AKEEGA 50mg / 500mg tablets merkblatt medikamente

Akeega 50 mg/500 mg Filmtabletten

Akeega 100 mg/500 mg Filmtabletten

Akeega 50 mg/500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Niraparibtosilat 1 H2O entsprechend 50 mg Niraparib und 500 mg

Abirateronacetat entsprechend 446 mg Abirateron.

Akeega 100 mg/500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Niraparibtosilat 1 H2O entsprechend 100 mg Niraparib und 500 mg

Abirateronacetat entsprechend 446 mg Abirateron.

Jede Filmtablette enthält 241 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Akeega 50 mg/500 mg Filmtabletten

Gelborange bis gelbbraune ovale Filmtabletten (22 mm x 11 mm), geprägt mit 'N 50 A“ auf der einen

Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Akeega 100 mg/500 mg Filmtabletten

Orangefarbene ovale Filmtabletten (22 mm x 11 mm), geprägt mit 'N 100 A“ auf der einen Seite undohne Prägung auf der anderen Seite.

Akeega wird angewendet mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostatecancer, mCRPC) und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und/oder somatisch), bei denen eine

Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist.

Die Behandlung mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon soll von Fachärzten mit Erfahrung in dermedizinischen Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht werden.

Vor Beginn der Therapie mit Akeega muss ein positiver BRCA-Status mit einer validierten

Testmethode nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Anfangsdosis von Akeega beträgt 200 mg/1 000 mg (zwei Tabletten zu je 100 mg

Niraparib/500 mg Abirateronacetat) als tägliche Einmalgabe etwa zur gleichen Tageszeit (siehe 'Artder Anwendung“ unten). Die 50 mg/500 mg Tablette ist für eine Dosisreduzierung verfügbar.

Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische

Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormonanalogon (GnRH-Analogon) fortgeführtwerden.

Akeega wird mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Die Patienten sind bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität zu behandeln.

Wird eine Dosis von Akeega, Prednison oder Prednisolon ausgelassen, soll sie so bald wie möglich amgleichen Tag nachgeholt und am folgenden Tag soll wieder zum normalen Behandlungsplanübergegangen werden. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um dieversäumte Einnahme auszugleichen.

Bei Patienten, die nicht-hämatologische Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 entwickeln, soll die

Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Akeega soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der

Toxizität auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Bei Patienten, die eine ≥ Grad 3 oder eine nicht tolerierbare hämatologische Toxizität entwickeln, solldie Anwendung von Akeega eher unterbrochen als abgesetzt und eine Supportivbehandlung erwogenwerden. Akeega muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn die hämatologische Toxizität nicht innerhalbvon 28 Tagen nach der Dosisunterbrechung auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.

Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1aufgeführt.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Thrombozytopenie und Neutropenie

Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Überwachung in Betracht ziehen

Grad 2 Mindestens wöchentliche Überwachung und Aussetzen von Akeega bis zum

Rückgang auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert in Betracht ziehen.1 Erneute

Einleitung von Akeega mit der Empfehlung zur wöchentlichen Überwachungfür 28 Tage nach erneuter Dosiseinleitung.

Grad ≥ 3 Aussetzen von Akeega und mindestens wöchentliche Überwachung, bis

Thrombozyten und Neutrophile auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgehen.1 Anschließend Akeega erneut einleiten oder, falls erforderlich, zwei

Tabletten niedrigerer Stärke (50 mg/500 mg) anwenden.

Eine wöchentliche Überwachung des Blutbildes wird für 28 Tage nach erneuter

Dosiseinleitung oder nach der Einleitung der Dosis niedrigerer Stärke (zwei50 mg/500 mg Tabletten) empfohlen. Bei Einleitung der Dosis niedrigerer

Stärke, siehe nachfolgenden Abschnitt 'Empfohlene Kontrollen' für weitere

Informationen zur Leberfunktion.

Zweites Aussetzen von Akeega und mindestens wöchentliche Überwachung, bis

Auftreten Thrombozyten und/oder Neutrophile auf Grad 1 zurück gehen. Die weitere≥ Grad 3 Behandlung soll mit zwei Tabletten niedrigerer Stärke (50 mg/500 mg)wieder aufgenommen werden.

Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega in niedrigerer Stärkewird eine wöchentliche Überwachung für 28 Tage empfohlen. Bei Einleitungder Dosis niedrigerer Stärke (zwei 50 mg/500 mg Tabletten), siehenachfolgenden Abschnitt 'Empfohlene Kontrollen' für weitere Informationenzur Leberfunktion.

Wenn der Patient bereits mit Akeega-Tabletten in niedrigerer Stärke(50 mg/500 mg) behandelt wurde, ist ein Absetzen der Behandlung in Betrachtzu ziehen.

Drittes Auftreten Behandlung dauerhaft absetzen.≥ Grad 31 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega können Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolonvom Arzt in Betracht gezogen und angewendet werden, um die Tagesdosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten(siehe Fachinformation von Abirateronacetat).

Die weitere Anwendung von Akeega darf erst dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die

Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie auf Grad 1 verbessert hat oder auf den

Ausgangswert zurückgegangen ist. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Stärke von Akeega50 mg/500 mg (2 Tabletten) wieder aufgenommen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind in

Abschnitt 4.8 zu finden.

Bei einer Anämie von Grad ≥ 3 soll Akeega unterbrochen und eine Supportivbehandlung bis zum

Rückgang auf Grad ≤ 2 durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung (zwei Tabletten zu50 mg/500 mg) soll in Betracht gezogen werden, wenn die Anämie nach klinischer Beurteilungfortbesteht. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anämie

Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Überwachung in Betracht ziehen

Grad 2 Mindestens wöchentliche Überwachung für 28 Tage, wenn der Ausgangswertder Anämie Grad ≤ 1 war.

Grad ≥ 3 Aussetzen von Akeega1 und Supportivbehandlung mit mindestenswöchentlicher Überwachung, bis die Anämie auf Grad ≤ 2 zurückgeht. Eine

Dosisreduzierung (zwei Tabletten niedrigerer Stärke [50 mg/500 mg]) soll in

Betracht gezogen werden, wenn die Anämie nach klinischer Beurteilungfortbesteht. Bei Einleitung der Dosis niedrigerer Stärke, siehe nachfolgenden

Abschnitt 'Empfohlene Kontrollen' für weitere Informationen zur

Zweites Aussetzen von Akeega, Supportivbehandlung und mindestens wöchentliche

Auftreten Überwachung, bis die Anämie auf Grad ≤ 2 zurückgeht. Die weitere≥ Grad 3 Behandlung soll mit zwei Tabletten niedrigerer Stärke (50 mg/500 mg)wieder aufgenommen werden.

Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega in niedrigerer Stärkewird eine wöchentliche Überwachung für 28 Tage empfohlen. Bei Einleitungder Dosis niedrigerer Stärke, siehe nachfolgenden Abschnitt 'Empfohlene

Kontrollen' für weitere Informationen zur Leberfunktion.

Wenn der Patient bereits mit Akeega-Tabletten in niedrigerer Stärke(50 mg/500 mg) behandelt wurde, ist ein Absetzen der Behandlung in Betrachtzu ziehen.

Drittes Auftreten Absetzen der Behandlung mit Akeega nach klinischem Ermessen in Betracht≥ Grad 3 ziehen.1 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega können Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolonvom Arzt in Betracht gezogen und angewendet werden, um die Tagesdosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten(siehe Fachinformation von Abirateronacetat).

Falls Patienten eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alaninaminotransferase [ALT]oder der Aspartataminotransferase [AST] über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereichs[upper limit of normal, ULN]), soll die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktionengmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine erneute Behandlung des Patienten darf erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte und mit einer reduzierten Dosis von einer Tablette Akeega in regulärer Stärke(entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen. Bei Patienten, die erneutbehandelt werden, sollen die Serum-Transaminasen über drei Monate mindestens alle zwei Wochenund anschließend monatlich überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis von100 mg/500 mg (1 Tablette) täglich erneut auf, muss die Behandlung mit Akeega abgebrochenwerden.

Wenn Patienten während der Behandlung mit Akeega eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALToder AST 20-fach der ULN), muss die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Erhöhung der ALT‑Werte auf mehr als 3  ULN und des

Gesamtbilirubins auf mehr als 2  ULN entwickeln, ist Akeega dauerhaft abzusetzen, wenn keinebiliäre Obstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen (siehe

Abschnitt 4.4).

Ein großes Blutbild soll vor Behandlungsbeginn, im ersten Monat wöchentlich und in den folgendenzwei Monaten alle zwei Wochen durchgeführt werden, gefolgt von monatlichen Kontrollen währenddes ersten Jahres und dann alle zwei Monate während der verbleibenden Dauer der Behandlung, umklinisch signifikante Veränderungen der hämatologischen Parameter zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Serum-Aminotransferase-Spiegel und Gesamtbilirubin sollen vor Beginn der Behandlung, in denersten drei Monaten der Behandlung zweiwöchentlich und dann im ersten Jahr monatlich und danachwährend der Dauer der Behandlung alle zwei Monate bestimmt werden. Wenn nach einer

Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Tabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktionwegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe Abschnitt 5.2) sechs Wochen lang allezwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmäßige Überwachung wieder aufgenommen wird.

Der Kalium-Spiegel im Serum soll während des ersten Jahres monatlich und danach während der

Dauer der Behandlung alle zwei Monate überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Blutdruck soll in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und danachwährend der Dauer der Behandlung alle zwei Monate überwacht werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit

Akeega eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von≥ 4,0 mmol/l zu beachten.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit zu

Mehrfachgaben von Akeega bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse B oder C) vor. Angaben zur Dosisanpassung können nicht gemacht werden. Die

Anwendung von Akeega ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sorgfältig zu prüfen,wobei der Nutzen das mögliche Risiko eindeutig überwiegen soll (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Akeega kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich,wenngleich bei mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der potenziell erhöhten Niraparib-

Exposition eine engmaschige Überwachung in Hinblick auf sicherheitsrelevante Ereignisse erfolgensoll. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse vor. Akeega darf bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen daspotenzielle Risiko überwiegt. Patienten sollen in Hinblick auf die Nierenfunktion und unerwünschte

Ereignisse sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Akeega bei Kindern und Jugendlichen.

Akeega ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis eingenommen werden. Akeega soll aufnüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommenwerden (siehe Abschnitt 5.2). Für eine optimale Aufnahme müssen Akeega-Tabletten unzerteilt mit

Wasser geschluckt werden, sie dürfen nicht zerbrochen, zerkleinert oder gekaut werden.

Vorsichtsmaßnahme vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollen Handschuhe tragen, wenn sie die

Tabletten anfassen (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (siehe Abschnitt 4.6).

Schwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2)].

Akeega plus Prednison oder Prednisolon ist in Kombination mit einer Ra-223-Behandlungkontraindiziert.

Bei mit Akeega behandelten Patienten wurden hämatologische Nebenwirkungen (Thrombozytopenie,

Anämie und Neutropenie) berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Überwachung klinisch relevanter Veränderungen hämatologischer Parameter unter der

Behandlung wird empfohlen, im ersten Monat wöchentlich und in den folgenden zwei Monaten allezwei Wochen ein großes Blutbild durchzuführen, gefolgt von monatlichen Kontrollen während desersten Jahres und dann alle zwei Monate während der verbleibenden Dauer der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.2).

Basierend auf individuellen Laborwerten kann eine wöchentliche Überwachung während des zweiten

Monats indiziert sein.

Entwickelt ein Patient schwere, anhaltende, hämatologische Toxizität einschließlich Panzytopenie, dieinnerhalb von 28 Tagen nach einer Therapieunterbrechung nicht abklingen, ist Akeega abzusetzen.

Aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie sollen andere Arzneimittel, die bekanntermaßen die

Thrombozytenzahl verringern, bei Patienten, die Akeega einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.8).

Wenn nach einer Dosisunterbrechung aufgrund von hämatologischen Nebenwirkungen mit derniedrigeren Dosis (zwei Tabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einererhöhten Abirateron-Exposition (siehe Abschnitt 5.2) sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwachtwerden, bevor die regelmäßige Überwachung wieder aufgenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Akeega kann eine Hypertonie hervorrufen. Eine vorbestehende Hypertonie soll vor Beginn der

Behandlung mit Akeega angemessen behandelt werden. Der Blutdruck soll unter der Behandlung mit

Akeega in den ersten beiden Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahresmonatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden.

Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre Nebenwirkungen infolge eines

Mineralokortikoid-Überschusses

Akeega kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe

Abschnitt 5.1) Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Diegleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen

Hormons (adrenocorticotropic hormone, ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser

Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren

Grunderkrankungen durch eine Hypokaliämie (z. B. Patienten unter Herzglykosiden) oder

Flüssigkeitsretention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris,kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie sowie bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung) verschlechtert werden könnten. Eine QT-Verlängerung wurde bei

Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Akeega‑Behandlungentwickelten. Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive

Herzinsuffizienz (z. B. Herzversagen oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der

Anamnese) soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden.

Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome füreine kongestive Herzinsuffizienz sollen über drei Monate alle zwei Wochen und anschließend einmalim Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Bei Patienten mit einer kardiovaskulären

Erkrankung in der Anamnese soll Akeega mit Vorsicht angewendet werden.

Das Management kardialer Risikofaktoren (einschließlich Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes)soll bei Patienten, die Akeega erhalten, optimiert werden und diese Patienten sollen auf Anzeichen und

Symptome einer Herzerkrankung überwacht werden.

Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoid-Spiegel und birgt ein

Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Ein Mineralokortikoid-Überschuss kann Hypertonie,

Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Eine vorangegangene

Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken fürkardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Bei der MAGNITUDE-Studie wurden Patienten mitklinisch signifikanter Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt, arteriellen und venösenthrombotischen Ereignissen in den letzten sechs Monaten, schwerer oder instabiler Angina pectorisoder Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50 %ausgeschlossen. Patienten mit einer Herzinsuffizienz in der Anamnese sollen klinisch optimiert undeine angemessene Behandlung der Symptome eingeleitet werden. Bei einer klinisch signifikanten

Abnahme der Herzfunktion ist ein Absetzen von Akeega in Betracht zu ziehen.

In der MAGNITUDE-Studie traten schwere Infektionen, einschließlich COVID-19-Infektionen, mittödlichem Ausgang bei mit Akeega behandelten Patienten häufiger auf. Die Patienten sollen auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Schwere Infektionen können ohne

Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.

Lungenembolie (pulmonary embolism, PE)

In der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von PE bei Patienten, die mit Akeega behandelt wurden,häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit PE oder Venenthrombose in der

Vorgeschichte besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten. Die Patientensind auf klinische Anzeichen und Symptome einer PE zu überwachen. Wenn klinische Anzeicheneiner PE auftreten, sollen die Patienten umgehend untersucht und anschließend angemessen behandeltwerden.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit sich schnell entwickelnden

Symptomen wie Krampfanfällen, Kopfschmerzen, verändertem Geisteszustand, Sehstörungen oderkortikaler Blindheit mit oder ohne damit verbundener Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnoseeines PRES erfordert eine Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise

Magnetresonanztomographie (MRT).

Es liegen Berichte über PRES bei Patientinnen vor, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von

Akeega) als Monotherapie bei Eierstockkrebs erhielten. In der MAGNITUDE-Studie wurden bei

Patienten mit Prostatakarzinom, die mit 200 mg Niraparib behandelt wurden, keine Fälle von PRESberichtet.

Im Falle eines PRES soll die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und eine geeignete Therapieeingeleitet werden.

Hepatotoxizität wurde als wesentliches identifiziertes Risiko für Abirateronacetat, ein Bestandteil von

Akeega, erkannt. Der Mechanismus der Hepatotoxizität von Abirateronacetat ist nicht vollständiggeklärt. Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung (NCI-Klassifikation) sowie

Patienten mit Child-Turcotte-Pugh Klasse B und C wurden von den Kombinationsstudien mit Akeegaausgeschlossen.

In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Kombinationsstudien wurde das Risiko für eine

Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten mit einer Hepatitis oder signifikanten Veränderungender Leberwerte (Gesamtbilirubin im Serum > 1,5  ULN oder direktes Bilirubin > 1  ULN und

AST oder ALT > 3  ULN) bei Baseline vermindert.

In klinischen Studien traten, obschon nur gelegentlich, deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zu einer

Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-

Aminotransferase-Spiegel und Gesamtbilirubin sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei

Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat im ersten Jahr unddann alle zwei Monate für die Dauer der Behandlung bestimmt werden. Wenn nach einer

Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Tabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktionwegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe Abschnitt 5.2) sechs Wochen lang allezwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmäßige Überwachung wieder aufgenommen wird.

Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen

Serum-Transaminasen umgehend bestimmt werden. Beim Auftreten erhöhter Aminotransferase-

Spiegel bei mit Akeega behandelten Patienten soll die Behandlung umgehend unterbrochen werden.

Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5-Fache des ULNkommt, soll die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwachtwerden. Eine erneute Behandlung des Patienten darf erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte und mit einer reduzierten Dosierung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung muss bei Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten > 20  ULN dauerhaftabgesetzt werden. Die Behandlung muss bei Patienten, die gleichzeitig eine Erhöhung von

ALT > 3  ULN und ein Gesamtbilirubin > 2  ULN entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden, wennkeine biliäre Obstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach der ULN), muss die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetztwerden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studienausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Akeega in dieser Populationstützen.

Es hat sich gezeigt, dass eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder erhöhter

AST-Wert und Gesamtbilirubin-Wert ([total bilirubin, TB] > 1,5  bis 3  ULN) die systemische

Abirateron- und Niraparib-Exposition erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zurklinischen Sicherheit und Wirksamkeit zu Mehrfachgaben von Akeega bei Patienten mit mäßiger oderschwerer Leberfunktionsstörung vor. Die Anwendung von Akeega ist bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung sorgfältig zu prüfen, wobei der Nutzen das mögliche Risiko eindeutigüberwiegen soll (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Akeega darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn Abirateronacetat (ein Bestandteil von Akeega)plus Prednison oder Prednisolon von Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden

Diabetes Pioglitazon oder Repaglinid (metabolisiert durch CYP2C8) erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

Daher soll der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes überwacht werden.

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML)

MDS/AML, darunter tödlich verlaufende Fälle, wurden in Studien zum Ovarialkarzinom bei

Patientinnen berichtet, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten.

In der MAGNITUDE-Studie wurden bei Patienten, die mit 200 mg Niraparib und 1 000 mg

Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, keine Fälle von MDS/AMLbeobachtet.

Bei Verdacht auf MDS/AML oder bei anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die nicht durch eine

Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisreduzierung zurückgegangen sind, soll der Patient zurweiteren Beurteilung an einen Hämatologen überwiesen werden. Bei Bestätigung von MDS und/oder

AML soll die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und der Patient entsprechend behandeltwerden.

