ALDESTA 7.5mg 7.5mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută ADDENDA PHARMACEUTIC - prospect medicament

Aldesta 2,5mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 7,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 10 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Aldesta 12,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 15 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 17,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 22,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 27,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aldesta 2,5mg: Fiecare seringă preumplută de 0,33 ml conține metotrexat 2,5 mg

Aldesta 7,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,30 ml conține metotrexat 7,5 mg

Aldesta 10 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,40 ml conține metotrexat 10 mg

Aldesta 12,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,31 ml conține metotrexat 12,5 mg

Aldesta 15 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,38 ml conține metotrexat 15 mg

Aldesta 17,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,44 ml conține metotrexat 17,5 mg

Aldesta 20 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,50 ml conține metotrexat 20 mg

Aldesta 22,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,56 ml conține metotrexat 22,5 mg

Aldesta 25 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,63 ml conține metotrexat 25 mg

Aldesta 27,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,69 ml conține metotrexat 27,5 mg

Aldesta 30 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,75 ml conține metotrexat 30 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, galben- portocalie, fără particule vizibile.

Osmolalitate: 280 - 320 mOsm/kg.

pH: 7.0 - 9.0.

Aldesta este indicat pentru tratamentul:

- poliartritei reumatoide active la pacienţii adulţi,

- forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, când răspunsul la medicamentele antiinflamatoriinesteroidiene (AINS) a fost inadecvat, - psoriazisului refractar la tratament, sever și invalidant, care nu răspunde la alte forme de tratament cum ar fi fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum și artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi, - bolii Crohn ușoare până la moderate fie în monoterapie, fie în asociație cu corticosteroizii la pacienți adulți refractari sau intoleranți la tratamentul cu tiopurine.

Aldesta trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale

medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. Administrarea de rutină trebuie făcută de personalul medical. Dacă starea clinică permite, în anumite situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze subcutanat medicamentul. În aceste cazuri, este obligatorie instruirea detaliată a pacientului, efectuată de către medic, privind administrarea medicamentului. Aldesta se administrează injectabil o dată pe săptămână.

Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre faptul că administrarea se va face doar o dată

pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat.

În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială

poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită doză săptămânală de 25 mg. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 - 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

Doza recomandată este de 10 - 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare.

Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul

copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).

Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 - 10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 - 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

- Tratament de inducere: o doză de 25 mg/săptămână administrată subcutanat.

Răspunsul la tratament poate fi așteptat după aproximativ 8 până la 12 săptămâni.

- Tratament de întreținere:

o doză de 15 mg/săptămână administrată subcutanat.

Nu există suficientă experiență la copii și adolescenţi pentru a recomanda administrarea de Aldesta

pentru tratamentul bolii Crohn la această grupă de pacienţi.

Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari poate fi justificată clinic, dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.

Aldesta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată după

cum urmează:

Clearance-ul creatininei Doză

(ml/minut) ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Aldesta nu trebuie să fie utilizat Vezi pct. 4.3

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afectare hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este> 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.

Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.

La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei din cauza reducerii funcţiei hepatice

şi renale, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)

Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al

metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Medicamentul este de unică folosinţă.

Soluția injectabilă Aldesta trebuie administrată numai pe cale subcutanată.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Pentru informații suplimentare privind modul de utilizare vezi pct. 6.6.

Notă: În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a

dozei din cauza biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament

aflate în vigoare.

Aldesta este contraindicat în caz de

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1,

- insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2),

- abuz de alcool, - insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut, vezi pct. 4.2 şi pct.

4.4),

- discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă,

- infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă, - ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută,

- sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),

- vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie administrat o dată pe

săptămână, nu zilnic.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele

unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate.

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea trombocitelor, a enzimelor

hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei

luni):

De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.

1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase 2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent

sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat.

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele suggestive pentru prezenţa unei

infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.

3. Testele funcţiei hepatice: Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.

În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este

controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13 - 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Din cauza potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice

suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar şi consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).

4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe.

În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie

să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.

5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare.

Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării metotrexatului.

Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia nespecifică apărute în

cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate apărea la toate dozele.

În plus, s-a raportat hemoragie alveolară pulmonară în urma utilizării metotrexatului în indicații

reumatologice și conexe. Aceasta poate fi, de asemenea, asociată cu vasculita și alte comorbidități.

Pentru a confirma diagnosticul trebuie luate în considerare rapid investigațiile atunci când hemoragia

alveolară pulmonară este suspectată.

6. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne,

caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt

trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.

Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de

reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a metotrexatului administrat.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,

exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).

Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme detratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei examinării dermatologice.

La pacienţii oncologici cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat s-au raportat cazuri de

encefalopatie/leucoencefalopatie şi acestea nu pot fi excluse atunci când se administrează tratament cu metotrexat în indicaţii non-oncologice.

Fertilitatea și reproducerea

S-a raportat că metotrexatul determină la om oligospermie, disfuncţii menstruale şi amenoree, în

cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia, și afectarea fertilității, afectarea spermatogenezei și ovogenezei în timpul tratamentului - efecte care par a fi reversibile după întreruperea tratamentului.

Metotrexatul determină la om embriotoxicitate, avort şi malformații congenitale. Ca urmare, riscurile

posibile cu privire la funcția de reproducere, avort și malformații congenitale trebuie discutate cu pacienţii de sex masculin şi feminin cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de a utiliza Aldesta. Femeile cu potențial fertil care urmează acest tratament trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului.

Pentru măsurile contraceptive recomandate pentru bărbați, vezi pct. 4.6.

Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic

'nu conţine sodiu'.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date

insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Alcoolul, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice

Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de

alcool şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.

Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de

hepatotoxicitate.

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele

neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina

şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice

Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu

legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente.

Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene

Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să

scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi.

În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine Medicamentele care determină deficit de folat

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,

trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Alte medicamente antireumatice

În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării

concomitente a Aldesta cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).

Sulfasalazina

Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi,

prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii.

Mercaptopurina

Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea

metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Inhibitorii pompei protonice

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul

poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul.

Teofilina

Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie

monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.

Băuturi care conţin cafeină sau teofilină

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).

Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea

toxicității, cum ar fi mielosupresia severă și stomatita imprevizibilă. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă trebuie evitată.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie să utilizeze

măsuri contraceptive eficiente în timpul terapiei și cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscul malforațiilor asociate cu metotrexat și trebuie să excludă existența unei sarcini prin măsuri adecvate, de exemplu teste de sarcină. În timpul tratamentului testele de sarcină trebuie repetate conform recomandărilor clinice (de exemplu după orice eroare legată de măsurile de contracepție).

Femeile cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și planificare.

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. În studiile la animale s-a demonstrat că

metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus. Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort după expunerea tatălui la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). După expunerea tatălui la doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort.

Ca măsuri de precauție, bărbaților activi sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze

măsuri contraceptive sigure în timpul terapiei și cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze lichid seminal în timpul terapiei și timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct 4.3). În caz de

apariție a sarcinii în timpul tratamentului și după 6 luni de la inițiere, se recomandă evaluare medicală cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra copilului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examene ultrasonografice pentru a confirma dezvoltarea normală a fătului.

În studiile efectuate la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatuleste teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal, avort și/sau malformații congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central și asociate extremităților).

Metotrexatul are un efect teratogen marcat la om, determinând un risc crescut de avorturi spontane,

restricție de creștere intrauterină și malformații congenitale, în cazul expunerii în timpul sarcinii.

- Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele tratate cu medicamente, altele decât metotrexat.

- Malformațiile congenitale majore au apărut la 6,6% dintre nou-născuții vii ai gravidelor expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% la pacientele tratate cu medicamente, altele decât metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente pentru expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt așteptate procente mai mari de avorturi spontane și malformații congenitale.

Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale.

Metotrexatul se excreta în laptele matern. Deoarece poate produce reacţii toxice la sugar, metotrexatul

este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, trebuie întreruptă alăptarea înainte și în timpul tratamentului.

