AKEEGA 50mg/500mg comprimate filmate CILAG - prospect medicament

L01XK niraparib + abirateronă

Medicamentul AKEEGA 50mg/500mg conține substanța niraparib+abirateronă , cod ATC L01XK - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici | Inhibitori de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) .

Date generale despre AKEEGA 50mg/500mg CILAG

Substanța: niraparib+abirateronă

Codul comercial: W69823001

Concentrație: 50mg/500mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 56

Prezentare produs: cutie cu 56 compr. film. (2 ambalaje de tip portofel a cate 28)

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: JANSSEN CILAG SPA - ITALIA

APP deținător: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV - BELGIA

Număr APP: 1722/2023/01

Valabilitate: 30 luni

Concentrațiile disponibile pentru niraparib + abirateronă

100mg/500mg, 50mg/500mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu niraparib + abirateronă

Conținutul prospectului pentru medicamentul AKEEGA 50mg/500mg comprimate filmate CILAG

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține niraparib tosilat monohidrat, echivalent cu niraparib 50 mg și abirateronă acetat 500 mg, echivalent cu abirateronă 446 mg.

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține niraparib tosilat monohidrat, echivalent cu niraparib 100 mg și abirateronă acetat 500 mg, echivalent cu abirateronă 446 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 241 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale (22 mm x 11 mm), de culoare portocaliu gălbui spre brun gălbui, marcate cu 'N 50 A” pe una dintre fețe.

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale (22 mm x 11 mm), de culoare portocalie, marcate cu 'N 100 A” pe una dintre fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Akeega este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastazat rezistent la castrare (mCRPC) și mutații la nivelul genei BRCA ½ (germinale și/sau somatice), care nu au indicație clinică de chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu niraparib și abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Akeega, trebuie determinat statusul pozitiv BRCA, utilizând o metodă de testare validată (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandată de inițiere a terapiei cu Akeega este 200 mg/1000 mg (două comprimate de niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg), administrată ca doză unică zilnică, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi (vezi 'Mod de administrare” de mai jos). În caz de reducere a dozei este disponibil comprimatul de 50 mg/500 mg.

La pacienții la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu un analog al hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Dozele de prednison sau prednisolon

Akeega se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon .

Durata tratamentului

Pacienții trebuie tratați până la momentul în care se evidențiază progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Omiterea dozei

Dacă este omisă o doză, fie de Akeega, fie de prednison sau prednisolon, aceasta trebuie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, cu revenire la schema normală de administrare în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Ajustări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice

Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse non-hematologice de grad ≥ 3, trebuie întrerupt tratamentul și instituită o abordare medicală corespunzătoare (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Akeega nu trebuie reinițiat până când simptomele de toxicitate nu sunt rezolvate până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.

Reacții adverse hematologice

Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse de grad ≥ 3 sau toxicitate hematologică intolerabilă, tratamentul cu Akeega trebuie mai degrabă oprit decât întrerupt și trebuie luată în considerare o abordare de susținere. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă toxicitatea hematologică nu a revenit la niveluri acceptabile în primele 28 de zile de la întreruperea administrării dozei.

Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie sunt enumerate în

Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie

Gradul1 Nicio modificare, se ia în considerare monitorizarea săptămânală

Gradul2 Se monitorizează cel puțin săptămânal și se ia în considerare întreruperea

tratamentului cu Akeega până la recuperarea până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.1 Se reia tratamentul cu Akeega, cu recomandare de monitorizare săptămânală timp de 28 de zile după reinițierea administrării dozei.

Gradul ≥ 3 Se întrerupe tratamentul cu Akeega și se monitorizează cel puțin săptămânal, până când numărul de trombocite și neutrofile revine la gradul 1 sau la valoarea de la momentul inițial.1 Apoi se reia tratamentul cu Akeega sau, dacă este cazul, se utilizează două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg).

Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei timp de 28 de zile după reluarea administrării dozei sau se începe administrarea cu o doză cu concentrație mai mică (două comprimate de 50 mg/500 mg). Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi 'Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică A doua ocurență Se întrerupe tratamentul cu Akeega și se monitorizează cel puțin săptămânal, de grad ≥ 3 până când numărul de trombocite și/sau neutrofile revine la gradul 1.

Tratamentul ulterior trebuie reluat cu administrarea a două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg).

După reluarea tratamentului cu Akeega în concentrație mai mică, se recomandă monitorizarea săptămânală timp de 28 de zile. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate de 50 mg/500 mg), vezi 'Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică .

Dacă pacientul ia deja comprimate de Akeega în concentrație mai mică (50 mg/500 mg), se va lua în considerare oprirea tratamentului.

A treia ocurență Tratamentul se oprește definitiv. de grad ≥ 3 1 Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Tratamentul ulterior cu Akeega se poate relua numai atunci când toxicitatea cauzată de trombocitopenie și neutropenie este ameliorată până la gradul 1 sau rezolvată până la nivelul de la momentul inițial. Tratamentul poate fi reluat cu Akeega într-o concentrație mai mică 50 mg/500 mg (2 comprimate). Pentru cele mai frecvente reacții adverse, vezi pct. 4.8.

În cazul anemiei de grad ≥ 3, trebuie întrerupt tratamentul cu Akeega și adoptată o abordare de susținere până la recuperarea până la grad ≤ 2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (două comprimate de 50 mg/500 mg). Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de anemie sunt enumerate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de anemie

Gradul1 Nicio modificare, se ia în considerare monitorizarea săptămânală.

Gradul2 Monitorizare cel puțin săptămânală timp de 28 de zile, dacă anemia a fost de

grad ≤ 1.

Gradul ≥ 3 Se întrerupe tratamentul cu Akeega1 și se asigură o abordare de susținere cu monitorizare cel puțin săptămânală până la recuperarea până la grad ≤ 2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei [două comprimate cu concentrație mică (50 mg/500 mg)]. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi 'Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică.

A doua ocurență Se întrerupe tratamentul cu Akeega, se asigură o abordare de susținere cu de grad ≥ 3 monitorizare cel puțin săptămânală până la recuperarea până la grad ≤ 2.

Tratamentul ulterior trebuie reinițiat cu două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg).

După reluarea tratamentului cu Akeega în concentrație mai mică, se recomandă monitorizarea săptămânală timp de 28 de zile. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi 'Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică. Dacă pacientul ia deja comprimate de Akeega în concentrație mai mică (50 mg/500 mg), se va lua în considerare oprirea tratamentului.