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen,wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit

Akeega nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf Symptome eines

Überschusses an Mineralokortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eineerhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte

Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega)zusammen mit einem Glukokortikoid könnte diesen Effekt verstärken.

Erhöhtes Fraktur- und Mortalitätsrisiko in Kombination mit Radium‑223-Dichlorid

Die Behandlung mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon in der Kombination mit einer Ra‑223-

Behandlung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko undein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mildsymptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien zu Abirateronacetat, einem Bestandteilvon Akeega, beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von fünf Tagen nachder letzten Einnahme von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zu beginnen.

Die Anwendung von Glukokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der

Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

Es wurden keine Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Akeega behandelten Patientenbeobachtet. In Monotherapie-Studien mit Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega) traten diemeisten Fälle innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung auf und waren nach Absetzen von

Abirateronacetat reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittelnbehandelt werden, die mit der Entstehung einer Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateronwährend der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative(siehe Abschnitt 4.5).

Lactose und Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurde keine klinische Studie zur Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Akeegadurchgeführt. Wechselwirkungen, die in Studien mit einzelnen Bestandteilen von Akeega (Nirapariboder Abirateronacetat) identifiziert wurden, bestimmen die Wechselwirkungen, die bei Akeegaauftreten können.

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Niraparib oder Abirateronacetat

CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren

Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden, die mit demstarken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage vorbehandelt wurden, gefolgtvon einer Einzeldosis Abirateronacetat 1 000 mg, war die mittlere Plasma AUC∞ von Abirateron um55 % verringert. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin,

Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollen während der Behandlungmit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer separaten klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von

Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Abirateron.

Auswirkungen von Niraparib oder Abirateronacetat auf andere Arzneimittel

Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie, die die Wirkung von

Abirateronacetat plus Prednison (AAP) auf eine Einzeldosis des CYP2D6-Substrats

Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition mit Dextromethorphan (AUC) um dasetwa 2,9‑Fache erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den aktiven Metaboliten von Dextromethorphan,stieg um ca. 33 % an. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, diedurch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin,

Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.

CYP2C8-Substrate

Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die

AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, bei gleichzeitiger Gabe einer 1 000 mg Einzeldosis

Abirateronacetat um 46 % erhöht und die AUCs von M‑III und M‑IV, den aktiven Metaboliten von

Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponenteauf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit engertherapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird.

Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid(siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Akeega mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht.

Die Daten zu Niraparib in Kombination mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln sindbegrenzt. Bei Anwendung von Akeega in Kombination mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten

Lebendimpfstoffen, Immunsuppressiva oder mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln ist

Vorsicht geboten.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit

Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B.

Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,

Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Werte des prostataspezifischen Antigens(PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Akeega wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile von Akeega oder deren Metaboliten im Sperma vorhanden sind.

Während der Behandlung und in den vier Monaten nach der letzten Akeega-Dosis:

- Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom verwendetwerden.

- Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss sowohl ein

Kondom als auch eine andere zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Akeega ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Schwangeren vor. Aufgrund des

Wirkmechanismus beider Bestandteile und der Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien mit

Abirateronacetat kann Akeega den Fetus schädigen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität mit Niraparib durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Akeega ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität bei der Anwendung von Akeega vor. Intierexperimentellen Studien wurde die männliche Fertilität durch Niraparib oder Abirateronacetatvermindert. Diese Effekte waren jedoch nach Absetzen der Behandlung reversibel (siehe

Abschnitt 5.3).

Akeega hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei Patienten, die Akeega einnehmen, können Asthenie, Fatigue, Schwindelgefühl oder

Konzentrationsschwierigkeiten auftreten. Vorsicht ist geboten für Patienten bei der Teilnahme am

Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase‑III-Studie, MAGNITUDE-Kohorte 1 (N = 212). Diehäufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade, die in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe bei > 10 %auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %),

Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %),

Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %),

Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Abdominalschmerz (12,7 %),

Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (11,8 %), Gewicht erniedrigt(11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %), Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), Kreatinin im Bluterhöht (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungender Grade 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie(6,6 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).

Im Folgenden werden die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeitaufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 3: In klinischen Studien aufgetretene Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und Sehr häufig Harnwegsinfektionparasitäre Erkrankungen Häufig Pneumonie, Bronchitis, Nasopharyngitis

Gelegentlich Urosepsis, Konjunktivitis

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Anämie, Thrombozytopenie,und des Lymphsystems Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie

Nicht Panzytopenie7bekannt

Erkrankungen des Nicht Überempfindlichkeit (einschließlich

Immunsystems bekannt Anaphylaxie)7

Endokrine Nicht Nebenniereninsuffizienz9

Erkrankungen bekannt

Stoffwechsel- und Sehr häufig verminderter Appetit, Hypokaliämie,

Ernährungsstörungen Hyperglykämie

Häufig Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Sehr häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen Häufig Depression, Angst

Gelegentlich Verwirrtheitszustand

Nicht kognitive Beeinträchtigung8bekannt

Erkrankungen des Sehr häufig Schwindelgefühl

Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, kognitive Störung

Gelegentlich Dysgeusie

Nicht posteriores reversiblesbekannt Enzephalopathiesyndrom (PRES)7

Herzerkrankungen Häufig Tachykardie, Palpitationen,

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz1,

Myokardinfarkt, Angina pectoris2

Gelegentlich QT‑Verlängerung

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie

Nicht hypertensive Krise7bekannt

Erkrankungen der Sehr häufig Dyspnoe

Atemwege, des Häufig Husten, Lungenembolie, Pneumonitis

Brustraums und Gelegentlich Epistaxis

Mediastinums Nicht allergische Alveolitis9bekannt

Erkrankungen des Sehr häufig Obstipation, Übelkeit, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz3

Häufig Dyspepsie, Diarrhoe, abdominelle

Distension, Stomatitis, trockener Mund

Gelegentlich Schleimhautentzündung

Leber- und Häufig Leberversagen4

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut Häufig Ausschlag5und des Gelegentlich Lichtempfindlichkeit

Unterhautgewebes

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Rückenschmerzen, Arthralgie

Bindegewebs- und Häufig Myalgie

Knochenerkrankungen Nicht Myopathie9, Rhabdomyolyse9bekannt

Erkrankungen der Häufig Hämaturie

Nieren und Harnwege

Allgemeine Sehr häufig Ermüdung, Asthenie

Erkrankungen und Häufig peripheres Ödem

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Gewicht erniedrigt, Kreatinin im Bluterhöht