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate să scadă fertilitatea. La om, s-a raportat

că metotrexatul poate determina oligospermie, tulburări menstruale și amenoree. În cele mai multe cazuri aceste reacții au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivelul sistemului nervos central, cum sunt oboseala

şi amețeala. Aldesta are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse la metotrexat includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară,

hepatotoxicitatea, toxicitatea renală, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic și sindromul Stevens Johnson.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent (foarte frecvente) în cazul utilizării metotrexatului includ

tulburările gastro-intestinale, de exemplu stomatită, dispepsie, durere abdominală, greață, scăderea apetitului și rezultate anormale la testele funcționale hepatice, de exemplu valori crescute ale ALT, AST, bilirubinei, fosfatazei alcaline. Alte reacții adverse care apar frecvent (frecvente) sunt

leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, oboseala, somnolența, pneumonia, alveolită interstițială/pneumonită, asociată adesea cu eozinofilia, ulcerele orale, diareea, exantemul, eritemul și pruritul.

Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările

gastrointestinale.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii: Foarte

frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimate din datele disponibile).

Mai puţin frecvente: faringită.

Rare: infecţie (inclusiv reactivarea unei infecţii cronice inactive), sepsis, conjunctivită.

Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)

Foarte rare: limfoame (vezi descrierea de mai jos)

Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.

Mai puţin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase, tulburari limfoproliferative (vezi descrierea de mai jos)

Cu frecvenţă necunoscută: eozinofilie.

Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, hipogamaglobulinemie.

Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.

Mai puţin frecvente: depresie, confuzie.

Rare: modificări ale dispoziţiei.

Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.

Mai puţin frecvente: ameţeli.

Foarte rare: durere, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită aseptică acută, paralizie.

Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Rare: tulburări de vedere.

Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie

Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.

Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.

Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonie, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele

care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonie interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.

Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic,

revărsat pleural.

Cu frecvenţă necunoscută: epistaxis, hemoragie pulmonară alveolară

Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie, durere abdominală.

Frecvente: ulceraţii orale, diaree.

Mai puţin frecvente: ulcere şi hemoragii gastro-intestinale, enterită, vărsături, pancreatită.

Rare: gingivită.

Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (creşteri ale TGP, TGO, fosfatazei alcaline şi bilirubinei).

Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.

Rare: hepatită acută.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcer cutanat, herpes

zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: creştere a pigmentării, acnee, peteşii, echimoze, vasculită alergică.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea

modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.

Rare: fractură de stres.

Cu frecvență necunoscută: osteonecroza maxilarului (secundar tulburărilor limfoproliferative)

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de micţiune.

Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.

Cu frecvenţă necunoscută: proteinurie.

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.

Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei, secreţii vaginale.

Rare: febră, afectarea procesului de vindecare a rănilor.

Foarte rare: Leziuni locale (formarea de abces steril, lipodistrofie) la locul injectării după

administrarea intramusculară sau subcutanată.

Cu frecvenţă necunoscută: astenie.

Limfom/Tulburări limfoproliferative: au fost raportate cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative, care au scăzut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Incidența și gradul de severitate al reacţiilor adverse depind de doză şi de frecvenţa administrării. Cu

toate acestea, deoarece reacţiile adverse severe pot să apară şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să fie monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp.

Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. S-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare (precum senzație de arsură, eritem, umflare, depigmentare, prurit, mâncărime severă, durere) ce s-au redus în intensitate pe parcursul tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

a) Simptomele de supradozaj Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.

b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale

metotrexatului.

În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare

decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni

precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance efficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX03

Medicament antireumatic pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Medicamente imunomodulatoare și anti-inflamatoare pentru tratamentul bolii Crohn.

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute

sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, a poliartritei cronice și a bolii Crohn se datorează unui efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

Recomandările clinice internaționale reflectă utilizarea metotrexatului ca tratament de a doua linie

pentru pacienții cu boala Crohn care prezintă intoleranță sau nu au răspuns la medicamentele imunomodulatoare de primă linie, cum sunt azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP).

