Prospect AKANTIOR 0.8mg / ml picături oftalmice soluție doză unică

AKANTIOR 0,8 mg/ml picături oftalmice, soluție în recipient unidoză

Fiecare ml de soluție conține polihexanidă 0,8 mg (0,08% m/m). O picătură (aproximativ 0,032 g) conține în medie polihexanidă 0,025 mg.

Fiecare picătură de soluție conține fosfați aproximativ 0,4 mg, echivalent cu 11 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, soluție în recipient unidoză (picături oftalmice)

Soluție limpede, incoloră, practic fără particule vizibile. pH: 5,6-6,0

Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg

AKANTIOR este indicat pentru tratamentul keratitei cu Acanthamoeba la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 12 ani.

AKANTIOR trebuie prescris de către medici cu experiență în diagnosticarea și tratamentul keratitei cu

Acanthamoeba.

Tratamentul cu AKANTIOR trebuie inițiat cât mai timpuriu posibil în timpul infecției cu

Acanthamoeba.

Adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 12 ani

Doza recomandată este de 1 picătură de AKANTIOR în ochiul afectat, conform următoarei scheme de tratament:

Faza de tratament intensiv cu durata de 19 zile:

* de 16 ori pe zi la intervale de 1 oră, numai în timpul zilei, timp de cinci zile

* de 8 ori pe zi la intervale de 2 ore, numai în timpul zilei, timp de încă șapte zile

* de 6 ori pe zi la intervale de 3 ore, numai în timpul zilei, timp de încă șapte zile

Faza de continuare a tratamentului:

* de 4 ori pe zi la intervale de 4 ore, până la vindecare (adică vindecare corneeană, absența inflamației corneene sau absența semnelor de infecție), dar nu mai mult de 12 luni.

Reinițierea tratamentului intensiv

Faza schemei de tratament intensiv cu durata de 19 zile poate fi reinițiată dacă survine o agravare (sau exacerbare) a inflamației oculare în timpul fazei de continuare a tratamentului, iar rezultatul la cultura de Acanthamoeba este negativ. Tratamentul cu AKANTIOR trebuie oprit dacă agravarea este însoțită de un rezultat pozitiv la cultură.

Administrarea AKANTIOR trebuie oprită la pacienții la care nu se obține vindecarea în decurs de 12 luni de la inițierea tratamentului.

Siguranța și eficacitatea AKANTIOR la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste.

Pentru administrare oftalmică.

Conținutul recipientului unidoză trebuie utilizat imediat după deschidere.

Pacienții trebuie instruiți:

* Să evite contactul dintre vârful recipientului unidoză și ochi sau pleoape.

* Să utilizeze soluția imediat după deschiderea recipientului unidoză și să arunce recipientul după aceea.

* Să administreze AKANTIOR la cel puțin 5 minute după orice alt medicament oftalmic.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Subiecți cu necesitate urgentă de intervenție chirurgicală oftalmologică din cauza keratitei cu

Acanthamoeba în stadiu avansat.

AKANTIOR poate cauza disconfort ocular ușor până la moderat (de exemplu durere oculară) și înroșire a ochiului.

Pacientului trebuie să i se recomande să se adreseze medicului în cazul unei probleme sau al unei reacții oculare severe.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea AKANTIOR la subiecți cu tulburări asociate imunodeficienței sau care necesită tratament imunosupresor sistemic.

AKANTIOR conține fosfați. Cazurile de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care conțin fosfat la unii pacienți cu afectarea semnificativă a corneei.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Interacțiunile locale cu alte medicamente nu pot fi excluse.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic topic, AKANTIOR trebuie administrat la cel puțin 5 minute după ultima administrare.

Întrucât absorbția sistemică a polihexanidei după utilizarea AKANTIOR este neglijabilă sau nedetectabilă, nu se anticipează interacțiuni cu medicamente sistemice.

Datele provenite din utilizarea polihexanidei la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale după administrarea orală nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea AKANTIOR în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă polihexanida se excretă în laptele uman.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

AKANTIOR având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectele polihexanidei asupra fertilității la om.

AKANTIOR are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, întrucât poate cauza vedere încețoșată temporară sau alte tulburări de vedere, care se anticipează să dureze câteva minute după administrare. Dacă după administrare apare vedere încețoșată, pacientul trebuie să aștepte până când vederea devine clară înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt durere oculară (13,0%) și hiperemie oculară (11,6%).