Häufig AST erhöht, ALT erhöht

Gelegentlich Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Verletzung, Vergiftung Häufig Frakturen6und durch Eingriffebedingte Komplikationen1 Einschließlich kongestive Herzinsuffizienz, Cor pulmonale, linksventrikuläre Dysfunktion2 Einschließlich koronare Herzkrankheit, akutes Koronarsyndrom3 Einschließlich Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch4 Einschließlich hepatische Zytolyse, Lebertoxizität, Leberversagen5 Einschließlich Ausschlag, Erythem, Dermatitis, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz6 Einschließlich Osteoporose und osteoporosebedingte Frakturen7 Nicht beobachtet mit Akeega. Berichtet aus Erfahrungen nach der Markteinführung von Niraparib-Monotherapie8 Nicht beobachtet mit Akeega. Berichtet unter Niraparib-Monotherapie9 Nicht beobachtet mit Akeega. Berichtet aus Erfahrungen nach der Markteinführung von Abirateron-Monotherapie

Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie) einschließlich

Laborbefunden sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einen Bestandteil von

Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei

Behandlungsmonate auf; die Häufigkeit nahm im Verlauf ab.

In der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien zu Akeega waren die folgenden hämatologischen

Parameter Einschlusskriterien: absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC)≥ 1 500 Zellen/μl; Blutplättchen ≥ 100 000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Bei hämatologischen

Nebenwirkungen erfolgten Laborwertkontrollen und Dosismodifizierungen (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Anämie war in der MAGNITUDE-Studie die häufigste Nebenwirkung (52,4 %) und das am häufigstenbeobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf(mediane Zeit bis zum Auftreten von 64 Tagen). In der MAGNITUDE-Studie kamen bei 24,1 % der

Patienten Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten Dosisreduktionen vor.

Siebenundzwanzig Prozent der Patienten erhielten mindestens eine anämiebedingte

Erythrozytentransfusion. Anämie führte bei einer relativ geringen Anzahl von Patienten (2,8 %) zum

In der MAGNITUDE-Studie wurde bei 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenieberichtet, während bei 8,5 % der Patienten eine Thrombozytopenie der Grade 3-4 auftrat. Die mediane

Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studiewurde Thrombozytopenie mit Dosismodifizierungen (Unterbrechung bei 11,3 % und Reduktion bei2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusionen (3,8 %) kontrolliert (siehe Abschnitt 4.2). Ein

Absetzen der Behandlung erfolgte bei 0,5 % der Patienten. In der MAGNITUDE-Studie kam es bei1,9 % der Patienten zu einem nicht lebensbedrohlichen Blutungsereignis.

In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der

Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3-4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zumersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zueiner Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine

Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der

Patienten eine gleichzeitige Infektion.

Hypertonie ist eine Nebenwirkung bei beiden Bestandteilen von Akeega und Patienten mitunkontrollierter Hypertonie (anhaltender systolischer Blutdruck [blood pressure, BP] ≥ 160 mmHgoder diastolischer BP ≥ 100 mmHg) wurden in allen Kombinationsstudien ausgeschlossen. Hypertoniewurde bei 34 % der Patienten berichtet, davon hatten 16,5 % einen Grad ≥ 3. Die mediane Zeit biszum Auftreten der Hypertonie betrug 60,5 Tage. Die Hypertonie wurde mit ergänzenden

Arzneimitteln behandelt.

Bei Patienten soll der Blutdruck vor Beginn der Behandlung mit Akeega kontrolliert werden. Der

Blutdruck soll während der Behandlung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse

In der MAGNITUDE-Studie war die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden unerwünschten

Ereignisse (Treatment Emergent Adverse Events, TEAEs) mit kardialen Störungen (aller

Schweregrade) in beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme der Kategorie Arrhythmie, in derunerwünschte Ereignisse (adverse event, AE) bei 13,2 % der Patienten in der Niraparib-plus-AAP-

Gruppe und bei 7,6 % der Patienten in der Placebo-plus-AAP-Gruppe beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 4.4). Die höhere Häufigkeit von Arrhythmien war größtenteils auf Ereignisse niedrigen

Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und Vorhofarrhythmien zurückzuführen.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Arrhythmien betrug 81 Tage in der Niraparib-plus-AAP-

Gruppe und 262 Tage in der Placebo-plus-AAP-Gruppe. Arrhythmie-Ereignisse normalisierten sichbei 64,3 % der Patienten in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe und bei 62,5 % der Teilnehmer in der

Placebo-plus-AAP-Gruppe.

Die Inzidenz von Herzinsuffizienz, akuter Herzinsuffizienz, chronischer Herzinsuffizienz undkongestiver Herzinsuffizienz betrug 2,8 % in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe gegenüber 1,9 % in der

Placebo-plus-AAP-Gruppe. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des unerwünschten Ereignis vonspeziellem Interesse (adverse event of special interest, AESI) der Herzinsuffizienz betrug 312 Tage inder Niraparib-plus-AAP-Gruppe und 83 Tage in der Placebo-plus-AAP-Gruppe. Herzinsuffizienz-

Ereignisse normalisierten sich bei 16,7 % der Patienten in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe und bei25 % der Patienten in der Placebo-plus-AAP-Gruppe.

Der gruppierte Begriff der ischämischen Herzerkrankung (einschließlich der bevorzugten Begriffe(preferred terms) Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, instabile Anginapectoris und Arteriosklerose der Herzkranzgefäße) trat bei 5,2 % der Patienten in der Niraparib-plus-

AAP-Gruppe gegenüber 4,7 % in der Placebo-plus-AAP-Gruppe auf. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten des AESI ischämische Herzerkrankung betrug 684 Tage in der Niraparib-plus-AAP-Gruppeund 296 Tage in der Placebo-plus-AAP-Gruppe. Ereignisse einer ischämischen Herzerkrankungnormalisierten sich bei 81,8 % der Patienten in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe und bei 80 % der

Patienten in der Placebo-plus-AAP-Gruppe.

Die Gesamtinzidenz der Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war in den Gruppen Niraparib-plus-AAP (14,2 %) und Placebo-plus-AAP (12,8 %) ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei denmeisten dieser Ereignisse handelte es sich um geringgradige Erhöhungen der Aminotransferasen.