Evenimentele adverse observate în studiile efectuate cu metotrexat pentru boala Crohn la doze

cumulative nu au indicat un profil de siguranță diferit al metotrexatului față de profilul deja cunoscut.

Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție la utilizarea metotrexatului pentru tratamentul bolii

Crohn similare cu cele luate pentru alte indicații reumatice și non-reumatice ale metotrexatului (vezi

pct. 4.4 și 4.6).

După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării

în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70 %, dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intraindividuale semnificative (25 - 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 - 2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt

comparabile, fiind apropiate de 100 %.

Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în

ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 - 7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 - 17 ore).

Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii

care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită).

Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.

Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare

glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.

Aproximativ 5 - 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 - 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se

elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.

În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de

afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Studiile la animale arată că metotrexatul influenţează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen. Metotrexatul este mutagen, atât in vivo, cât şi in vitro.

Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale de carcinogenitate, iar datele provenite din studiile de

toxicitate cronică la rozătoare nu sunt concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la om.

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

A se păstra seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Natura ambalajului:

Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, ac de injectare subcutanată și

capac rigid de protecție. Pistonul seringii este format dintr-un dop din cauciuc clorobutilic (tip I) și o tijă de plastic care intră în dop. <Seringile preumplute sunt prevăzute cu un sistem de siguranță care ajută la prevenirea leziunilor prin înțepare ale acului după utilizare> Mărimea ambalajului:

Aldesta seringă preumplută conține 0.33 ml (2.5 mg), 0.30 ml (7.5 mg), 0.40 ml (10 mg), 0.31 ml

(12.5 mg), 0.38 ml (15 mg), 0.44 ml (17.5 mg), 0.50 ml (20 mg), 0.56 ml (22.5 mg), 0.63 ml (25 mg), 0.69 ml (27.5 mg) sau 0.75 ml (30 mg) soluție injectabilă disponibilă în ambalaje cu 1 seringă sau 4 seringi <cu tampon îmbibat în alcool inclus>.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Modul de manipulare şi eliminare trebuie să corespundă cu cea utilizată pentru alte citostatice, în

conformitate cu reglementările locale. Femeile gravide care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Aldesta.

Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.

Medicamentul este de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale pentru medicamentele citotoxice.

Cele mai potrivite zone pentru administrarea injecţiei sunt: - partea superioară a coapsei,

- abdomenul, cu excepţia zonei din jurul ombilicului.

1. Curăţaţi zona din jurul locului ales pentru administrarea injecţiei (de exemplu folosind tamponul cu alcool disponibilă în ambalaj).

2. Scoateţi capacul protector. 3. Formaţi un pliu cutanat strângând uşor locul de administrare a injecţiei.

4. Pliul trebuie menţinut apăsat până când seringa este îndepărtată din piele după injecţie.

5. Pentru a evita pierderea unei părți din medicament când utilizați seringa preumplută, nu încercați să eliminați această bule de aer înainte de a efectua injecția. 6. Împingeţi cu fermitate acul în întrgime în piele la un unghi de 90 de grade.

7. Injectați lichidul sub piele împingând pistonul încet către fundul seringii.

8. Îndepărtaţi seringa din piele sub acelaşi unghi de 90 de grade. Dacă seringa este prevăzută cu un sistem de siguranță, țineți degetul pe tija pistonului în timp ce scoateți seringa.

9. Seringi preumplute cu sistem de siguranță: Îndepărtați acul de dumneavoastră și de ceilalți, activați sistemul de siguranță prin împingerea fermă a pistonului. Manșonul de protecție va acoperi automat acul și se va auzi un 'clic' sonor ce confirmă activarea scutului.

Addenda Pharma S.r.l.

Via Ragazzi del ‘99, 5 40133 Bologna

Italia

12251/2019/01-02 12252/2019/01-02 12253/2019/01-02 12254/2019/01-02 12255/2019/01-02 12256/2019/01-02 12257/2019/01-02 12258/2019/01-02 12259/2019/01-02 12260/2019/01-02 12261/2019/01-02

Data primei autorizări: August 2019

August 2019