A treia ocurență Se ia în considerare oprirea tratamentului cu Akeega pe baza raționamentului de grad ≥ 3 clinic. 1 Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Hepatotoxicitate

Pentru pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate de grad ≥ 3 [creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de peste cinci ori limita superioară a valorilor normale (LSN)], tratamentul cu Akeega trebuie întrerupt și funcția hepatică atent monitorizată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi reinițiat numai după revenirea valorilor funcției hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o valoare redusă a dozei, un comprimat de Akeega în concentrație standard (echivalent cu niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg). La pacienții la care tratamentul a fost reinițiat, valorile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate la interval de cel puțin două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit dacă apare hepatotoxicitate la doza redusă de 100 mg/500 mg zilnic (1 comprimat).

Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă pacientul dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) în timpul tratamentului.

Tratamentul cu Akeega se oprește definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de peste 3 ori LSN și a bilirubinemiei de peste 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă (vezi pct. 4.4).

Monitorizare recomandată

Hemoleucograma completă trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, săptămânal în prima lună, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizare lunară în primul an și apoi la interval de două luni pentru restul tratamentului, pentru a monitoriza modificările semnificative clinic oricărui parametru hematologic (vezi pct. 4.4).

Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și ulterior lunar în primul an, iar ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului. După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate), funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată. Potasemia trebuie monitorizată lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tensiunea arterială trebuie monitorizată săptămânal în primele două luni, lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.

La pacienții cu hipopotasemie preexistentă sau care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu

Akeega, se ia în considerare menținerea potasemiei la valori ≥ 4,0 mM.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă (clasa Child-

Pugh A). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor repetate de Akeega, atunci când sunt administrate la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). Nu se pot da informații cu privire la ajustarea dozei. Utilizarea Akeega trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod clar riscurile posibile (vezi pct. 4.4 și 5.2). Akeega este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, deși trebuie efectuată o monitorizare atentă a evenimentelor legate de siguranță în cazurile de insuficiență renală moderată, din cauza potențialului de expunere crescută la niraparib. Nu există date referitoare la utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care fac hemodializă, Akeega poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție din punct de vedere al funcției renale și evenimentelor adverse (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Akeega nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Akeega se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie administrate ca doză unică, o dată pe zi. Akeega trebuie administrat în condiții de repaus alimentar, cu cel puțin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă (vezi pct. 5.2). Pentru absorbția optimă, comprimatele de Akeega trebuie înghițite întregi, cu apă, nu trebuie sparte, sfărâmate sau mestecate.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea și administrarea medicamentului

Femeile gravide sau care pot rămâne gravide trebuie să poarte mănuși atunci când manipulează comprimatele (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Femei gravide sau care pot rămâne gravide (vezi pct. 4.6).

Insuficiență hepatică severă [clasa Child-Pugh C (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2)].

Akeega în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitentă cu Ra-223.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții adverse hematologice

La pacienții cărora li s-a administrat Akeega au fost raportate reacții adverse hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie) (vezi pct. 4.2).

Se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei complete în timpul primei luni de tratament, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizarea lunară în primul an și ulterior lunar pentru perioada de tratament rămasă, pentru monitorizarea modificărilor clinice semnificative ale oricărui parametru hematologic pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Pe baza valorilor de laborator individuale, poate fi necesară monitorizarea săptămânală în timpul celei de-a doua luni.

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate hematologică persistentă severă, inclusiv pancitopenie, care nu dispare în interval de 28 de zile de la întreruperea tratamentului, administrarea Akeega trebuie oprită.

Din cauza riscului de trombocitopenie, alte medicamentele despre care este cunoscut faptul că scad numărul de trombocite trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează Akeega (vezi pct. 4.8).

Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate) după întreruperea dozei din cauza reacțiilor adverse hematologice, funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată (vezi secțiunea 4.2).

Hipertensiune arterială

Akeega poate provoca hipertensiune arterială, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie menținută sub control în mod adecvat înainte de inițierea tratamentului cu Akeega. Tensiunea arterială trebuie monitorizată cel puțin săptămânal în primele două luni, ulterior lunar în primul an și apoi la interval de două luni pe parcursul tratamentului cu Akeega.

Hipopotasemie, retenție de lichide și reacții cardiovasculare cauzate de excesul de mineralocorticoizi

Akeega poate cauza hipopotasemie și retenție de lichide (vezi pct. 4.8), ca urmare a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă de corticosteroizi inhibă secreția hormonului adrenocorticotropic (ACTH), determinând reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse. Este necesară prudență în tratamentul pacienților ale căror afecțiuni medicale preexistente pot fi compromise de hipopotasemie (de exemplu, pacienții tratați cu glicozide cardiace) sau de retenția de lichide (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară și cei cu insuficiență renală severă). La pacienții care prezintă hipopotasemie asociată cu tratamentul cu Akeega s-a observat prelungirea intervalului QT. Hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și ținute sub control.

Înainte de a trata pacienții care au risc major de insuficiență cardiacă congestivă (de exemplu, antecedente de insuficiență cardiacă sau evenimente cardiace, cum sunt afecţiunile cardiace ischemice), insuficiența cardiacă trebuie tratată și funcția cardiacă optimizată. Retenția de lichide (creșterea greutăţii corporale, edeme periferice) dar și semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive trebuie monitorizate la interval de două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. Akeega trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară.

Gestionarea factorilor de risc cardiac (inclusiv hipertensiune arterială, dislipidemie și diabet zaharat) trebuie optimizată la pacienții cărora li se administrează Akeega și acești pacienți trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de boală cardiacă.

Abiraterona acetat, o componentă a Akeega, determină creșterea concentrațiilor plasmatice de mineralocorticoizi și induce un risc de apariție a evenimentelor cardiovasculare. Excesul de mineralocorticoizi poate cauza hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide. Expunerea anterioară la terapia de deprivare androgenică (ADT), precum și vârsta înaintată sunt riscuri suplimentare de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Studiul MAGNITUDE a exclus pacienții cu boală cardiacă semnificativă clinic, evidențiată prin infarct miocardic, evenimente trombotice arteriale și venoase în ultimele șase luni, angină pectorală severă sau instabilă sau insuficiență cardiacă de clasa NYHA II până la IV sau valori ale fracției de ejecție cardiacă < 50%. Starea pacienților cu antecedente de insuficiență cardiacă trebuie optimizată clinic și trebuie instituită o abordare terapeutică adecvată a simptomelor. Dacă apare o scădere semnificativă clinic a funcției cardiace, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Akeega.

Infecții

În studiul MAGNITUDE, pacienții tratați cu Akeega au prezentat mai frecvent infecții grave, inclusiv infecții COVID-19 soldate cu deces. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție. Infecții grave pot surveni în absența neutropeniei și/sau leucopeniei.