Ereignisse des Grad 3 traten bei 1,4 % der Patienten in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe auf und ein

Ereignis des Grad 4 trat nur bei einem Patienten (0,5 %) auf. Die Inzidenz von schwerwiegendenunerwünschten Ereignissen (serious adverse events, SAE) betrug ebenfalls 1,4 %. Die mediane Zeitbis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Die

Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Dosisunterbrechung und bei 0,9 % der

Patienten mit einer Dosisreduzierung kontrolliert. In der MAGNITUDE-Studie setzten 0,9 % der

Patienten die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien mit Akeega durchgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Akeega. Im Falle einer

Überdosierung soll der behandelnde Arzt allgemeine Supportivmaßnahmen einleiten und den

Patienten symptomatisch behandeln, einschließlich der Überwachung hinsichtlich Arrhythmien,

Hypokaliämie und Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsretention. Auch die Leberfunktionsoll untersucht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XK52

Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP), und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zweionkogene Abhängigkeiten bei Patienten mit mCRPC und HRR-Genmutationen abzielt.

Niraparib

Niraparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 und 2 (PARP: Poly[ADP-Ribose]Polymerase), die beider DNA‑Reparatur eine Rolle spielen. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass die Zytotoxizität von

Niraparib auf eine Hemmung der enzymatischen Aktivität der PARP und eine vermehrte Bildung von

PARP-DNA-Komplexen zurückzuführen sein könnte, die zu einer DNA-Schädigung, Apoptose und

Zelltod führen.

Abirateronacetat

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Androgen-Biosynthese-Inhibitor umgewandelt.

Abirateron inhibiert im Besonderen selektiv das Enzym 17α‑Hydroxylase/C17,20‑lyase (CYP17).

Dieses Enzym wird in Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist für die

Androgen-Biosynthese erforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon bzw.

Progesteron in die Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α‑Hydroxylierung und

Spaltung der C17,20-Bindung. Die CYP17-Inhibition führt außerdem zu einer erhöhten

Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

Androgensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Behandlung an.

Androgendeprivationstherapien, wie eine Behandlung mit luteinisierendes Hormon-Releasing-

Hormon (LHRH)-Analoga oder eine Orchiektomie, senken die Androgenproduktion in den Hoden,wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den Nebennieren oder im Tumor aus. Eine

Behandlung mit Abirateron senkt den Testosteron-Spiegel im Serum auf nicht nachweisbare

Konzentrationen (bei Verwendung handelsüblicher Tests), wenn es gemeinsam mit LHRH-Analogagegeben wird (oder bei Orchiektomie).

Abirateronacetat

Abirateron senkt den Testosteron-Spiegel im Serum und andere Androgene auf Konzentrationen, diegeringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Analoga oder eine Orchiektomieerreicht werden. Dies resultiert aus der selektiven Inhibition des für die Androgen-Biosyntheseerforderlichen Enzyms CYP17.

Erstlinienbehandlung von mCRPC-Patienten mit BRCA1/2-Mutationen

Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen,klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit mCRPC, MAGNITUDE (Studie 64091742PCR3001),nachgewiesen.

MAGNITUDE war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat(1 000 mg) plus Prednison (10 mg) täglich im Vergleich zur AAP‑Standardbehandlung untersuchtwurde. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf Kohorte 1, die aus 423 Patienten mit mCRPC undbestimmten HRR-Genmutationen bestand, die randomisiert (1:1) entweder Niraparib plus AAP(N = 212) oder Placebo plus AAP (N = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression, zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

In Frage kamen Patienten mit mCRPC, die zuvor keine systemische Therapie im mCRPC erhaltenhatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen vorherigen Anwendung von AAP (bis zu 4 Monate) undeiner laufenden ADT. Plasma-, Blut- und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten wurden mitvalidierten Next Generation Sequencing-Tests untersucht, um den HRR-Genmutationsstatus (in der

Keimbahn und/oder somatisch) zu bestimmen. An der Studie nahmen 225 Patienten mit einer

BRCA1/2-Mutation teil (113 erhielten Akeega). Es wurden weitere 198 Patienten mit einer Mutationin anderen Genen als in BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) in die

Studie aufgenommen (99 erhielten Akeega).

Der primäre Endpunkt war das radiographisch progressionsfreie Überleben (radiographic progressionfree survival, rPFS), das durch eine verblindete, unabhängige zentrale radiologische Überprüfung(blinded independent central radiology review, BICR) auf der Grundlage der Kriterien der Response

Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 (Weichteil- und Gewebeläsionen) und der

Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG‑3) (Knochenläsionen) bestimmt wurde. Die Zeit bis zursymptomatischen Progression (time to symptomatic progression, TSP), die Zeit bis zum Beginn einerzytotoxischen Chemotherapie (time to cytotoxic chemotherapy, TCC) und das Gesamtüberleben(overall survival, OS) wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte einbezogen.

In der All-HRR-Population zeigten die primären Wirksamkeitsergebnisse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten eine statistisch signifikante Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS mit einer HR = 0,729 (KI 95 %: 0,556; 0,956; p=0,0217).

In Tabelle 4 sind die demografischen Daten und die Baseline-Merkmale der in die Kohorte 1 der

MAGNITUDE-Studie aufgenommenen BRCA-Patienten zusammengefasst. Der mediane PSA-Wertbei der Diagnose betrug 41,07 μg/l (Bereich 01-12080). Alle Patienten hatten bei Studieneintritt einen

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-Score von 0 oder 1. Alle

Patienten, bei denen zuvor keine Orchiektomie durchgeführt wurde, setzten die

Androgendeprivationstherapie mit einem GnRH-Analogon fort.