Cele mai grave sunt perforație corneeană (1,4%), necesitate de transplant corneean (1,4%) și afectare vizuală (1,4%), care fac parte și din evoluția naturală a bolii.

Reacțiile adverse prezentate mai jos au fost observate în studii clinice la pacienți tratați cu

AKANTIOR, cu o posibilitate rezonabilă de a fi fost cauzate de medicament.

Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și în funcție de termenul preferat).

Acestea sunt clasificate în funcție de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse observate în studiul clinic 043/SI

Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvență Reacții adverse și organe

Infecții și infestări Frecvente Conjunctivită

Infecție oculară

Tulburări oculare Foarte frecvente Durere oculară

Hiperemie oculară

Frecvente Perforație corneeană

Keratită ulcerativă

Defecte de epiteliu corneean

Infiltrate corneene

Keratită punctată

Lacrimație

Hiperemie conjunctivală

Inflamație oculară

Iritație oculară

Fotofobie

Papile conjunctivale

Prurit ocular

Secreții oculare

Edem ocular

Senzație de corp străin

Diconfort ocular

Xeroftalmie

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Agravare a afecțiunii locului de administrare Durere la locul de administrare

Disconfort la locul de administrare

Intoleranță la medicament

Prurit la locul de administrare

Leziuni, intoxicații și complicații Frecvente Defect epitelial persistent legate de procedurile utilizate Toxicitate la diferite substanțe

Proceduri medicale și chirurgicale Frecvente Necesitate de transplant corneean

Reacții adverse raportate la picăturile oftalmice care conțin fosfat

Cazurile de calficiere corneeană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care conțin fosfat la unii pacienți cu afectarea gravă a corneei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informații privind supradozajul la om; este puțin probabil să survină un supradozaj după administrarea oculară.

Dacă survine un supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente de uz oftalmic, alte medicamente antiinfecțioase, codul ATC:

S01AX24

Keratita cu Acanthamoeba este o infecție corneeană severă, progresivă, caracterizată prin durere intensă, fotofobie și amenință vederea. Keratita cu Acanthamoeba este o boală extrem de rară care afectează în principal persoanele care poartă lentile de contact, cu o incidență de 1-4 la un milion.

Rezultatele provenite dintr-o cohortă de 227 pacienți în cadrul unui studiu retrospectiv au indicat variații substanțiale în ceea ce privește modul în care sunt tratați pacienții; la 45 pacienți s-a utilizat o asociere de polihexanidă 0,2 mg/ml și propamidină 1,0 mg/ml și 57,8% dintre pacienți au fost vindecați în decurs de un an.

Parametrii farmacodinamici nu au fost testați în domeniul de aplicare al studiilor clinice.

Polihexanida acționează atât asupra formei de trofozoit activ, cât și a celei de chist dormant al

Acanthamoeba. Polihexanida este un polimer policationic alcătuit din unități de hexametilen biguanidă și are un mecanism de acțiune cu țintă dublă care implică:

* Dezintegrarea membranelor celulelor de Acanthamoeba. Polihexanida, încărcată pozitiv, se leagă de stratul dublu fosfolipidic al membranei de trofozoiți, încărcată negativ, determinând deteriorarea membranei, liza și moartea celulară, în urma scurgerii componentelor celulare esențiale. De asemenea, polihexanida poate să penetreze ostiola Acanthamoebei închistate, exercitând același efect. Această acțiune afectează doar marginal fosfolipidele neutre din membrana celulară a mamiferelor.

* Legare de ADN. După ce polihexanida a trecut prin membrana celulară, condensează și deteriorează cromozomii de Acanthamoeba . Polihexanida interacționează intens cu coloana de fosfat a ADN-ului, blocând procesul de replicare a ADN-ului Acanthamoebei. Acest mecanism se limitează la celulele de Acanthamoeba, întrucât polihexanida nu poate penetra nucleul celulelor mamiferelor.

Eficacitatea absolută a AKANTIOR a fost stabilită prin compararea rezultatelor observate într-un studiu clinic de fază III randomizat, în regim dublu-orb, controlat activ, cu date de control din antecedente privind subiecții cărora nu li se administrase niciun tratament. Acești subiecți au fost identificați printr-o analiză în literatura de specialitate sistematică (n = 56); rata de remisie clinică fără intervenție chirurgicală în acest studiu de control din antecedente a fost de 19,6% (IÎ 95%: 10,2%; 32,4%). Restul de 80,4% dintre pacienți au necesitat intervenție chirurgicală (keratoplastie 38/56: 67,9% [48,0%; 83,0%]), enucleare 4/56: 7,1% [3,0%; 18,0%]) sau intervenție chirurgicală minoră 4/56: 7,1% [1,0%; 29,0%])).

Efectul tratamentului (procentul de pacienți vindecați fără intervenție chirurgicală) cu AKANTIOR față de absența tratamentului (control din antecedente) este prezentat în Tabelul 2. De asemenea, a fost estimat un efect al studiului de 30,7% (IÎ 95%: 14,2%; 47,2%) pe baza rezultatelor observate pentru comparatorul ales în studiul 043 și în studiul retrospectiv extins publicat de Papa et al. 2020.

Prin aplicarea unei metode de ajustare brută de adăugare a acestei valori estimate de 30,7%, efectul placebo estimat ar atinge o remisie clinică ipotetică de 50,3% (IÎ 95%: 36,6%; 64,1%).

Tabelul 2. Eficacitate absolută a AKANTIOR

Tratament AKANTIOR + placebo Fără tratament

Sursă Studiu clinic de fază III Control din antecedente

N. 66 56

Vindecați 56 11

Rata de remisie clinică (IÎ 95% binomial exact) 84,8% (73,9%; 92,5%) 19,6% (10,2%; 32,4%)

Rata de remisie clinică, incluzând efectul de 30,7% al studiului (IÎ 95% 84,8% (73,9%; 92,5%) 50,3% (36,6%; 64,1%) binomial exact)

Efectul tratamentului - diferență medie (IÎ 95% binomial exact) 65,2% (49,3%; 77,5%) neajustată

Efectul tratamentului - diferență medie (IÎ 95% binomial exact) 34,5% (16,8%; 49,8%) ajustare pentru un efect al studiului

IÎ = interval de încredere

Studiul clinic de fază III a fost efectuat cu utilizarea, drept control activ, a 0,2 mg/ml polihexanidă plus 1 mg/ml propamidină. În total, în acest studiu au fost înrolați 135 pacienți cu keratită cu

Acanthamoeba, fără tratamente anti-amoebice anterioare. Subiecții care necesitau intervenție chirurgicală urgentă pentru keratită cu Acanthamoeba în stadiu avansat la nivelul oricăruia dintre ochi (de ex. pentru subțiere/lichefiere corneeană în stadiu avansat etc.) au fost excluși. Vârsta medie globală a fost 36,5 ani; 58,2% dintre pacienți erau de sex feminin. Patru pacienți aveau vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani și doi pacienți aveau vârsta > 65 ani.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra AKANTIOR plus placebo (n = 69) sau o asociere de polihexanidă 0,2 mg/ml și propamidină 1 mg/ml (n = 66). Ambele grupuri de tratament au urmat aceeași schemă de administrare, cu un tratament intensiv de 19 zile (de 16 ori pe zi timp de 5 zile, de 8 ori pe zi timp de 7 zile, de 6 ori pe zi timp de încă 7 zile) numai în timpul zilei, urmat de tratament de 4 ori pe zi până la remisia inflamației corneene. De asemenea, investigatorii au primit instrucțiuni cu privire la momentul de oprire sau de reinițiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Tratamentul a fost permis pentru maxim un an.

Dintre cei 135 pacienți înrolați, 127 (66 în grupul cu AKANTIOR și 61 în grupul cu comparator) aveau un diagnostic confirmat de keratită cu Acanthamoeba prin microscopie confocală in vivo, PCR sau cultură. Populația cu intenție de tratament (IT) a inclus 127 pacienți, iar populația per protocol (PP) a inclus 119 subiecți (62 în grupul cu AKANTIOR și 57 în grupul cu comparator).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității l-a reprezentat rata de remisie clinică în decurs de 12 luni de la randomizare. Pacienții care au necesitat o creștere a dozei din cauza agravării afecțiunii (n = 4), toți din grupul de tratament în monoterapie, au fost considerați eșec al tratamentului în cadrul analizei principale. Analizele au fost efectuate la populația IT.

Remisia clinică a fost definită prin absența inflamației corneene care necesită tratament, absența inflamației conjunctivale sau inflamație ușoară, absența inflamației limbului corneean, absența scleritei sau a inflamației camerei anterioare și absența recidivei în decurs de 30 zile de la oprirea tuturor tratamentelor topice administrate pentru keratita cu Acanthamoeba.

Rata de remisie clinică obținută în studiu este prezentată în Tabelul 3.

Tabelul 3. Analiza principală de eficacitate: rata de vindecare în decurs de 12 luni

Tratament n Vindecați % vindecați (IÎ 95%) Diferența dintre ratele proporțiilor (IÎ 95%)

AKANTIOR + placebo 66 56 84,8% (73,9%; 92,5%) -0,04 (-0,15; 0,08) 0,2 mg/ml polihexanidă + 61 54 88,5% (77,8%; 1 mg/ml propamidină 95,3%)

IÎ=interval de încredere

Timpul median până la vindecare a fost de 140 zile (IÎ 95%=117,150) pentru polihexanidă 0,8 mg/ml și de 114 zile (91,127) pentru grupul de control (p=0,0442, testul de rang logaritmic).

În mod global, 2 subiecți au fost supuși transplantului corneean, ambii din grupul de tratament cu 0,8 mg/ml polihexanidă + placebo (1 a avut codul 'Infiltrate corneene” și, prin urmare, nu a fost inclus în tabelul respectiv la 'Transplant corneean”). Au existat mici diferențe între tratamente în ceea ce privește proporția eșecului tratamentului (subiecți retrași prematur): 10/66 (15,2%) în grupul tratat cu 0,8 mg/ml polihexanidă și 7/61 (11,5%) în grupul tratat cu 0,2 mg/ml polihexanidă plus 1 mg/ml propamidină.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AKANTIOR la toate subgrupele de copii și adolescenți în keratita cu

Acanthamoeba (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Parametrii farmacocinetici nu au fost studiați.

AKANTIOR este destinat administrării oftalmice topice. Se anticipează că absorbția sistemică a polihexanidei este neglijabilă după administrarea topică în ochi.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

A fost efectuat la iepure un studiu de toxicitate cu durata de 26 săptămâni în care s-a administrat zilnic polihexanidă 0,8 mg/ml picături oftalmice (de 16 ori/zi la intervale de aproximativ 1 oră din ziua 1 până în ziua 5, de 8 ori/zi la intervale de aproximativ 2 ore din ziua 6 până în săptămâna 3 și de 4 ori/zi la intervale de aproximativ 4 ore din săptămâna 4 până în săptămâna 26). Studiul nu a indicat niciun efect local sau sistemic al tratamentului. Nu au fost observate indicii de efecte sistemice ale polihexanidei 0,8 mg/ml picături oftalmice în perioada de tratament de 26 săptămâni. Examenele histopatologice efectuate post mortem la finalul studiului nu au evidențiat modificări asociate tratamentului.

Nu au existat dovezi de genotoxicitate în studiile in vitro și in vivo.

Nu au existat dovezi de toxicitate embriofetală în studiile cu administrare orală efectuate la șobolan și iepure.

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic dodecahidrat

Clorură de sodiu

Apă purificată

Nu este cazul.

2 ani.

După deschiderea plicului

După deschiderea plicului exterior, recipientele unidoză trebuie utilizate în decurs de 28 zile (după această perioadă, orice recipiente unidoză neutilizate trebuie aruncate).

După deschiderea recipientului unidoză

Conținutul recipientului unidoză trebuie utilizat imediat după deschidere.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

AKANTIOR este disponibil în recipiente unidoză din polietilenă de joasă densitate (PEJD) umplute cu 0,3 ml soluție.

Recipientele unidoză sunt turnate în folii termosudate sigilate a câte 5 unități care, la rândul lor, sunt introduse într-un plic din poliester/aluminiu/polietilenă și ambalate într-o cutie din carton.

* 20 recipiente unidoză

* 30 recipiente unidoză

* ambalaj multiplu conținând 120 (4 ambalaje a câte 30) recipiente unidoză

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

SIFI S.p. A.

Via Ercole Patti, 36 95025 Aci Sant’Antonio (CT)

Italia

EU/1/24/1840/001

EU/1/24/1840/002

EU/1/24/1840/003

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.