Embolie pulmonară (EP)

În studiul MAGNITUDE, cazuri de EP au fost raportate cu o frecvență mai mare la pacienții tratați cu

Akeega, comparativ cu grupul control. Pacienții cu antecedente de EP sau tromboză venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență a EP. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de EP. În cazul în care apar caracteristici clinice de EP, pacienții trebuie evaluați prompt, după care trebuie instituit tratamentul adecvat.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)

SEPR este o afecțiune neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin simptome cu evoluție rapidă, inclusiv convulsii, cefalee, alterare a statusului mental, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală, de preferat imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienții cărora li s-a administrat niraparib 300 mg (o componentă

a Akeega) în monoterapie, la paciente cu cancer ovarian. În studiul MAGNITUDE, nu au fost raportate cazuri de SEPR la pacienții cu cancer de prostată cărora li s-a administrat niraparib 200 mg.

În cazul SEPR, tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv și instituită abordarea medicală adecvată.

Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică

Hepatotoxicitatea a fost recunoscută ca un risc important identificat pentru abirateronă acetat, o componentă a Akeega. Mecanismul prin care abiraterona acetat induce hepatotoxicitate nu este pe deplin înțeles. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasificarea NCI) și pacienții cu Child-Turcotte-Pugh clasele B și C au fost excluși din studiile efectuate asupra tratamentelor combinate care conțin Akeega.

În studiul MAGNITUDE și în toate studiile clinice cu privire la tratamentele combinate, riscul de hepatotoxicitate a fost redus prin excluderea pacienților care, la momentul inițial, aveau hepatită sau valori semnificativ anormale la testele funcției hepatice (bilirubinemia totală > 1,5 LSN sau bilirubinemia directă > 1 LSN și AST sau ALT > 3 LSN).

În cadrul studiilor clinice au fost observate creșteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, care au determinat întreruperea sau oprirea tratamentului, deși acestea au fost mai puțin frecvente (vezi pct. 4.8). Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar. După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate) funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată. Dacă apar simptome sau semne clinice de hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat valorile serice ale transaminazelor. Dezvoltarea unor valori serice crescute ale aminotransferazelor la pacienții tratați cu Akeega trebuie abordată cu promptitudine prin întreruperea tratamentului. Dacă, în orice moment, valorile serice ale ALT sau AST cresc peste 5 ori faţă de LSN, tratamentul cu Akeega trebuie întrerupt, iar funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții cu valori serice ale ALT sau AST crescute > 20 LSN.

Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a

ALT de > 3 ori LSN și bilirubinemie totală de > 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă.

Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale de ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) oricând pe durata tratamentului.

Pacienții cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluși din studiile clinice; astfel, nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea Akeega la acest grup de pacienți.

S-a demonstrat că insuficiența hepatică moderată (clasa Child-Pugh B sau orice valoare serică a AST și BT > 1,5  - 3  LSN) crește expunerea sistemică la abirateronă și niraparib (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării dozelor repetate de Akeega la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Utilizarea Akeega trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod clar riscurile posibile (vezi pct. 4.2 și 5.2). Akeega nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

Hipoglicemie

La pacienții cu diabet zaharat preexistent cărora li s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (metabolizată de CYP2C8) au fost raportate cazuri de hipoglicemie în asociere cu administrarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) plus prednison sau prednisolon (vezi pct. 4.5). Prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută (SMD/LMA)

SMD/LMA, inclusiv cazuri cu rezultat letal, au fost raportate în studiile referitoare la cancerul ovarian în rândul pacientelor cărora li s-a administrat niraparib 300 mg (o componentă a Akeega).

Nu au fost observate cazuri de SMD/LMA la pacienții tratați cu niraparib 200 mg și abirateronă acetat 1000 mg în asociere cu prednison sau prednisolon.

În cazul suspiciunii de SMD/LMA sau al toxicităților hematologice prelungite care nu se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, pacientul trebuie trimis la medicul specialist hematolog pentru evaluare suplimentară. Dacă SMD/LMA se confirmă, tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv, iar pacientul trebuie tratat corespunzător.

Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu Akeega este continuat după întreruperea administrării de corticosteroizi, pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia simptomelor induse de excesul de mineralocorticoizi (vezi informațiile de mai sus).

La pacienții trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobișnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.

Densitate minerală osoasă

Reducerea densității minerale osoase poate apărea la pacienții de sex masculin cu cancer de prostată metastazat în stadiu avansat . Utilizarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

Creșterea cazurilor de fracturi și a mortalității în asociere cu tratamentul cu diclorură de radiu (Ra) 223

Tratamentul cu Akeega plus prednison sau prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3) din cauza unui risc crescut de fracturi și a unei tendințe de creștere a mortalității în rândul pacienților cu cancer de prostată asimptomatici sau ușor simptomatici, conform observațiilor din studiile clinice efectuate cu abirateronă acetat, o componentă a Akeega.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat pentru cel puțin 5 zile după ultima administrare de Akeega în asociere cu prednison sau prednisolon.

Hiperglicemie

Utilizarea glucocorticoizilor poate determina accentuarea hiperglicemiei, prin urmare glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienții cu diabet.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienții tratați cu Akeega. În studiile referitoare la administrarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) în monoterapie, majoritatea cazurilor au apărut în primele șase luni și s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă acetat. Se recomandă precauție la pacienții trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacțiuni cu alte medicamente

În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Lactoză și sodiu

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni farmacocinetice

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile între Akeega și alte medicamente. Interacțiunile care au fost identificate în studiile referitoare la fiecare componentă în parte a Akeega (niraparib sau abirateronă acetat) determină interacțiunile care pot apărea cu Akeega.

Efectele altor medicamente asupra niraparib sau abirateronei acetat

Inductori și inhibitori ai CYP3A4

Abiraterona este un substrat al CYP3A4. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși tratați anterior cu inductorul puternic al CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de șase zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%. În timpul tratamentului cu Akeega, se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 [de exemplu, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare (Hypericum perforatum)], cu excepția cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic separat efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.

Efectele niraparib sau ale abirateronei acetat asupra altor medicamente

Substraturi CYP2D6

Abiraterona este un inhibitor al CYP2D6. Într-un studiu clinic efectuat cu scopul de a determina efectele abirateronei acetat administrată concomitent cu prednison sau prednisolon (AAP) cu o doză unică de dextrometorfan, un substrat al CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de 2,9 ori. ASC24 pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%. Trebuie luată în considerare reducerea dozei medicamentelor cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă și tramadol.

