire la supradozajul acut cu amiodaronă administrată pe cale orală. S-au raportat câteva cazuri de bradicardie sinusală, bloc cardiac, atacuri de tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor, insuficienţa cardiacă şi afectare hepatică.

În cazul unui supradozaj, tratamentul trebuie să fie simpromatic; se poate efectua lavaj gastric pentru a reduce absorbţia amiodaronei. Pacientul trebuie monitorizat iar dacă apare bradicardia, se pot administra beta-adrenostimulante sau glucagon. Poate apărea, de asemenea, atacuri de tahicardie ventriculară care se remit spontan. Datorită farmacocineticii amiodaronei, se recomandă urmărirea adecvată şi îndelungată a pacientului, în special a statusului cardiac.

Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa III, codul ATC: C01BD01.

La nivelul cordului amiodarona produce:

- alungirea repolarizării, probabil prin inhibarea efluxului de potasiu, ca urmare a blocării canalelor specifice;

- diminuarea automatismului sinusal şi bradicardie; acest efect nu este antagonizat de atropină;

- antagonism necompetitiv alfa şi beta-adrenergic;

- scăderea conducerii sino-atriale şi nodale, cu atât mai mare cu cât descărcările sunt mai frecvente;

- prelungirea perioadei refractare şi micşorarea excitabilităţii miocardice la nivel atrial, nodal şi ventricular;

- încetinirea conducerii şi prelungirea perioadei refractare a căilor accesorii atrio-ventriculare.

Nu influenţează conducerea intraventriculară.

Alte proprietăţi:

- creşterea debitului coronarian prin efect direct asupra musculaturii netede a arterelor coronare (vasodilataţie coronariană directă);

- micşorarea consumului de oxigen, prin scăderea moderată a rezistenţei periferice şi prin efect bradicardizant;

- menţinerea debitului cardiac prin micşorarea presiunii şi rezistenţei vasculare periferice şi absenţa efectului inotrop negativ.

Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi.

În cadrul studiilor publicate la copii şi adolescenţi au fost utilizate următoarele doze:

- Doză de încărcare: 10 până la 20 mg/kg şi zi, timp de 7 până la 10 zile (sau 500 mg/m2 şi zi, dacă este exprimată pe metru pătrat).

- Doză de întreţinere: trebuie utilizată doza minimă eficace; în funcţie de răspunsul individual, doza poate varia între 5 şi 10 mg/kg şi zi (sau 250 mg/m2 şi zi, dacă este exprimată pe metru pătrat).

Amiodarona administrată pe cale orală se absoarbe lent şi parţial.

Biodisponibilitatea relativ limitată, cu variaţii individuale mari, este atribuită dezalchilării moleculei în mucoasa intestinală.

Amiodarona este metabolizată la nivel hepatic prin intermediul citocromului P450, la dezetilamiodaronă.

După administrarea unei doze unice, concentraţia plasmatică maximă se realizează după 3-7 ore.

Eficacitatea terapeutică se obţine, în medie, într-o săptămână.

Concentraţia plasmatică eficace este de 1-2,5 μg/ml.

Volumul aparent de distribuţie este foarte mare, în medie 66 l/kg, datorită acumulării în ţesuturi.

Raportul între concentraţia plasmatică şi cea realizată în miocard este de 1/10-1/50, iar pentru ţesutul adipos, ficat şi plămâni de 1/100-1/1000.

Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%.

Amiodarona este metabolizată în special de CYP3A4 şi de asemenea, de CYP2C8. Amiodarona şi metabolitul său, desetilamiodarona, au in vitro, un potenţial de inhibare a CYP1A1, CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 şi 2C8. Amiodarona şi desetilamiodarona au, de asemenea, un potenţial de a inhiba unele proteine de transport, cum ar fi glicoproteina P şi proteina de transport pentru cationi organici (OCT2). Un studiu arată o creştere cu 1,1% a concentraţiei creatinei (un substrat pentru OCT2). Datele in vivo descriu interacţiunile amiodaronei cu substraturi pentru CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 şi glicoproteina P.

Epurarea se face prin metabolizare hepatică. Metabolitul său, dezetiletilamiodarona, este activ ca antiaritmic. Principala cale de eliminare este cea biliară. O mică cantitate de iod, desfăcută din moleculă, se elimină renal.

Amiodarona are un clearance plasmatic foarte mic, cu excreţie renală neglijabilă, fapt ce face ca în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală să nu fie necesară modificarea dozei.

După întreruperea tratamentului cronic cu amiodaronă eliminarea acesteia se face în două faze. În prima fază, scăderea la jumătate a concentraţiei plasmatice se face în 2,5-10 zile. O a doua fază de scădere la jumătate a concentraţiei plasmatice, durează între 26-107 zile, cu o medie de aproximativ 53 zile (la majoritatea pacienţilor în intervalul 40-55 zile).

În absenţa perioadei de încărcare, concentraţia constantă (folosindu-se o doză orală constantă) se atinge după 130-535 de zile, cu o medie de 265 de zile.

Timpul mediu de înjumătăţire al metabolitului activ este de 61 de zile.

Aceste date reflectă o eliminare iniţială a substanţei din ţesuturile bine irigate, urmată de o fază terminală de eliminare foarte înceată din ţesuturile slab irigate (cum este ţesutul adipos).

Nu s-au efectuat studii controlate la copii şi adolescenţi. Conform datelor disponibile, publicate, limitate, la copii şi adolescenţi, nu s-au remarcat diferenţe comparativ cu adulţii.

Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi. În datele limitate publicate, disponibile pentru copii şi adolescenţi, nu au fost semnalate diferenţe, comparativ cu adulţii.

Într-un studiu de carcinogenicitate la şobolan, cu durata de 2 ani, amiodarona a determinat o creşterea a tumorilor foliculilor tiroidieni (adenoame şi/sau carcinoame) la ambele sexe, la expuneri relevante clinic. Deoarece rezultatele testelor de mutagenicitate au fost negative, se propune pentru această inducţie tumorală, mai degrabă un mecanism epigenic decât unul genotoxic. La şoarece, nu s-au observat carcinoame, dar s-a observat o hiperplazie a foliculilor tiroidieni doză-dependentă. Aceste efecte ale amiodaronei, asupra tiroidei, la şobolan şi şoarece, sunt cel mai probabil datorate efectelor amiodaronei asupra sintezei şi/sau eliberării hormonilor glandei tiroidiene. Relevanţa la om, a acestor descoperiri, este scăzută.

Lactoză monohidrat, amidon de porumb, povidonă K 30, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, stearat de magneziu.

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Fără cerințe speciale.

LABORMED PHARMA S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureşti, România

12938/2020/01-03

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2020

Ianuarie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .