Tratamentul cu AMGEVITA trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat AMGEVITA. Înainte de iniţierea tratamentului cu AMGEVITA, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu AMGEVITA trebuie să primească un card de atenţionare special.
După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze
AMGEVITA dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.
În timpul tratamentului cu AMGEVITA, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate.
DozePoliartrită reumatoidăDoza de AMGEVITA recomandată pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab, administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.
Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu AMGEVITA.
Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu AMGEVITA. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.
Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la
AMGEVITA 40 mg administrată o dată la două săptămâni, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână sau 80 mg o dată la două săptămâni.
Datele disponibile despre adalimumab sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Întreruperea administrăriiÎntreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă apare o infecţie gravă.
Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.
Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi artrită psoriazicăDoza de AMGEVITA recomandată pentru pacienţii cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.
Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
PsoriazisDoza de AMGEVITA recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat, la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la AMGEVITA 40 mg administrată o dată la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni. Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Hidrosadenită supurativăDoza recomandată de AMGEVITA la pacienţii adulţi cu hidrosadenită supurativă (HS) este iniţial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de două injecţii a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecţie a 80 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15. Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg o dată la două săptămâni. Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu AMGEVITA. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu AMGEVITA, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.
Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.
Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce AMGEVITA 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg o dată la două săptămâni (vezi pct. 5.1).
Beneficiul şi riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie re-evaluat periodic (vezi pct 5.1).
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Boală CrohnLa iniţierea tratamentului, doza de AMGEVITA recomandată pentru pacienţii adulţi cu boala Crohn activă moderată până la severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a două injecţii de 80 mg într-o zi sau două o injecţiei de 80 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată de 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.
După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu AMGEVITA şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, AMGEVITA se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.
În timpul tratamentului de întreţinere, medicamentele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală.
Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratamentul cu AMGEVITA 40 mg administrat o dată la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de AMGEVITA la 40 mg săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni.
Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Colită ulcerativăDozele de AMGEVITA recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, sunt de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a două injecţii de 80 mg într-o zi sau o injecţie de 80 mg pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni prin injecţii subcutanate.
În timpul tratamentului de întreţinere, se poate reduce doza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.
Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu AMGEVITA 40 mg administrat o dată la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de AMGEVITA la 40 mg săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni.
Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei în 2-8 săptămâni de tratament.
Tratamentul cu AMGEVITA nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în timpul acestei perioade.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
UveităDoza de AMGEVITA iniţială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.
Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu AMGEVITA poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu
AMGEVITA.
Se recomandă ca beneficiile și riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Grupe speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală şi/sau hepaticăAdalimumab nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare asupra dozei.
Copii şi adolescenţiArtrită juvenilă idiopaticăArtrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani
Doza de AMGEVITA recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani se bazează pe suprafaţa corporală (tabelul 1). AMGEVITA se administrează injectabil subcutanat la două săptămâni.
Tabelul 1. Doza de AMGEVITA pentru pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară
Greutatea pacientului Doză 10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni
Datele clinice disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.
Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Artrită asociată enteziteiDoza de AMGEVITA recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei de la vârsta de 6 ani se bazează pe greutate corporală (tabelul 2). AMGEVITA se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.
Tabelul 2. Doza de AMGEVITA pentru pacienții cu artrită asociată entezitei
Greutatea pacientului Doză 15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni
Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Artrita psoriazică şi spondiloartrita axială inclusiv spondilita anchilozantăPentru indicaţiile spondilită anchilozantă şi artrită psoriazică nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii și adolescenți.
Psoriazis în plăci la copii și adolescențiDoza de AMGEVITA recomandată pentru pacienții cu psoriazis în plăci, cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani se bazează pe greutatea corporală (tabelul 3). AMGEVITA se administrează prin injecţie subcutanată.
Tabelul 3. AMGEVITA Doza pentru psoriazisul în plăci la copii și adolescenți
Greutatea pacientului Doză 15 kg până la < 30 kg Doza inițială de 20 mg, urmată de o doză de 20 mg administrată la două săptămâni, începând la o săptămână după doza inițială.
≥ 30 kg Doza inițială de 40 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată la două săptămâni, începând la o săptămână după doza inițială
Trebuie evaluată cu atenție continuarea tratamentului pe o durată mai mare de 16 săptămâni dacă pacienții nu răspund la tratament în acest interval de timp.
Dacă este indicată reluarea tratamentului cu AMGEVITA, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.
Siguranța adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.
Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Hidrosadenită supurativă la adolescenți (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puțin 30 kg)Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Doza de AMGEVITA la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).
Doza de AMGEVITA recomandată este de 80 mg în săptămâna 0, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1 prin injecție subcutanată.
La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la AMGEVITA 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.
Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu
AMGEVITA. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu AMGEVITA pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.
Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.
Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu AMGEVITA, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.
Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulți la pct 5.1).
Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea AMGEVITA nu este relevantă pentru această indicație.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Boală Crohn la copii și adolescențiDoza de AMGEVITA recomandată pentru inducție pentru pacienții cu boală Crohn cu vârsta între 6 și 17 ani se bazează pe greutatea corporală (tabelul 4). AMGEVITA se administrează prin injecție subcutanată.
Tabelul 4. AMGEVITA Doza pentru boala Crohn la pacienţi copii şi adolescenţi
Greutatea Doza de inducție Doza de întreținere pacientului începând cu săptămâna 4 < 40 kg * 40 mg la săptămâna 0 și 20 mg la săptămâna 2 20 mg la două săptămâni
În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament și luând în considerare riscul mai mare de reacții adverse în cazul utilizării unor doze de inducție mai mari, poate fi utilizată următoarea doză:
* 80 mg la săptămâna 0 și 40 mg la săptămâna 2 ≥ 40 kg * 80 mg la săptămâna 0 și 40 mg la săptămâna 2 40 mg la două săptămâni
În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament și luând în considerare riscul mai mare de reacții adverse în cazul utilizării unor doze de inducție mai mari, poate fi utilizată următoarea doză:
* 160 mg la săptămâna 0 și 80 mg la săptămâna 2
Pacienții cu un răspuns insuficient la tratament pot beneficia de creșterea dozei:
* < 40 kg: 20 mg în fiecare săptămână
* ≥ 40 kg: 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg o dată la două săptămâni
Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.
Pentru această indicaţie nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Colita ulcerativă la copii și adolescențiDoza de AMGEVITA recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (tabelul 5). AMGEVITA se administrează prin injecție subcutanată.
Tabelul 5. Doza de AMGEVITA pentru pacienții copii și adolescenți cu colită ulcerativă
Greutatea Doza de inducție Doza de pacientului întreținere începând cu săptămâna 4* < 40 kg * 80 mg în săptămâna 0 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg la două 80 mg într-o zi) și săptămâni
* 40 mg în săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg)
Greutatea Doza de inducție Doza de pacientului întreținere începând cu săptămâna 4* ≥ 40 kg * 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub formă de două 80 mg la două injecții a 80 mg într-o zi sau o injecție a 80 mg pe zi timp de săptămâni două zile consecutive) și
* 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 80 mg într-o zi)
* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu AMGEVITA trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.
Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.
Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea AMGEVITA la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Copii și adolescenți cu uveităDoza de AMGEVITA recomandată la pacienții copii cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție greutatea pacientului (tabelul 6). AMGEVITA se administrează prin injecţie subcutanată.
La copii și adolescenți cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu AMGEVITA fără tratament asociat cu metotrexat.
Tabelul 6. Doza de AMGEVITA la pacienţi copii cu uveită
Greutate pacient Doza < 30 kg 20 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat
Atunci când se inițiază tratamentul cu AMGEVITA, o doză de încărcare de 40 mg la pacienții cu greutatea < 30 kg sau 80 mg la pacienții cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu AMGEVITA la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).
Pentru această indicație, utilizarea medicamentului AMGEVITA la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.
Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).
AMGEVITA poate fi disponibil în diferite concentrații și/sau prezentări, în funcție de necesitățile individuale de tratament.
Mod de administrareAMGEVITA se administrează prin injecție subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.
Rezumatul profilului de siguranţăAdalimumab a fost studiat la 9 506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidrosadenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6 089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3 801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.
Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.
S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagonişti TNF, cum este AMGEVITA, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.
S-au raportat de asemenea la adalimumab, infecţii care pun viaţa în pericol sau letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).
S-au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.
Copii și adolescențiÎn general, evenimentele adverse la copiii şi adolescenţi au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverseUrmătoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/00) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii.
Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.
Tabelul 7. Reacţii adverse
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Infecţii şi infestări* Foarte frecvente infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic)
Frecvente infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi infecţii dentare), infecţii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii micotice, infecţii articulare
Mai puţin infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), frecvente infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu micobacterium avium complex), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Tumori maligne, benigne Frecvente cancer cutanat cu excepţia melanomului (inclusiv şi nespecificate (inclusiv carcinom cu celule bazale şi carcinom cu celule chisturi şi polipi)* scuamoase), tumori benigne
Mai puţin limfom**, frecvente tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer tiroidian), melanom**
Rare leucemie1)
Necunoscută limfom hepatosplenic cu celule T1), carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1),
Sarcom Kaposi
Tulburări hematologice Foarte frecvente leucopenie, (inclusiv neutropenie şi şi limfatice* agranulocitoză), anemie
Frecvente leucocitoză, trombocitopenie
Mai puţin purpură trombocitopenică idiopatică frecvente
Rare pancitopenie
Tulburări ale sistemului Frecvente hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră)
Mai puţin sarcoidoză1), frecvente vasculită
Rare anafilaxie1)
Tulburări metabolice şi Foarte frecvente creşterea lipidelor serice, de nutriţie
Frecvente hipokaliemie, creşterea acidului uric, modificări ale concentraţiei serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare
Tulburări psihice Frecvente alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Tulburări ale sistemului Foarte frecvente cefalee nervos*
Frecvente parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară
Mai puţin accident cerebrovascular1), frecvente tremor, neuropatie
Rare scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)
Tulburări oculare Frecvente tulburări de vedere, conjunctivită, blefarită, inflamaţii ale ochiului
Mai puţin diplopie frecvente
Tulburări acustice şi Frecvente vertij vestibulare
Mai puţin surditate, frecvente tinitus
Tulburări cardiace* Frecvente tahicardie
Mai puţin infarct miocardic1), frecvente aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă
Rare stop cardiac
Tulburări vasculare Frecvente hipertensiune arterială, hiperemie facială, hematom
Mai puţin anevrism aortic, frecvente obstrucţii arteriale, tromboflebită
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Tulburări respiratorii, Frecvente astm bronşic, toracice şi mediastinale* dispnee, tuse
Mai puţin embolism pulmonar1), frecvente pneumonie interstiţială, bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumopatie, revărsat pleural1)
Rare fibroză pulmonară1)
Tulburări Foarte frecvente dureri abdominale, gastro-intestinale greaţă şi vărsături,
Frecvente hemoragie gastro-intestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca
Mai puţin pancreatită, frecvente disfagie, edem facial
Rare perforaţie intestinală1)
Tulburări hepato-biliare* Foarte frecvente creşterea enzimelor hepatice serice
Mai puţin colecistită şi colelitiază, frecvente steatoză hepatică, creşterea bilirubinei serice
Rare hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)
Necunoscută insuficienţă hepatică1)
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente erupţie cutanată (inclusiv erupţie cutanată ţesutului subcutanat exfoliativă),
Frecvente apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit
Mai puţin transpiraţii nocturne, frecvente răni
Rare eritem polimorf1), sindrom Stevens Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1), reacția cutanată de tip lichenoid1)
Cu frecvenţă agravare a simptomelor dermatomiozitei1) necunoscută
Tulburări Foarte frecvente dureri musculo-scheletice musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente spasme musculare (inclusiv creşterea creatin fosfochinazei serice)
Mai puţin rabdomioliză, frecvente lupus eritematos sistemic
Rare sindrom asemănător lupusului1)
Tulburări renale şi ale Frecvente insuficienţă renală, căilor urinare hematurie
Mai puţin nicturie frecvente
Tulburări ale aparatului Mai puţin tulburări de erecţie genital şi sânului frecvente
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe
Tulburări generale şi la Foarte frecvente reacţie la locul injectării (inclusiv eritem la locul nivelul locului de injectării) administrare*
Frecvente dureri la nivelul toracelui, edem, febră1)
Mai puţin inflamaţie frecvente
Investigaţii diagnostice* Frecvente tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice
Cu frecvență Creștere în greutate2) necunoscută
Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente tulburări ale vindecării complicaţii legate de procedură
* informaţii suplimentare se găsesc şi în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8
** inclusiv studii deschise extinse 1) Inclusiv datele din raportările spontane. 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.
Hidrosadenită supurativăProfilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.
UveităProfilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.
Descrierea reacţiilor adverse selectateReacţii la locul injectăriiÎn studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.
InfecţiiÎn studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.
Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.
În studiile clinice controlate şi deschise la copii, adolescenţi şi adulţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.
Afecţiuni maligne şi limfoproliferativeNu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienţi pediatrici cu uveită, la un număr de 60 pacienți pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.
Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot cu adalimumab cu o durată de cel puţin 12 săptămâni la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidrosadenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 00 ani-pacienţi dintre 5 291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 00 ani-pacienţi dintre 3 444 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 00 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi de 3,2 (1,3-7,6) per 00 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4-5,4) per 00 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi 0,6 (0,1-4,5) per 00 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 00 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1-4,5) per 00 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.
Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6 427 pacienţi şi peste 26 439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 8,5 per 00 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,6 per 00 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 00 ani-pacienţi.
În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 00 ani tratament-pacienţi. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 00 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).
AutoanticorpiÎn cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3 441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului.
Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.
Tulburări hepato-biliareÎn studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 ×
LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 1,6% la pacienţii din grupul control.
În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 1,3% la pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.
În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 0,9% la pacienţii din grupul control.
În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu boală
Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.
În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.
Nicio creştere a ALT ≥ 3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.
În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidrosadenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.
În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţii adulți cu uveită trataţi cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.
În studiul controlat de fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N = 93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N = 31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N = 32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1, și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 × LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.
În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.
Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurinăÎn studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumab în monoterapie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB04
AMGEVITA este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției
Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
Mecanism de acțiuneAdalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.
De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1,
VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).
Efecte farmacodinamiceLa pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (PCR) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale.
Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.
La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidrosadenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα.
La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.
Eficacitate și siguranță clinicăPoliartrită reumatoidăAdministrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3 000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.
În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab administrate subcutanat fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.
În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni.
În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab/MTX în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.
Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab sau placebo în doză de 40 mg din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat.
Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.
Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.
Răspuns ACRProcentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 8.
Tabelul 8. Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (procentul de pacienţi)
Răspuns Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/
MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc n=60 n=63 n=200 n=207
ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%
ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%
ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni, şi studiul PR III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c
MTX=metotrexat
**p <0,01, adalimumab faţă de placebo
În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile PCR (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.
În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani.
Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 pacienţi (79,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.
În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p <0,001).
În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.
În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 9).
Tabelul 9. Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V (procentul de pacienţi)
Răspuns MTX Adalimumab Adalimumab/ valoare valoare valoare n=257 n=274 MTX p-a p-b p-c n=268
ACR 20
Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,00,043
Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,00,140
ACR 50
Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,00,317
Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,00,162
ACR 70
Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,00,656
Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,00,864
a. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney
b. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney
c. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney
În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.
În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie.
Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447).
Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau la tratament asociat adalimumab/metotrexat şi care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.
Răspuns radiograficÎn studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 10).
În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.
Tabelul 10. Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul Studiului PR III Placebo Adalimumab/ Placebo/MTX- Valoarea p/MTXa MTX 40 mg Adalimumab/din două în MTX două (Intervalb de săptămâni încredere 95%)
Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) <0,001c
Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001
Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002 a Metotrexat b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi adalimumab. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular
În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 11).
Tabelul 11. Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului PR V MTX Adalimumab Adalimumab/ valoare valoare valoare n=257 n=274 MTX n=268 p-a p-b p-c (95% interval (95% interval (Interval de de încredere) de încredere) încredere 95%)
Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,00,0020 <0,001
Total
Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,00,0082 <0,001 eroziune
Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,00,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney
După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi respectiv 44,5%, p <0,001).
În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.
Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară
Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la Săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în
Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la Săptămâna 52.
Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).
În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip 'deschis'.
Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.
În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în Săptămâna 104 (p <0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.
Spondiloartrită axialăSpondilită anchilozantă (SA)În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.
Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (tabelul 12).
Tabelul 12. Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat-Studiul I - reducerea semnelor şi simptomelor
Răspuns Placebo Adalimumab
N=107 N=208
ASASa 20
Săptămâna 2 16% 42%***
Săptămâna 12 21% 58%***
Săptămâna 24 19% 51%***
ASAS 50
Săptămâna 2 3% 16%***
Săptămâna 12 10% 38%***
Săptămâna 24 11% 35%***
ASAS 70
Săptămâna 2 0% 7%**
Săptămâna 12 5% 23%***
Săptămâna 24 8% 24%***
BASDAIb 50
Săptămâna 2 4% 20%***
Săptămâna 12 16% 45%***
Săptămâna 24 15% 42%***
***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24. a Evaluare în spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante
Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24.
Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.
Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozanteSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică (non-radiographic axial spondyloarthritis = nr-axSpA). Studiul nr-axSpA I a evaluat pacienții cu nr-axSpA activă. Studiul nr-axSpA II a fost un studiu de întrerupere a tratamentului la pacienții cu nr-axSpA activă care au obținut remisiune în timpul tratamentului deschis cu Adalimumab.
Studiul nr-axSpA I
În studiul nr-axSpA I, randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, administrat din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu nr-axSpA activă (scorul mediu bazal al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei la care a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la ≥1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.
33 pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrată subcutanat din două în două săptămâni, până la o perioadă adiţională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor nr-axSpA activă, la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu cei cărora le-a fost administrat placebo (tabelul 13).
Tabelul 13. Rezultate privind eficacitatea în studiul nr-axSpA I placebo-controlat
Dublu-orb răspuns în Placebo Adalimumab săptămâna 12 N=94 N=91
ASASa 40 15% 36%***
ASAS 20 31% 52%**
ASAS 5/6 6% 31%***
ASAS remisie parţială 5% 16%*
BASDAIb 50 15% 35%**
ASDASc,d,e -0,3 -1,0***
ASDAS Boală inactivă 4% 24%*** hs-PCRd,f,g -0,3 -4,7***
SPARCCh RMN -0,6 -3,2**
Articulaţii sacroiliaced,i
SPARCC RMN Coloană -0,2 -1,8** a vEevratleubărea lcăodn,j form Societăţii internaţionale de SpondiloArtrită b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante c Scor de activitate a spondilitei anchilozante d modificare medie faţă de valoarea iniţială e n=91 placebo şi n=87 adalimumab f Proteina C-Reactivă sensibilitate mare (mg/L) g n=73 placebo şi n=70 adalimumab h Consorţiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo şi adalimumab j n=82 placebo şi n=85 adalimumab
***,**, *Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 şi respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo
În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.
Oprirea inflamațieiÎmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, masurată prin hs-PCR și RMN atât la articulaţiile sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până la săptămâna 156 și respectiv săptămâna 104.
Calitatea vieții și funcționalitatea articularăAu fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi
SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-au menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.