Substraturi CYP2C8

Abiraterona este un inhibitor al CYP2C8. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, valoarea

ASC pentru pioglitazonă, un substrat al CYP2C8, a crescut cu 46%, iar pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a scăzut pentru fiecare în parte cu 10%, atunci când pioglitazona fost administrată concomitent cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate legate de un substrat CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă este utilizat concomitent cu Akeega, din cauza componentei abirateronă acetat. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C8 includ pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacodinamice

Administrarea Akeega concomitent cu vaccinuri sau medicamente imunosupresoare nu a fost studiată.

Datele privind administrarea niraparib în terapie asociată cu medicamente citotoxice sunt limitate.

Utilizarea Akeega împreună cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, medicamente imunosupresoare sau medicamente citotoxice trebuie efectuată cu precauție.

Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT

Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în cazul administrării Akeega concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, precum medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele etc.

Utilizarea împreună cu spironolactona

Spironolactona se leagă de receptorul androgenic și poate crește valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu Akeega (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Nu se cunoaște dacă componentele Akeega sau metaboliții acestora se excretă în materialul seminal.

Pe parcursul tratamentului și timp de patru luni după administrarea ultimei doze de Akeega: - este necesară utilizarea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o femeie gravidă. - este necesară utilizarea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace dacă pacientul are contact sexual cu o femeie cu potențial fertil.

Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Akeega nu este destinat utilizării la femei (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Akeega la femeile gravide. Pe baza mecanismului de acțiune al ambelor componente și pe baza rezultatelor din studiile la animale, Akeega are potențialul de a cauza leziuni fetale. Nu au fost efectuate studii cu niraparib privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Akeega nu este destinat utilizării la femei.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. În studiile la animale, fertilitatea masculină a fost redusă în cazul utilizării de niraparib sau abirateronă acetat, dar aceste efecte au fost reversibile după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Akeega are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții tratați cu Akeega pot prezenta astenie, fatigabilitate, amețeală sau dificultăți de concentrare.

Pacienții trebuie să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță globală al Akeega se bazează pe date obținute la cohorta 1 dintr-un studiu de fază

III, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, numit MAGNITUDE (N = 212). Cele mai

frecvente reacții adverse de toate gradele apărute la mai mult de 10% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP au fost anemie (50,0%), hipertensiune arterială (33,0%), constipația (33,0%), fatigabilitate (29,7%), greață (24,5%), trombocitopenie (23,1%), dispnee (17,9%), durere de spate (17,0%), apetit alimentar scăzut (15,6%), neutropenie (15,1%), artralgie (15,1%), vărsături (14,6%), hipopotasemie (13,7%), amețeală (12,7%), insomnie (11,3%), hiperglicemie (11,8%) și infecție a tractului respirator (10,4%). Reacțiile adverse de grad 3-4 cel mai frecvent observate au fost anemie (30,2%), hipertensiune arterială (15,6%), trombocitopenie (7,5%), neutropenie (6,6%) și concentrație crescută de fosfatază alcalină în sânge (5,7%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos, pe categorii de frecvență: Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse identificate în studiile clinice

Aparate, sisteme, organe Frecvență Reacții adverse

Infecții și infestări foarte frecvente infecție a tractului urinar

frecvente pneumonie, bronșită, rinofaringită mai puțin frecvente urosepticemie, conjunctivită Tulburări hematologice și limfatice foarte frecvente anemie, trombocitopenie, neutropenie, leucopenie

frecvente limfopenie cu frecvență necunoscută pancitopenie7 Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvență necunoscută hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie)7

Tulburări metabolice și de nutriție foarte frecvente apetit alimentar scăzut, hipopotasemie frecvente hipertrigliceridemie

Tulburări psihice foarte frecvente insomnie frecvente depresie, anxietate mai puțin frecvente stare de confuzie, afectare cognitivă8

Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente amețeală frecvente cefalee mai puțin frecvente disgeuzie cu frecvență necunoscută sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)7 Tulburări cardiace frecvente tahicardie, palpitații, fibrilație atrială, insuficiență cardiacă1, infarct miocardic

mai puțin frecvente angină pectorală2, prelungire a intervalului QT Tulburări vasculare foarte frecvente hipertensiune arterială cu frecvență necunoscută criză hipertensivă7

Tulburări endocrine cu frecvență necunoscută insuficiență suprarenală9

Tulburări respiratorii, toracice și foarte frecvente dispnee mediastinale frecvente tuse, embolie pulmonară, pneumonită

mai puțin frecvente epistaxis cu frecvență necunoscută alveolită alergică9 Tulburări gastrointestinale foarte frecvente constipație, greață, vărsături frecvente durere abdominală3, dispepsie, diaree,

distensie abdominală, stomatită, xerostomie mai puțin frecvente inflamație a mucoaselor Tulburări hepatobiliare frecvente hepatită4

mai puțin frecvente insuficiență hepatică acută Afecțiuni cutanate și ale țesutului frecvente erupție cutanată tranzitorie5

subcutanat mai puțin frecvente fotosensibilitate Tulburări musculo-scheletice și ale foarte frecvente durere de spate, artralgie țesutului conjunctiv frecvente mialgie

cu frecvență necunoscută miopatie9, rabdomioliză9 Tulburări renale și ale căilor urinare frecvente hematurie

Tulburări generale și la nivelul foarte frecvente fatigabilitate, astenie locului de administrare frecvente edem periferic

Investigații diagnostice foarte frecvente creșteri ale concentrațiilor fosfatazei alcaline în sânge, scădere ponderală

frecvente creșteri ale creatininemiei, creșteri ale valorilor serice ale AST, creșteri ale valorilor serice ale ALT mai puțin frecvente creșteri ale valorilor serice ale gammaglutamil transferazei Leziuni, intoxicații și complicații foarte frecvente fracturi6

legate de procedurile utilizate 1 Include insuficiență cardiacă congestivă, cord pulmonar, disfuncție ventriculară stângă 2 Include boală arterială coronariană, sindrom coronarian acut 3 Include durerea abdominală superioară 4 Include hepatită acută, citoliză hepatică fulminantă, hepatotoxicitate 5 Include erupție cutanată tranzitorie, eritem, dermatită, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pruriginoasă 6 Include osteoporoză și fracturi legate de osteoporoză 7 Nu s-a observat pentru Akeega. Raportate în cadrul experienței de după punerea pe piață pentru niraparib administrat în monoterapie 8 Nu s-a observat pentru Akeega. Raportate în asociere cu niraparib administrat în monoterapie 9 Nu s-a observat pentru Akeega. Raportate în cadrul experienței de după punerea pe piață pentru abirateronă administrată în monoterapie Descrierea anumitor reacții adverse

Toxicități hematologice

Cele mai frecvente reacții adverse ce pot fi atribuite niraparib (o componentă a Akeega) sunt toxicitățile hematologice (anemie, trombocitopenie și neutropenie), inclusiv rezultate în afara valorilor normale la analizele de laborator. Aceste toxicități au apărut în general în primele două luni de tratament, incidența lor scăzând în timp.