Tabelle 4: Zusammenfassung der demografischen Daten und Baseline-Merkmale in der

MAGNITUDE-Studie, Kohorte 1 (BRCA)

Akeega + P1 Placebo + AAP1 Insgesamt

N = 113 N = 112 N = 225n (%) n (%) n (%)

Alter (Jahre)< 65 39 (34,5) 37 (33,0) 76 (33,8)≥ 65-74 44 (38,9) 52 (46,4) 96 (42,7)≥ 75 30 (26,5) 23 (20,5) 53 (23,6)

Median 67,0 68,0 68,0

Bereich 45‒100 43‒88 43‒100

Kaukasisch 78 (69,0) 84 (75.0) 162 (72,0)

Asiatisch 18 (15,9) 20 (17,9) 38 (16,9)

Schwarz 3 (2,7) 0 3 (1,3)

Nicht bekannt 14 (12,4) 8 (7,1) 22 (9,8)

Stratifizierungsfaktoren

Vorherige Taxan-basierte26 (23,0) 29 (25,9) 55 (24,4)

Chemotherapie

Vorherige Androgenrezeptor-6 (5,3) 5 (4,5) 11 (4,9)gerichtete Therapie

Vorangegangene AAP-Anwendung 30 (26,5) 29 (25,9) 59 (26,2)

Baseline-Krankheitsmerkmale

Gleason-Score ≥ 8 83 (74,1) 72 (64,3) 155 (69,2)

Knochenbeteiligung 99 (87,6) 93 (83,0) 192 (85,3)

Viszerale Erkrankung (Leber, Lunge,26 (23,0) 22 (19,6) 48 (21,3)

Nebenniere, Sonstiges)

Metastasenstadium bei Erstdiagnose70 (61,9) 50 (44,6) 120 (53.3)(M1)

Mediane Zeit von der Erstdiagnose bis2,00 2,31 2,26zur Randomisierung (Jahre)

Mediane Zeit vom mCRPC bis zur0,27 0,28 0,27ersten Dosis (Jahre)

BPI-SF-Schmerz-Score bei Baseline(letzter Score vor der ersten Dosis)57 (50,4) 57 (50,9) 114 (50,7)51 (45,1) 40 (35,7) 91 (40,4)1 bis 35 (4,4) 15 (13,4) 20 (8,9)> 3

ECOG Performance Status Score0 69 (61,1) 80 (71,4) 149 (66,2)1 44 (38,9) 32 (28,6) 76 (33,8)1 P = Prednison oder Prednisolon

Eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäß BICR wurde in der primären Analyse für

BRCA-Patienten, die mit Niraparib plus AAP behandelt wurden, im Vergleich zu BRCA-Patienten,die mit Placebo plus AAP behandelt wurden, beobachtet. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeitin der BRCA-Population sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für die BICR-bewertete rPFS in der BRCA-Population sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus der BRCA-Population in der MAGNITUDE-Studie

Akeega + P1 Placebo + AAP1

Endpunkte (N = 113) (N = 112)

Radiographisch progressionsfreies Überleben2

Ereignis einer Krankheitsprogression oder Tod 45 (39,8 %) 64 (57,1 %)(%)

Median, Monate (95 % KI) 16,6 (13,9; NE) 10,9 (8,3; 13,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,533 (0,361; 0,789)p-Wert 0,0014

Gesamtüberleben3

Hazard Ratio (95 % KI) 0,788 (0,554; 1,120)1 P = Prednison oder Prednisolon2 Primäre Analyse/Interimsanalyse (Datenschnitt 08. Oktober 2021) mit 18,6 Monaten mediane Nachbeobachtungszeit3 Abschlussanalyse (Datenschnitt 15. Mai 2023) mit 35,9 Monaten mediane Nachbeobachtungszeit

NE nicht abschätzbar (Not estimable)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens in der

BRCA-Population gemäß BICR (MAGNITUDE, primäre Analyse)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (MAGNITUDE-Kohorte 1, BRCA,

Abschlussanalyse)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akeega eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei bösartigen Neubildungender Prostata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateron hat keinen Einfluss auf die Exposition dereinzelnen Wirkstoffe. Die AUC und Cmax sind für Niraparib und Abirateron vergleichbar, wenn dieseals Akeega in der regulären Stärke (100 mg/500 mg) oder als Kombination der einzelnen

Komponenten gegeben werden als auch im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie.

Akeega

Bei Patienten mit mCRPC wurde die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung mehrerer

Dosen von Akeega-Tabletten unter nüchternen und modifizierten nüchternen Bedingungen für

Niraparib im Median innerhalb von 3 Stunden und für Abirateron im Median innerhalb von1,5 Stunden erreicht.

In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition(AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Stärke von Akeega

Filmtabletten (2 x 50 mg/500 mg) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten(n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg

Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe Abschnitt 4.2). Die Variabilität (% CV) der Expositionenzwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega

Filmtabletten mit niedrigerer Stärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.

Niraparib

Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %. Niraparib ist ein Substrat des

P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Aufgrund seiner hohen

Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.

Abirateronacetat

Abirateronacetat wird in vivo schnell in Abirateron umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen

Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und bis zu17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen

Variation bei Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten führt die Einnahme von Abirateronacetatzusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf Abirateronacetatnicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug das scheinbare

Verteilungsvolumen von Niraparib und Abirateron 1 117 l bzw. 25 774 l, was auf eine starke

Verteilung im peripheren Gewebe hindeutet.

Niraparib

Niraparib wies im menschlichen Plasma eine mäßige Proteinbindung auf (83,0 %), vor allem an

Serumalbumin.

Abirateronacetat

Die Plasmaproteinbindung von 14C‑Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8 %.

Niraparib

Niraparib wird primär durch Carboxylesterasen (CEs) metabolisiert, dabei wird ein inaktiver

Hauptmetabolit (M1) gebildet. In einer Studie zur Massenbilanz waren M1 und M10 (die in Folgegebildeten M1-Glucuronide) die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten. Das Potenzial zur

Hemmung von CYP3A4 auf intestinaler Ebene wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nichtnachgewiesen. In hohen Konzentrationen induziert Niraparib CYP1A2 in vitro schwach.

Abirateronacetat

Nach oraler Gabe von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat von CEs zu Abirateronhydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Lebermetabolisiert. Abirateron ist ein Substrat von CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1). Der

Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92 %) liegt in Form von Metaboliten von Abirateronvor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und

N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43 % der gesamten Radioaktivität aus. Abirateron ist ein Inhibitorder Arzneimittel metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8 (siehe Abschnitt 4.5).

Akeega

Die mittlere t½ von Niraparib und Abirateron in kombinierter Anwendung betrug etwa 62 Stundenbzw. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F (orale Clearance) von Niraparib und Abirateron betrug16,7 l/h bzw. 1 673 l/h, basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mitmCRPC.