Studiul nr-axSpA II 673 pacienţi cu nr-axSpA activă (scorul mediu bazal al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] cu valoarea 7.0), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la ≥ 2 AINS, ori o contraindicaţie pentru AINS au fost evaluaţi în perioada deschisă a studiului nr-axSpA II în care li s-a adnimistrat Adalimumab 40 mg la două săptamâni pentru 28 de săptămâni. Aceşti pacienţi au prezentat de asemenea dovezi obiective ale inflamaţiei la nivelul articulaţiilor sacroiliace sau coloanei vertebrale prin evaluarea RMN sau prin niveluri crescute ale hs-
PCR. Pacienţii la care s-a obţinut remisiunea susţinută pentru o perioadă de cel puţin 12 săptămâni (N = 305) (ASDAS < 1,3 la săptămânile 16, 20, 24 şi 28) ăn timpul perioadei de tratament deschis au fost apoi randomizaţi fie pentru continuarea tratamentului cu Adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) sau cu placebo (N = 153) pentru o perioadă suplimentară de 40 de săptămâni într-un studiu dublu orb, controlat placebo (durata totală a studiului fiind de 68 săptămâni). Pacienţilor acutizaţi în timpul perioadei dublu-orb a studiului li s-a permis administrarea Adalimumab 40 mg la două săptămâni ca tratament de salvare, pentru cel puţin 12 săptămâni.
Criteriul final principal privind eficacitatea a fost procentul de pacienţi fără acutizare până în săptămâna 68 de studiu. Acutizarea a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 în două vizite consecutive la patru săptamâni. Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu Adalimumab nu au prezentat acutizarea bolii în timpul perioadei de studiu dublu-orb, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu placebo (70,4% versus 47,1%, p < 0,001) (figura 1).
Figura 1. Curbele Kaplan-Meier care sumarizează timpul până la acutizare în studiul nr-axSpA
II TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament Placebo Adalimumab ∆ Analizați
Notă: P = Placebo (număr la risc (acutizați)); A = ADALIMUMAB (număr la risc (acutizați)).
Printre cei 68 de pacienți acutizați în grupul alocat întreruperii tratamentului, 65 de pacienți au completat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care 37 (56,9%) au obținut din nou remisiunea (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de la reînceperea tratamentului deschis.
Până în săptămâna 68, pacienții care au primit tratament continuu cu adalimumab au demonstrat o îmbunătățire semnificativ statistică a semnelor și simptomelor de nr-axSpA activă comparativ cu pacienții alocați brațului cu întreruperea tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (tabelul 14).
Tabelul 14. Răspunsul de eficacitate în perioada controlată placebo a studiului nr-axSpA II
Răspunsul dublu-orb Placebo Adalimumab la săptămâna 68 N = 153 N = 152
ASASa,b 20 47,1% 70,4%***
ASASa,b 40 45,8% 65,8%***
ASASa Remisiune Parțială 26,8% 42,1%** PROBABILITATEA DE ACUTIZARE
Răspunsul dublu-orb Placebo Adalimumab la săptămâna 68 N = 153 N = 152
ASDASc Boală Inactivă 33,3% 57,2%***
Activare Parțialăd 64,1% 40,8%*** a Evaluarea Societății Internaționale de SpondiloArtrită. b Valorile de bază sunt definite ca valorile de bază din brațul deschis când pacienții au boală activă.
c Scorul de Activitate al Spondilitei Anchilozante.
d Activarea Parțială este definită ca ASDAS ≥ 1,3 dar < 2,1 în 2 vizite consecutive.
***, ** Semnificativ statistic la p < 0,001 și respectiv p < 0,01, pentru toate comparațiile între Adalimumab și placebo.
Artrită psoriazicăÎn două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul MARB. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 pacienţi în studiul extins deschis, cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.
Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, ca urmare a numărului mic de pacienţi evaluaţi.
Tabelul 15. Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazică (procentul de pacienţi) Studiul APs I Studiul APs II
Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab
N=162 N=151 N=49 N=51
ACR 20
Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%*
Săptămâna 24 15% 57%*** N/A N/A
ACR 50
Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%***
Săptămâna 24 6% 39%*** N/A N/A
ACR 70
Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%*
Săptămâna 24 1% 23%*** N/A N/A
*** p <0,001 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo.
* p <0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo
N/A nu este cazul
Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.
Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 săptămâni.
În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost evaluate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinilor, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (de exemplu, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).
Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0±1,9; (p<0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).
Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut progresie din punct de vedere radiologic de la momentul iniţial până în săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte progresie din punct de vedere radiologic pe parcursul a 144 săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor
HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo.
Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.
PsoriazisSiguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienţii adulţi cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafaţă corporală) ≥10% şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienţii înrolaţi în Studiile I şi II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).
Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 12 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în Perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizaţi în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la “moderat” (au fost incluşi 53% din subiecţi), la “sever”(41%) şi la “foarte sever” (6%).
Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab la 271 pacienţi faţă de utilizarea metotrexatului şi placebo. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la “uşor” (<1%), la “moderat” (48%), la “sever” (46%) şi la “foarte sever” (6%).
Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.
În Studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 şi 17).