În studiul MAGNITUDE și în alte studii referitoare la Akeega, următorii parametri hematologici au reprezentat criterii de includere: numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 500 de celule/μl; trombocite ≥ 100 000 de celule/μl și hemoglobină ≥ 9 g/dl. Reacțiile adverse hematologice au fost abordate prin monitorizare cu ajutorul testelor de laborator și modificări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Anemie

Anemia a fost cea mai frecventă reacție adversă (50,0%) și evenimentul de grad 3-4 cel mai frecvent observat (30,2%) în studiul MAGNITUDE. Anemia a părut în faza incipientă a terapiei (mediană a intervalului de timp până la debut de 59 de zile). În studiul MAGNITUDE, la 22,6% dintre pacienți a fost întreruptă administrarea dozei, iar la 13,7% dintre pacienți doza a fost redusă. La douăzeci și șapte la sută dintre pacienți s-a administrat cel puțin o transfuzie din cauza anemiei. Anemia a cauzat oprirea tratamentului la un număr relativ mic de pacienți (2,4%).

Trombocitopenie

În studiul MAGNITUDE, la 23,1% dintre pacienți a fost raportată trombocitopenie, în timp ce 7,5% dintre pacienți au prezentat trombocitopenie de grad 3-4. Mediana intervalului de timp de la prima doză până la primul debut a fost de 56 de zile. În studiul MAGNITUDE, trombocitopenia a fost abordată prin modificarea dozei (întreruperea administrării la 10,8% și scădere la 2,8%) și transfuzie de trombocite (2,4%) acolo unde a fost necesar (vezi pct. 4,2). La 0,5% dintre pacienți tratamentul a fost oprit. În studiul MAGNITUDE, 1,4% dintre pacienți au prezentat un eveniment de sângerare care nu le-a pus viața în pericol.

Neutropenie

În studiul MAGNITUDE, 15,1% dintre pacienți au prezentat neutropenie, la 6,6% dintre pacienți a fost raportată neutropenie de grad 3-4. Mediana intervalului de timp de la prima doză până la primul caz de neutropenie raportat a fost de 54 de zile. Neutropenia a condus la întreruperea tratamentului la 6,6% dintre pacienți și la reducerea dozei la 1,4% dintre pacienți. Nu au existat cazuri de oprire a tratamentului din cauza neutropeniei. În studiul MAGNITUDE, 0,9% dintre pacienți au prezentat o infecție concomitentă.

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială este o reacție adversă indusă de ambele componente ale Akeega, pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată [valori ale tensiunii arteriale (TA) sistolice persistent ≥ 160 mmHg sau valori ale tensiunii arteriale diastolice persistent ≥ 100 mmHg] au fost excluși din toate studiile referitoare la terapia combinată. Hipertensiunea arterială a fost raportată la 33% dintre pacienți, dintre care 15,6% au avut hipertensiune de grad ≥ 3. Mediana intervalului de timp până la debutul hipertensiunii arteriale a fost de 60,5 zile. Hipertensiunea arterială a fost abordată prin administrarea de medicamente adjuvante.

Pacienții trebuie să aibă tensiunea arterială controlată înainte de inițierea tratamentului cu Akeega și tensiunea arterială trebuie monitorizată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evenimente cardiace

În studiul MAGNITUDE, incidența evenimentelor adverse de tulburare cardiacă (toate gradele) induse de tratament a fost similară în ambele brațe de tratament, exceptând categoria aritmie, unde evenimentele adverse au fost observate la 13,7% dintre pacienți din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 7,6% dintre pacienți din brațul de tratament cu placebo plus AAP (vezi pct. 4.4). Frecvența mai mare a aritmiilor a fost determinată în mare parte de evenimentelor de grad redus de palpitații, tahicardii și aritmii atriale.

Mediana intervalului de timp până la debutul evenimentelor de aritmie a fost de 105 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 262 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de aritmie s-au remis la 62% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 63% dintre subiecții din brațul de tratament cu placebo plus AAP.

Incidența cazurilor de insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență cardiacă cronică, insuficiență cardiacă congestivă a fost de 2,4% în brațul de tratament cu niraparib, comparativ cu 1,9% în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Mediana intervalului de timp până la debutul evenimentelor adverse de interes special (EAIS) constând în insuficiență cardiacă a fost de 206 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 83 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de insuficiență cardiacă au fost rezolvate la 20% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 25% dintre subiecții din brațul de tratament cu placebo plus AAP.

Termenul grupat de cardiopatie ischemică (incluzând termenii preferați de angină pectorală, infarct miocardic acut, sindrom coronarian acut, angină pectorală instabilă și arterioscleroză a arterei coronare) a apărut la 4,2% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP, comparativ cu 4,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu placebo plus AAP. Mediana intervalului de timp până la debutul EAIS constând în boală cardiacă ischemică a fost de 538 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 257 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de insuficiență cardiacă au fost rezolvate la 78% dintre pacienții din ambele brațe.

Hepatotoxicitate

Incidența globală a hepatotoxicității în studiul MAGNITUDE a fost similară pentru brațele de tratament cu niraparib plus AAP (12,7%) și cu placebo plus AAP (12,8%) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Majoritatea acestor evenimente au fost creșteri de grad redus ale valorilor serice ale aminotransferazelor. Evenimente de grad 3 au apărut la 1,4% dintre pacienți și un eveniment de grad 4 a apărut la un singur pacient (0,5%). Incidența EAG a fost, de asemenea, 0,9%. Mediana intervalului de timp până la debutul hepatotoxicității în studiul MAGNITUDE a fost de 34 de zile. Hepatotoxicitatea a fost abordată prin întreruperi ale administrării dozei la 0,9% și prin reducerea dozei la 0,5% dintre pacienți. În studiul MAGNITUDE, 0,5% dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza hepatotoxicității.

Copii și adolescenți

Nu au fost efectuate studii privind Akeega la pacienți copii și adolescenți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj cu Akeega. În caz de supradozaj, medicii trebuie să aplice măsuri generale de susținere și să administreze tratamentul simptomatic, inclusiv monitorizarea pentru depistarea aritmiilor, a hipopotasemiei și a semnelor și simptomelor de retenție de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcția hepatică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici , codul ATC: L01XK.

Mecanism de acțiune

Akeega este o combinație de niraparib, un inhibitor al enzimelor poli(ADP-riboză) polimerază (PARP) și abirateronă acetat (un promedicament al abirateronei), un inhibitor al CYP17, care țintește două componente necesare proliferării oncogene la pacienții cu mCRPC și mutații ale genei HRR.