Niraparib

Niraparib wird vor allem hepatobiliär und renal ausgeschieden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosisvon 300 mg 14C‑markiertem Niraparib waren über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis91 %) der Dosis in Urin und Fäzes nachweisbar. Dabei waren im Urin 47,5 % (Bereich 33,4 % bis60,2 %) und in den Fäzes 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) der Dosis nachweisbar. In gepoolten

Proben, die über sechs Tage gesammelt wurden, fanden sich 40,0 % der Dosis im Urin, vor allem in

Form von Metaboliten, und 31,6 % der Dosis in den Fäzes, vor allem in Form von unverändertem

Niraparib. Der Metabolit M1 ist ein Substrat von MATE-1 und -2 (Multidrug And Toxin Extrusion).

Abirateronacetat

Nach oraler Gabe von 1 000 mg 14C-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den

Fäzes und etwa 5 % im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile in den Fäzes sind unverändertes

Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55 % bzw. 22 % der angewendeten Dosis).

Effekte von Niraparib oder Abirateron auf Transporter:

Niraparib hemmt P-gp schwach mit einer IC50 = 161 μM. Niraparib ist ein Inhibitor von BCRP,

OCT1 (Organic Cation Transporter 1), MATE-1 und MATE-2 mit IC50-Werten von 5,8 μM,34,4 μM, 0,18 μM bzw. ≤ 0,14 μM. Die Hauptmetabolite von Abirateron, Abirateronsulfat und

N‑Oxid-Abirateronsulfat zeigten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1(Organic Anion Transport Polypeptide 1B1), was infolgedessen zu einem Anstieg der

Plasmaexposition von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegenkeine klinischen Daten vor, die eine OATP1B1-Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, indenen Patienten mit Prostatakarzinom Niraparib allein oder Niraparib/AA in Kombination erhielten,hatten leichte Leberfunktionsstörungen (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die

Exposition von Niraparib.

In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierungdes Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, betrug die AUCinf von Niraparib bei

Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Gabe einer einzelnen Dosis von 300 mg das1,56-Fache (90 % KI: 1,06 bis 2,30) der AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler

Leberfunktion (n = 9).

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Personen mit vorbestehender leichter (n = 8) odermäßiger (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden

Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler

Gabe von 1 000 mg bei Personen mit einer vorbestehenden leichten oder mäßigen

Leberfunktionsstörung um etwa das 1,11-Fache bzw. das 3,6‑Fache an.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Personen mit vorbestehenderschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonenmit normaler Leberfunktion untersucht. Der AUC-Wert von Abirateron erhöhte sich bei Personen mitschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um das etwa7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 1,8-Fache. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit mäßiger und schwerer

Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, indenen Patienten mit Prostatakarzinom Niraparib allein oder Niraparib/AA in Kombination erhielten,wiesen Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mäßiger (Kreatinin-

Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion eine leicht verringerte Niraparib-Clearance auf (bis zu 13 % höhere Exposition beileichter und 13-40 % höhere Exposition bei mäßiger Nierenfunktionsstörung).

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde zwischen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz miteinem stabilen Hämodialyseplan (n = 8) und entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler

Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Abirateron-Exposition nach einer oralen

Einzeldosis von 1 000 mg stieg bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht an. Esliegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Gewicht, Alter und ethnische Herkunft

Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Patienten mit

Prostatakarzinom Niraparib oder Abirateronacetat allein oder in Kombination erhielten, zeigte

Folgendes:

- Das Körpergewicht hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber

Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich:56,0-135 kg).

- Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib(Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 19-85 Jahre).

- Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Schlussfolgerungen zu der Auswirkung derethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib und Abirateron zu ziehen.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Akeega durchgeführt.

Akeega

Es wurden keine nicht-klinischen Studien mit Akeega durchgeführt. Die nicht-klinischen Daten zur

Toxikologie basieren auf den Ergebnissen von Studien mit Niraparib und Abirateronacetat alleine.

Niraparib

In vitro hemmte Niraparib den Dopamin-Transporter in Konzentrationen, die unterhalb derhumantherapeutischen Exposition liegen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib dieintrazellulären Konzentrationen von Dopamin und Metaboliten im Kortex. In einer von zwei

Einzeldosisstudien an Mäusen wurde eine verminderte Bewegungsaktivität beobachtet. Die klinische

Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Rattenund Hunden wurden bei geschätzten ZNS-Expositionen, die ähnlich oder niedriger waren als dieerwartete humantherapeutische Exposition, kein Effekt auf Verhalten und/oder neurologische

Parameter beobachtet.

Eine verminderte Spermatogenese wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen unterhalb derhumantherapeutischen Werte beobachtet und war innerhalb von vier Wochen nach Beendigung der

Gabe weitgehend reversibel.

Niraparib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) als nicht mutagen, waraber in vitro in einem Säugermodell zur Beurteilung von Chromosomenaberrationen und in vivo im

Mikrokerntest am Knochenmark von Ratten klastogen. Diese Klastogenität steht im Einklang mit dergenomischen Instabilität, die aus dem primären pharmakologischen Wirkmechanismus von Niraparibresultiert, und ist ein Hinweis auf eine potenzielle Genotoxizität beim Menschen.

Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität von Niraparib wurden nichtdurchgeführt.

Studien zum kanzerogenen Potenzial von Niraparib wurden nicht durchgeführt.

Abirateronacetat

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel signifikantreduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oderhistopathologische Veränderungen an Reproduktionsorganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und

Brustdrüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise reversibel. Die

Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den Androgen-sensitiven Organen sind konsistentmit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden hormonellen

Veränderungen waren reversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochenrückläufig.

Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstudien an männlichenund weiblichen Ratten, welche sich vier bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetatvollständig zurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaftund führte zu reduziertem Fetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren

Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Veränderungen in

Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsorgane, die in allen tierexperimentellen

Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zumkarzinogenen Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für

Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkungvon Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war

Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für

Fische (siehe Abschnitt 6.6).

Akeega 50 mg/500 mg Filmtabletten

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Hypromellose 2910 (15 mPa.S)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Natriumdodecylsulfat

Glycerinmonocaprylocaprat

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Akeega 100 mg/500 mg Filmtabletten

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Hypromellose 2910 (15 mPa.S)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Natriumdodecylsulfat

Glycerinmonocaprylocaprat

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Jeder 28-Tage-Karton enthält 56 Filmtabletten in zwei Karton-Walletpackungen mit je28 Filmtabletten in einer PVdC/PE/PVC-Blisterpackung mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Fetus schädigen.

Daher sollen Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, Akeega mit

Schutzvorkehrungen, z. B. mit Handschuhen, handhaben (siehe Abschnitt 4.6).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/23/1722/001

EU/1/23/1722/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2023

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.