Tabelul 16. Studiul I (REVEAL) - Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16 Placebo Adalimumab 40 mg la două
N=398 săptămâni n (%) N=814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: Normal/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie b p <0,001, adalimumab versus placebo
Tabelul 17. Studiul II (CHAMPION) Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16 Placebo MTX 40 mg AMGEVITA la
N=53 N=110 două săptămâni n (%) n (%) N=108 n (%) ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d
PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b a pN <o0r,m00a1la/mdailnimimumaal b versus placebo b p <0,001 adalimumab versus metotrexat c p <0,01 adalimumab versus placebo d p <0,05 adalimumab versus metotrexat
În Studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu “pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de re-tratament.
În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţii care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi respectiv 59,0%. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).
Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp mediu între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la “moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţi care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA “uşor” sau “minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.
A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo (Studiul I şi II) şi cu
MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.
În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349 ) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal din cauza răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi respectiv 24.
În Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) a fost comparată eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 de pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (începând la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, comparativ cu 4,3% [P = 0,014]).
În studiul IV cu privire la psoriazis a fost comparată eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 de pacienți adulți cu psoriazis al unghiilor, moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab de 80 mg urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (începând cu o săptămână după administrarea dozei inițiale) sau placebo timp de 26 săptămâni urmată de tratamentul de tip deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Analiza psoriazisului la nivelul unghiilor a inclus Indicele de severitate modificat a psoriazisului unghiilor (Modified Nail Psoriasis Severity
Index = mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghiilor (Physician’s Global
Assessment of Fingernail Psoriasis = PGA-F) și Indicele severității psoriazisului unghiilor (Nail
Psoriasis Severity Index = NAPSI) (a se vedea tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu terapeutic în cazul pacienților cu psoriazis al unghiilor cu afectare diferită a pielii implicate (SC ≥ 10% (60% dintre pacienți) și SC < 10% și ≥ 5% (40% dintre pacienți)).
Tabelul 18. Rezultatele eficacității studiului Ps IV la 16, 26 și 52 de săptămâni
Criteriu final de Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52 evaluare Placebo-controlat Placebo-controlat Tratament de tip deschis
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 40 mg la N = 108 40 mg la 40 mg la fiecare fiecare 2 fiecare 2 2 săptămâni săptămâni săptămâni N = 80
N = 109 N = 109 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-F fără 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 leziune/leziune minimă și ≥ 2-grade îmbunătățire (%)
Modificarea -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 procentului pentru
NAPSI total pentru unghii (%) a p < 0,001, adalimumab versus placebo
Pacienții tratați cu adalimumab au prezentat îmbunătățiri semnificative statistic în săptămâna 26, comparativ cu placebo în DLQI.
Hidrosadenită supurativăEficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidrosadenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.
Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.
Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în
Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.
Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie la nivelul întregii populații tratate cu adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.
Răspuns clinicAu fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidrosadenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.
În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-
II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.
Tabelul 19. Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, Studiile I şi II pentru HS HS Studiul I HS Studiul II Adalimumab 40 Adalimumab 40
Placebo mg săptămânal Placebo mg săptămânal
Răspuns Clinic în N = 154 N = 153 N=163 N=163
Hidrosadenita Supurativă 40 (26,0%) 64 (41,8%) * 45 (27,6%) 96 (58,9%) *** (HiSRC)a ≥ 30% Reducere a durerii N = 109 N = 122 N=111 N=105 cutanateb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%) ***
* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo a Dintre toți pacienții randomizațdo b Dintre paciențni cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala de Evaluare
Numerică 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată
Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.
În săptămâna 12 față de momentul initial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele
Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, Studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului-legat de medicamente (TSQM; Studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).
La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în săptămâna 12, rata
HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi tabelul 20).
Tabelul 20. Procentul pacienţilora care au atins HiSRCb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo
Adalimumab 40 mg o dată Adalimumab 40 mg (întrerupere la două săptămâni săptămânal tratament)
N = 70 N = 70
N = 73
Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament b Pentru pacienţii care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau absenţa oricărei ameliorări s-a solicitat ieşirea din studii şi au fost număraţi ca pacienţi fără răspuns la tratament
În rândul pacienţilor care au răspuns cel putin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% și în săptămâna 96 a fost de 65,1%. Tratamentul pe termen mai lung cu adalimumab 40 mg pe săptămână timp de 96 de săptămâni nu a identificat noi aspecte privind siguranța.
Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în Studiile HS-I și
HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).
Boală CrohnSiguranţa şi eficacitate adalimumab au fost evaluate la peste 1 500 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥220 şi ≤450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.
Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.
În studiul BC III a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.
Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în tabelul 21.
Tabelul 21. Inducerea remisiei clinice şi răspuns (procentul pacienţilor) Studiul BC I: Pacienţi care nu au primit Studiul BC II: Pacienţi infliximab care au primit anterior infliximab Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab
N=74 80/40 mg 160/80 mg N=166 160/80 mg
N=75 N=76 N=159
Săptămâna 4
Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%*
Răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**
Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo
* p<0,001
** p<0,01
Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.