Niraparib

Niraparib este un inhibitor al enzimelor poli(ADP-riboză) polimerază (PARP), PARP1 și PARP2, care joacă un rol în repararea ADN-ului. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea indusă de niraparib poate implica inhibarea activității enzimatice a PARP și formarea complexelor PARP-ADN în număr crescut, ceea ce duce la deteriorarea ADN-ului, apoptoză și moarte celulară.

Abirateronă acetat

Abirateronă acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor.

Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă este exprimată și este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în țesuturile testiculare, suprarenale și țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonului și a progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA și androstenedion, respectiv prin 17α- hidroxilarea și clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creșterea producerii de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).

Carcinomul de prostată sensibil la androgeni răspunde la tratamentul care scade concentraţiile plasmatice de androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant (LHRH) sau orhiectomia, scad producerea testiculară de androgen, dar nu influenţează producerea de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu abirateronă scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi LHRH (sau orhiectomie).

Efecte farmacodinamice

Abirateronă acetat

Abiraterona scade concentraţia serică a testosteronului și a altor androgeni sub valorile obţinute prin utilizarea de analogi LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni.

Eficacitate și siguranță clinică

Tratamentul de primă linie la pacienți cu mCRPC și mutații la nivelul genei BRCA 1/2

Eficacitatea Akeega a fost stabilită în cadrul unui studiu clinic de fază III randomizat, multicentric, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu mCRPC, MAGNITUDE (Studiul 64091742PCR3001).

MAGNITUDE a fost un studiu de fază 3, randomizat, în regim dublu orb, controlat cu placebo, multicentric, care a evaluat tratamentul în asociere cu niraparib (200 mg) și abirateronă acetat (1000 mg) plus prednison (10 mg) administrat zilnic, comparativ cu standardul de îngrijire AAP. Datele referitoare la eficacitate se bazează pe cohorta 1 care a constat în 423 de pacienți cu mCRPC și mutații ale genei HRR, care au fost randomizați (în raport de 1:1) pentru a li se administra fie niraparib plus AAP (N = 212), fie placebo plus AAP (N = 211) zilnic, pe cale orală. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau deces.

Pacienții cu mCRPC cărora nu li se administrase terapie sistemică anterioară pentru mCRPC, exceptând un tratament anterior de scurtă durată cu AAP (până la 4 luni) și cu ADT în curs au fost eligibili. Probele de plasmă, sânge și/sau țesut tumoral de la toți pacienții au fost testate prin teste validate de secvențiere de generație următoare, pentru a determina statusul mutațiilor germinale și/sau somatice ale HRR. Au fost înrolați în studiu 225 de subiecți cu o mutație la nivelul genei BRCA1/2 (113 au fost tratați cu Akeega). Au fost înrolați în studiu încă 198 de pacienți cu o mutație la nivelul unei gene, alta decât BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 au fost tratați cu Akeega).

Criteriul final principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresie radiologică (SFPr), determinată de un comitet independent de evaluare radiologică centralizată în regim orb (BICR) pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumori solide (RECIST) 1.1 (leziuni la nivelul țesuturilor moi și leziuni tisulare) și a criteriilor Grupului de lucru în cancerul de prostată 3 (PCWG-3) (leziuni osoase). Mediana intervalului de timp până la chimioterapia citotoxică (TCC), timpul până la progresia simptomatică (TPS) și supraviețuirea globală (SG) au fost incluse ca criterii finale secundare de eficacitate.

În cadrul populației totale HRR, rezultatele cu privire la criteriul final principal de evaluare a eficacității, cu o urmărire mediană de 18,6 luni au arătat o îmbunătățire statistic semnificativă a rPFS evaluată de BICR, cu un RR=0,729 (IÎ 95% : 0,556, 0,956; p=0,0217).

Tabelul 4 prezintă un rezumat al caracteristicilor demografice și la momentul inițial ale pacienților evaluați din punct de vedere al genei BRCA înrolați în Cohorta 1 a studiului MAGNITUDE. Mediana PSA la momentul diagnosticării a fost de 41,07 ug/l (interval 01-12080). Toți pacienții au avut un scor al statusului de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG PS) de 0 sau 1 la înrolarea în studiu. Toți pacienții care nu fuseseră supuși anterior orhiectomiei au continuat terapia de deprivare androgenică preexistentă cu un analog al GnRH.

Tabelul 4: Rezumatul caracteristicilor demografice și la momentul inițial în Cohorta 1 (BRCA) din studiul MAGNITUDE

Total

N=225 n (%)

Vârsta (ani)

< 65 76 (33,8) ≥ 65-74 96 (42,7) ≥ 75 53 (23,6) Mediana 68,0

Interval 43-100

Rasă

Caucaziană 162 (72,0)

Asiatică 38 (16,9)

Aparținând rasei negre 3 (1,3)

Necunoscută 22 (9,8)

Factori de stratificare

Expunere anterioară la chimioterapie pe bază de taxan 55 (24,4)

Expunere anterioară la terapia țintită AR 11 (4,9)

Utilizare anterioară de AAP 59 (26,2)

Caracteristicile bolii la momentul inițial

Scor Gleason ≥ 8 155 (69,2)

Afectare osoasă 192 (85,3)

Boală viscerală (ficat, plămân, glandă suprarenală, altele) 48 (21,3)

Stadiu de metastază la diagnosticul inițial (M1) 120 (53,3)

Mediana intervalului de timp de la diagnosticul inițial până la 2,26 randomizare (ani)

Mediana intervalului de timp de la mCRPC până la prima doză 0,27 (ani)

Scorul BPI-SF de evaluare a durerii la momentul inițial (ultimul scor înainte de prima doză) 114 (50,47)

0 91 (40,4) 1-3 20 (8,9) > 3 A fost observată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFPr evaluată prin BICR în cadrul analizei primare pentru pacienți BRCA tratați cu niraparib plus AAP, comparativ cu subiecți BRCA tratați cu placebo plus AAP. Rezultatele privind eficacitatea la populația BRCA sunt prezentate în Tabelul 5. Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii radiologice la populația BRCA evaluată prin BICR este prezentată în Figura 1.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea la populația BRCA din studiul MAGNITUDE

Akeega Placebo

Criterii finale de evaluare (N=113) (N=112)

Supraviețuirea fără progresia radiologică a bolii1

Eveniment constând în progresie a bolii sau 45 (39,8%) 64 (57,1%) deces (%)

Mediana, luni (IÎ 95%) 16,6 (13,9, NE) 10,9 (8,3, 13,8)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,533 (0,361, 0,789)

valoarea p 0,0014 Supraviețuirea globală2

RR (IÎ 95%) 0,881 (0,582, 1,335) 1 Analiză primară/analiză intermediară (data limită: 8 octombrie 2021), cu o urmărire mediană de 18,6 luni 2 Analiză intermediară 2 (data limită: 17 iunie 2022), cu o urmărire mediană de 26,8 luni NE = Nu poate fi estimat Figura 1: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii radiologice la populația BRCA evaluată prin BICR (MAGNITUDE, analiză primară) Copii si adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akeega la toate subgrupurile populației pediatrice în neoplasmele maligne de prostată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii si adolescenți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea concomitentă de niraparib și abirateronă nu are niciun impact asupra expunerilor la substanțele individuale. Valorile ASC și Cmax pentru niraparib și abirateronă sunt comparabile atunci când acestea sunt administrate sub formă de Akeega comprimate filmate, doza standard (100 mg/500 mg) sau ca asociere între componente individuale, comparativ cu expunerile la aceste medicamente administrate în monoterapie.

Absorbție

Akeega

La pacienții cu mCRPC, în condiții de repaus alimentar și de repaus alimentar modificat, la administrarea de doze repetate de Akeega comprimate, concentrația plasmatică maximă a fost atinsă în aproximativ o medie de 3ore pentru niraparib și aproximativ o medie de 1,5 ore pentru abirateronă.

Într-un studiu de biodisponibilitate relativă, expunerea maximă (Cmax) și expunerea totală (AUC0-72h) la abirateronă a pacienților (n=67) cu mCRPC care utilizau Akeega comprimate filmate în doză redusă (2 x 50 mg/500 mg) a fost cu 33% și, respectiv 22%, mai mare decât expunerea la abirateronă la pacienții (n=67) care utilizau terapia în asociere cu medicamente administrate separat (o capsulă de niraparib 100 mg și comprimate de abirateronă acetat 4 x 250 mg) (vezi pct. 4.2). Variabilitatea interindividuală a expunerii a fost estimată la un coeficient de variație (% CV) de 80,4% și respectiv 72,9%. Expunerea la niraparib a fost comparabilă între utilizarea de Akeega comprimate filmate în doză redusă și terapia în asociere cu medicamente administrate separat.

Niraparib

Biodisponibilitatea absolută a niraparib este de aproximativ 73%. Niraparib este un substrat al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP). Cu toate acestea, datorită permeabilității și biodisponibilității sale crescute, riscul de interacțiuni importante clinic cu medicamente care inhibă acești transportori este puțin probabil.

Abirateronă acetat

Abirateronă acetat este convertită rapid in vivo în abirateronă (vezi pct. 5.1).

Administrarea abirateronei acetat împreună cu alimente, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, conduce la o creștere de până la 10 ori (ASC) și de până la 17 ori (Cmax) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcție de conținutul în grăsimi al alimentelor consumate. Având în vedere variația normală a conținutului și a compoziției alimentelor consumate, administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, abiraterona acetat nu trebuie administrată împreună cu alimente.

Distribuție

Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, volumul aparent de distribuție al niraparib și al abirateronei a fost de 1117 l și, respectiv, 25774 l, ceea ce indică o distribuție extravasculară extinsă.

Niraparib

Niraparibul s-a legat în proporție moderată de proteinele din plasma umană (83,0 %), în special de albumina serică.

Abirateronă acetat

Legarea de proteinele plasmatice a abirateronei C14 în plasma umană este de 99,8%.

Metabolizare

Niraparib

Niraparib este metabolizat în principal de către carboxilesteraze (CE) pentru a forma metabolitul inactiv principal, M1. În cadrul unui studiu privind echilibrul de masă, M1 și M10 (glucuronoconjugați M1 formați ulterior) au fost metaboliții circulanți principali. Potențialul de a inhiba CYP3A4 la nivel intestinal nu a fost stabilit pentru concentrații relevante de niraparib. In vitro, niraparib în concentrație crescută este un inductor slab al CYP1A2.

Abirateronă acetat

După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu C14 , sub formă de capsule, abiraterona acetat este hidrolizată de către CE la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare și oxidare, în principal la nivel hepatic. Abiraterona este un substrat al CYP3A4 și al sulfotransferazei 2A1 (SULT2A1). Majoritatea radioactivității circulante (aproximativ 92%) se găsește sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Din cei 15 metaboliți detectabili, doi metaboliți principali, abiraterona sulfat și N-oxidul abirateronei sulfat, reprezintă fiecare aproximativ 43% din radioactivitatea totală. Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 și CYP2C8, care au rol în metabolizarea medicamentelor (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Akeega

Atunci când au fost administrate în asociere, timpul de înjumătățire mediu al niraparib și al abirateronei a fost de aproximativ 62 de ore și, respectiv, 20 de ore, iar Cl/F aparent al niraparib și al abirateronei a fost de 16,7 l/oră și, respectiv, 1673 l/oră, pe baza analizei farmacocineticii populaționale efectuate la subiecții cu mCRPC.

Niraparib

Niraparib este eliminat în principal pe cale hepatobiliară și renală. În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de niraparib 300 mg marcate cu C14, în medie 86,2 % (interval cuprins între 71% și 91%) din doză a fost regăsită în urină și materii fecale în decurs de 21 de zile. Recuperarea dozei radioactive în urină a fost de 47,5% din doza administrată (interval cuprins între 33,4% și 60,2%), iar în materiile fecale a fost de 38,8 % (interval cuprins între 28,3% și 47,0%) din doza administrată. În probele cumulate recoltate pe parcursul a șase zile, 40,0% din doza administrată a fost recuperată în urină, în principal sub formă de metaboliți și 31,6% din doza administrată a fost recuperată în materiile fecale, în principal sub formă de niraparib nemodificat. Metabolitul M1 este un substrat al proteinelor 1 și 2 asociate cu rezistența multiplă la medicamente și extruzia toxinelor (MATE 1 și 2).

Abirateronă acetat

În urma administrării pe cale orală de abirateronă acetat 1000 mg marcată cu C14, aproximativ 88% din doza radioactivă este recuperată în materiile fecale și aproximativ 5% în urină. Compușii majori prezenți în materiile fecale sunt abirateronă acetat nemodificată și abirateronă (aproximativ 55% și, respectiv, 22% din doza administrată).