În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 22.
Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.
În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.
Tabelul 22. Menţinerea remisiei clinice şi a răspunsului (procentul pacienţilor) Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab40 mg la două săptămâni săptămânal
Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157
Remisie clinică 17% 40%* 47%*
Răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** timp de ≥ 90 zilea Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab40 mg la două săptămâni săptămânal
Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157
Remisie clinică 12% 36%* 41%*
Răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pacienţi cu remisie fără steroizi 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** timp de ≥ 90 zilea
* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor
** p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi
Dintre pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% care au primit tratament de întreţinere cu adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului după săptămâna 12 nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).
117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III, au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR-100).
Calitatea vieţii
În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în Săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.
Colita ulcerativăÎn studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).
În studiul UC-I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză adalimumab160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2, fie o doză de adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.
În studiul UC-II, 248 pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.
În studiul UC-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) şi studiul UC-II (17% versus 9% respectiv, p=0.019), pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul UC-II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisie în săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.
Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în tabelul 23.
Tabelul 23. Răspuns, remisie şi vindecarea mucoasei în Studiul UC-II (procentul pacienţilor) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni
Săptămâna 52 N=246 N=248
Răspuns clinic 18% 30%*
Remisie clinică 9% 17%*
Vindecarea mucoasei 15% 25%*
Remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile a 6% 13%* (N=140) (N=150)
Săptămâna 8 şi 52
Răspuns susţinut 12% 24%**
Remisie susţinută 4% 8%*
Vindecarea mucoasei susţinută 11% 19%*
Remisia clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;
Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte şi ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1.
*p<0,05 pentru adalimumab versus perechilor de comparaţie placebo
** p<0,001 pentru adalimumab versus perechilor de comparație placebo a Pentru aceia care au utilizat iniţial corticosteroizi
Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisie, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile.
În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.
Pacienţii din studiile UC-I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.
Rata spitalizăriiPe perioada a 52 săptămâni, în studiile UC-I şi UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.
Calitatea vieţii
În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului
Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).
UveităÎn două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.
Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în
Săptămâna 15.
Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul initial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.
În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament'. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).
Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.
Răspuns clinicRezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).
Tabelul 24. Timpul până la apariţia eşecului la tratament în Studiile UV I şi UV II
Analiză N Eşec Timp mediu SRa IÎ 95% Valoare pb
Tratament N (%) până la eşec pentru (luni) SRa
Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în Studiul UV I
Analiză primară (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36- 0,70 < 0,001
Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în Studiul UV II
Analiză primară (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8.3 -- -- --
Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39- 0,84 0,004
Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporţionale a riscului având ca factor tratamentul. b Valoare p din testul de tip log rank. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc a avut un eveniment.
Figura 2. Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II)
Notă: P# = Placebo (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al
Evenimentelor/Număr la Risc).
În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În Studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.
Din cei 424 subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a Studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus a bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA de grad ≤ 0,5 +, a CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78
AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare < 5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după
Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.
Calitatea vieţii
Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în
Studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În Studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în Studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.
ImunogenitateÎn timpul tratamentului cu adalimumab pot apărea anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului.
Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab şi apariția evenimentelor adverse.
Copii și adolescențiArtrită juvenilă idiopatică (AJI)Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă), au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).
AJIp I
Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX.
Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg la două săptămâni, timp de 16 săptămâni.
Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în tabelul 25.
Tabelul 25. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI
Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza Doza minimă, mediană şi iniţială n (%) maximă 4-7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8-12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13-17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg
Pacienţii care au avut răspuns ACR pediatric 30 în Săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, fie placebo, o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥ 30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu > 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.
Tabelul 26. Răspunsul ACR pediatric 30 din studiul AJI forma poliarticulară
Stadiu MTX Fără MTX
Fază
OL-LI 16 săptămâni
Răspuns ACR 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) pediatric 30 (n/N)
Rezultatele eficacităţii
Dublu orb Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo 32 săptămâni (N=38) (N=37) (N=30) (N=28)
Reactivarea bolii la 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c sfârşitul celor 32 săptămânia (n/N)
Timp median până > 32 săptămâni 20 săptămâni > 32 săptămâni 14 săptămâni la reactivarea bolii a Răspuns ACR pediatric 30/50/70 în Săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul tratat cu placebo. b p = 0,015 c p = 0,031
Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n=144), răspunsul ACR pediatric 30/50/70/90 s-a menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au fost trataţi o perioadă de 6 ani sau mai mult.
În general, răspunsurile au fost mai bune şi mai puţini pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au utilizat tratament cu adalimumab asociat cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie.
Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
AIJp IISiguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24 de săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent
MTX, mai puţini raportând că au utilizat corticosteroizi sau AINS.
În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost 93,5% şi respectiv 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienţilor cu PedACR50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR pediatrice 30 s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.
Artrită asociată enteziteiSiguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată.
Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost modificat procentual de la Faza inițială până în Săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (tumefacţie nedatorată deformării sau articulaţiilor care şi-au pierdut mobilitatea plus durere şi/sau sensibilitate la atingere), care a fost obţinută cu o scădere procentuală medie de -62,6% (modificare mediană procentuală de -88,9%) la grupul tratat cu adalimumab, comparativ cu -11,6% (modificare mediană procentuală de -50,0%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea numărului de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în Săptămâna 156 pentru 26 din 31 de pacienți (84%) din grupul tratat cu adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii dureroase, numărul articulaţiilor umflate, răspunsul PedACR 50 şi răspunsul PedACR 70.
Psoriazis în plăci la copii și adolescențiEficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un Scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau Indicele de severitate şi extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.
Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau MTX.
Tabelul 27. Rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg o
N = 37 dată la două săptămâni
N = 38
PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)
PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX
Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).
În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.
Hidradenită supurativă la adolescenți
Nu s-a desfășurat niciun studiu clinic cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumabului în tratamentul pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită pe baza eficacităţii demonstrate și a relației expunere-răspuns la pacienții adulți cu HS și pe baza probabilităţii ca evoluția bolii, fiziopatologia și efectele medicamentului să fie substanțial similare cu cele ale pacienților adulți la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumabului în toate indicațiile, atât la pacienții adulți cât și la pacienții adolescenți la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct. 5.2).
Boală Crohn la copii şi adolescenţi
Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor > 30. Trebuie ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.
Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru pacienţii < 40 kg.
În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală avută la timpul respectiv pentru a primi fie doza redusă, fie doza standard de întreţinere, cum sunt prezentate în tabelul 28.
Tabelul 28. Tratament de întreţinere
Greutatea pacientului Doză redusă Doză standard < 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni
Rezultatele eficacităţii
Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul
IABC ≤ 10.
Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 29. Ratele de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 30.
Tabelul 29. Studiu BC la copii - Remisia clinică şi răspunsul IABC Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni
N = 93 N = 95
Săptămâna 26
Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075
Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073
Săptămâna 52
Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100
Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038
* valoare p pentru comparaţia doză standard versus doză redusă
Tabelul 30. Studiu BC la copii - Întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisia fistulei Doză standard Doză redusă Valoare p1 40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni
Întreruperea N = 33 N = 38 corticosteroizilor
Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066
Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420
Întreruperea medicamentelor N = 60 N = 57 imunomodulatoare2
Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983
Remisia fistulei3 N = 15 N = 21
Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608
Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1 valoarea p pentru comparaţia doză standard versus doză redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic. 3 definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale
Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 ale Indicelui de Masă Corporală şi vitezei de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.
Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametrii calităţii vieţii (inclusiv IMPACT III).
O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisie clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.
Colita ulcerativă la copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au prezentat intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după săptămâna 4.
În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1, și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2.
În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.
Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).
Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.
Rezultatele privind eficacitateaCriteriile finale primare colective de evaluare ale studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în săptămâna 8.
Ratele de remisie clinică conform PMS în săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în tabelul 31.
Tabelul 31. Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni Adalimumaba Adalimumabb, c
Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în săptămâna 0/Placebo în săptămâna 0 și săptămâna 1
Săptămâna 1 N = 47
N = 30
Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2.4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2.4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2
Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6
Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare
În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform
FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (tabelul 32).
Tabelul 32. Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni Adalimumaba Adalimumabb
Maximum of 40 mg la două Maximum of 40 mg în fiecare săptămâni săptămână
N = 31 N = 31
Remisie clinică la pacienţii 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8
Răspuns clinic la pacienții 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8
Vindecarea mucoasei la 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) pacienții care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8
Remisie clinică la pacienții în 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisie conform PMS în săptămâna 8
Remisie fără corticosteroizi la 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) pacienții care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial
Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52
Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform
Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a
PUCAI ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în săptămâna 8 și săptămâna 52 (tabelul 33).
Tabelul 33. Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI Săptămâna 8 Adalimumaba Adalimumabb,c
Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în săptămâna 0/Placebo în săptămâna 0 și săptămâna 1 săptămâna 1 N = 47
N = 30
Remisie clinică conform 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)
PUCAI
Răspuns clinic conform 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)
PUCAI Săptămâna 52 Adalimumabd Adalimumabe
Maximum 40 mg Maximum 40 mg în fiecare la două săptămâni săptămână
N = 31 N = 31
Remisie clinică conform 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)
PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8
Răspuns clinic conform 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)
PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână
Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6
Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare
Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52
Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în săptămâna 52.
Calitatea viețiiS-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru
IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.
S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.
Uveită la copiiSiguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 pacienți copii cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI activă asociată cu uveită anterioară noninfecțioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.
Obiectivul primar a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea de comorbidități oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.
Răspuns clinicAdalimumabul a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec la tratament. Adalimumabul a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament, cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (SR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).
Figura 3. Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament Placebo Adalimumab Notă: P = Placebo (numărul celor care prezintă risc); H = Adalimumab (numărul celor care prezintă risc).