Efectele niraparib sau ale abirateronei asupra transportorilor

Niraparib este un inhibitor slab al P-gp cu IC50 = 161 μM. Niraparib este un inhibitor al BCRP, transportorul 1 al cationului organic (OCT1), MATE-1 și 2 cu valori ale CI50 de 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM și, respectiv ≤ 0,14 μM. Metaboliții majori ai abirateronei, abiraterona sulfat și N-oxidul abirateronei sulfat, s-au dovedit a inhiba transportorul de captare hepatică, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și, prin urmare, acesta poate crește expunerea plasmatică la medicamentele eliminate prin intermediul OATP1B1. Nu sunt disponibile date care să confirme interacțiunea pe baza transportorului OATP1B1.

Categorii speciale de pacienți
Insuficiență hepatică

Ȋn cadrul analizei farmacocineticii populaționale a datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib în monoterapie sau niraparib/AA în asociere, insuficiența hepatică ușoară (criterii NCI-ODWG, n=231) nu a afectat expunerea la niraparib.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu cancer care a utilizat criterii NCI-ODWG pentru a clasifica gradul de insuficiență hepatică, ASCinf a niraparib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (n = 8) a fost de 1,56 (IÎ 90%: între 1,06 și 2,30) ori mai mare decât ASCinf a niraparib la pacienții cu funcție hepatică normală (n = 9) după administrarea unei singure doze de 300 mg.

Farmacocinetica abirateronei a fost examinată la subiecți cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară (n = 8) sau moderată (n = 8) (clasa Child Pugh A și, respectiv, B) și la 8 subiecți de control sănătoși. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea orală a unei doze unice de 1000 mg a crescut de aproximativ 1,11 ori și, respectiv, 3,6 ori la subiecții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară și, respectiv, moderată.

În cadrul unui alt studiu, farmacocinetica abirateronei a fost examinată la subiecți cu insuficiență hepatică severă preexistentă (n = 8) (clasa Child Pugh C) și la 8 subiecți de control sănătoși cu funcție hepatică normală. ASC a abirateronei a crescut de aproximativ 7 ori iar fracția liberă a medicamentului a crescut de 1,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică severă, în comparație cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu există date clinice despre utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Ȋn cadrul analizei farmacocineticii populaționale asupra datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib în monoterapie sau niraparib/AA în asociere, pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60-90 ml/min, n=337) și moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min, n=114) au prezentat o scădere ușoară a clearance-ului niraparib, comparativ cu persoanele care aveau funcție renală normală (o expunere cu până la 13% mai mare în cazul insuficienței renale ușoare și o expunere cu 13-40% mai mare în cazul insuficienței renale moderate).

Farmacocinetica abirateronei a fost comparată la subiecți cu boală renală în stadiu terminal în program regulat de hemodializă (n = 8) versus subiecți corespunzători de control cu funcție renală normală (n=8). Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea orală a unei doze unice de de 1000 mg nu a crescut la subiecții cu boală renală în stadiu terminal în program de dializă. Nu există date clinice despre utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală, vârstă și rasă

Pe baza analizei farmacocineticii populaționale a datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib sau abirateronă acetat în monoterapie sau în asociere: - Greutatea corporală nu a avut o influență relevantă clinic asupra expunerii la niraparib (interval de greutate corporală: 43,3-165 kg) și la abirateronă (interval de greutate corporală: 56,0- 135 kg).

- Vârsta nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii niraparib (interval de vârstă: 45-90 ani) și a abirateronei (interval de vârstă: 19-85 ani).

- Nu există informații suficiente pentru a trage o concluzie legată de impactul rasei în ceea ce privește farmacocinetica niraparib și a abirateronei.

Copii și adolescenți

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica Akeega la pacienții copii și adolescenți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Akeega

Nu au fost efectuate studii non-clinice referitoare la Akeega. Datele toxicologice non-clinice se bazează pe rezultatele studiilor efectuate separat cu niraparib și abirateronă acetat.

Niraparib

In vitro, niraparib a inhibat transportorul de dopamină la concentrații plasmatice inferioare valorilor de expunere la om. La șoareci, administrarea de doze unice de niraparib a crescut concentrațiile intracelulare de dopamină și metaboliți la nivelul cortexului. În cadrul unuia din două studii clinice cu doză unică efectuate la șoareci s-a observat o activitate locomotorie scăzută. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor observații. Nu a fost observat niciun efect asupra parametrilor comportamentali și/sau neurologici în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani și câini, la niveluri de expunere SNC estimate a fi similare sau inferioare nivelurilor de expunere terapeutică anticipate.

S-a observat spermatogeneză redusă atât la șobolani, cât și la câini, la valori de expunere inferioare nivelurilor de expunere terapeutică, aceasta fiind în mare parte reversibilă în interval de 4 săptămâni de la oprirea administrării dozei.

Niraparibul nu a fost mutagen în cadrul unui test al mutațiilor genice inverse la bacterii (Ames), dar a fost clastogen în cadrul unui test in vitro privind aberațiile cromozomiale la mamifere și în cadrul unui test in vivo pe micronuclei de măduvă osoasă la șobolan. Această clastogenicitate este în concordanță cu instabilitatea genomică care a rezultat din farmacologia primară a niraparib și indică potențialul de genotoxicitate la om.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și de dezvoltare cu niraparib.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu niraparib.

Abirateronă acetat

În studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-au observat scăderea în greutate a organelor și modificări morfologice și/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere și al glandelor suprarenale, hipofizei și glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parțială. Modificările la nivelul organelor de reproducere și organelor sensibile la androgeni sunt în concordanță cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au fost reversibile sau s-au remis după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii la șobolani atât masculi, cât și femele, abiraterona acetat

a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibilă în decurs de patru până la 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abirateronă acetat.

În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la șobolan, abiraterona acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală și supraviețuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogenă.

În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la șobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.

Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenționale privind evaluarea siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității și a potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potenţial carcinogen într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 24 de luni efectuat la șobolan, abiraterona acetat a crescut incidența neoplasmelor celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat cu acțiunea farmacologică a abirateronei și este specific șobolanului. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenă la femelele de șobolan.

Evaluarea riscului pentru mediu (ERM)

Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești (vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Laurilsulfat de sodiu

Filmul comprimatului

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Glicerol monocaprilocaprat

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Laurilsulfat de sodiu

Filmul comprimatului

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Glicerol monocaprilocaprat

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 de luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie pentru 28 zile conține 56 comprimate filmate, în două ambalaje de carton de tip portofel, fiecare conținând 28 comprimate filmate într-un blister PVdC-PE-PVC cu folie din aluminiu perforabilă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pe baza mecanismului său de acțiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de dezvoltare. De aceea, gravidele sau femeile care pot rămâne gravide trebuie să manipuleze Akeega cu protecție, de exemplu cu mănuși (vezi pct. 4.6).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3)

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/23/1722/001

EU/1/23/1722/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.