Merkblatt AKANTIOR 0.8mg / ml augentropfen einzeldosislösung

AKANTIOR 0,8 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

Jeder ml Lösung enthält 0,8 mg Polihexanid (0,08 % w/w). Ein Tropfen (ca. 0,032 g) enthältdurchschnittlich 0,025 mg Polihexanid.

Jeder Tropfen der Lösung enthält ca. 0,4 mg Phosphate, entsprechend 11 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis (Augentropfen)

Klare, farblose Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln.pH: 5,6-6,0

Osmolalität: 270-330 mOsmol/kg

AKANTIOR wird angewendet zur Behandlung der Akanthamöben-Keratitis bei Erwachsenen und

Kindern ab 12 Jahren.

AKANTIOR soll von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Akanthamöben-

Keratitis verschrieben werden.

AKANTIOR soll so früh wie möglich im Verlauf einer Akanthamöben-Infektion eingesetzt werden.

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tropfen AKANTIOR in das betroffene Auge nach dem folgenden

Schema:

Intensive 19-tägige Behandlungsphase:

* 16-mal pro Tag in 1-stündigen Abständen, nur tagsüber, über fünf Tage

* 8-mal pro Tag in 2-stündigen Abständen, nur tagsüber, über weitere sieben Tage

* 6-mal pro Tag in 3-stündigen Abständen, nur tagsüber, über weitere sieben Tage

Folgebehandlung:

* 4-mal pro Tag in 4-stündigen Abständen bis zur Heilung (d. h. Hornhautheilung, keine

Hornhautentzündung oder keine Anzeichen einer Infektion) und nicht länger als 12 Monate.

Wiederaufnahme der Intensivbehandlung

Die 19-tägige intensive Behandlungsphase kann erneut aufgenommen werden, wenn es während der

Folgebehandlung zu einer Verschlechterung (oder Exazerbation) der Augenentzündung kommt unddie Akanthamöben-Kultur negativ ist. Die Behandlung mit AKANTIOR muss abgebrochen werden,wenn eine Verschlechterung mit einer positiven Kultur einhergeht.

Abbruch der Behandlung

AKANTIOR muss bei Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn keine

Heilung erzielt wird, abgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AKANTIOR bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung am Auge.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Der Inhalt des Einzeldosisbehältnisses ist unmittelbar nach dem Öffnen zu verwenden.

Patienten sind anzuweisen:

* Den Kontakt von der Spitze des Einzeldosisbehältnisses mit Auge und Augenlidern zuvermeiden.

* Die Lösung unmittelbar nach Öffnen des Einzeldosisbehältnisses anzuwenden und anschließendzu entsorgen.

* AKANTIOR frühestens 5 Minuten nach Anwendung anderer Ophthalmika anzuwenden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, die aufgrund einer fortgeschrittenen Akanthamöben-Keratitis dringend eine Augenoperationbenötigen.

AKANTIOR kann leichte bis mittelschwere Augenbeschwerden (z. B. Augenschmerzen) und

Augenrötung verursachen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass er sich im Falle von Bedenken oder einer schweren

Augenreaktion an den Arzt wenden soll.

Es liegen keine Daten hinsichtlich der Anwendung von AKANTIOR bei Patienten mit

Immundefizienz oder bei Patienten, die eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, vor.

AKANTIOR enthält Phosphate. In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit starkgeschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfenvon Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Lokale Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können nicht ausgeschlossen werden.

Wenn mehr als ein topisches Ophthalmikum angewendet wird, muss AKANTIOR mit einem Abstandvon mindestens 5 Minuten zur letzten Anwendung angewendet werden.

Da die systemische Resorption von Polihexanid nach Anwendung von AKANTIOR vernachlässigbaroder nicht nachweisbar ist, sind keine Wechselwirkungen mit systemischen Arzneimitteln zu erwarten.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Polihexanid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit oraler Anwendung ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von AKANTIOR während der Schwangerschaftvermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Polihexanid in die Muttermilch übergeht.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit AKANTIOR verzichtet werden soll/die Behandlung mit AKANTIOR zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Polihexanid auf die menschliche Fertilität vor.

AKANTIOR hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da es zu vorübergehendem verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen führenkann, die voraussichtlich einige Minuten nach der Anwendung andauern werden. Beiverschwommenem Sehen nach der Anwendung muss der Patient warten, bis er wieder klar sehenkann, bevor er ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen darf.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Augenschmerzen (13,0 %) und okuläre Hyperämie(11,6 %).

Die schwerwiegendsten sind Hornhautperforation (1,4 %), erforderliche Hornhauttransplantation(1,4 %) und Sehverschlechterung (1,4 %), welche ebenfalls zum natürlichen Verlauf der Krankheitgehören.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patientenbeobachtet, die mit AKANTIOR behandelt wurden, wobei die Möglichkeit eines kausalen

Zusammenhangs mit dem Arzneimittel besteht.

Die Nebenwirkungen werden gemäß der Systemorganklassifikation nach MedDRA (SOC und

Preferred Term Level) dargestellt.

Sie sind klassifiziert nach folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: In Studie 043/SI beobachtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Häufig Konjunktivitis

Erkrankungen Augeninfektion

Augenerkrankungen Sehr häufig Augenschmerzen

Okuläre Hyperämie

Häufig Hornhautperforation

Sehverschlechterung

Ulzerative Keratitis

Defekte des Hornhautepithels

Hornhautinfiltrate

Keratitis punctata

Tränen

Bindehauthyperämie

Augenentzündung

Augenreizung

Photophobie

Bindehautpapillen

Augenjucken

Augenfluss

Schwellung des Auges

Fremdkörpergefühl

Augenbeschwerden

Trockenes Auge

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Zustand verschlimmert

Beschwerden am Schmerz an der Applikationsstelle

Verabreichungsort Beschwerden an der

Applikationsstelle

Produktunverträglichkeit

Pruritus an der Applikationsstelle

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig Persistierender Epitheldefekt

Eingriffe bedingte Toxizität gegenüber

Komplikationen verschiedenen Wirkstoffen

Chirurgische und medizinische Häufig Hornhauttransplantation

Eingriffe erforderlich

Bei phosphathaltigen Augentropfen gemeldete Nebenwirkungen

In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im

Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen von Kalkablagerungen in der

Hornhaut berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung beim Menschen vor; eine Überdosierung nach

Anwendung am Auge ist unwahrscheinlich.

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlungerfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Antiinfektiva, ATC-Code: S01AX24

Die Akanthamöben-Keratitis ist eine schwere, fortschreitende Hornhautinfektion, die durch starke

Schmerzen und Photophobie gekennzeichnet ist und das Sehvermögen bedroht. Mit einer Häufigkeitvon 1-4 pro Million ist die Akanthamöben-Keratitis eine sehr seltene Erkrankung, die in erster Linie

Kontaktlinsenträger betrifft. Die Ergebnisse einer Kohorte aus 227 Patienten in einer retrospektiven

Studie deuten auf erhebliche Unterschiede in der Behandlung der Patienten hin; bei 45 Patientenwurde eine Kombination aus Polihexanid 0,2 mg/ml und Propamidin 1,0 mg/ml verwendet, und57,8 % der Patienten wurden innerhalb eines Jahres geheilt.

Die Pharmakodynamik wurde im Rahmen von klinischen Studien nicht untersucht.

Polihexanid wirkt sowohl auf die aktiven Trophozoiten als auch auf die inaktivenen Zystenformen von

Akanthamöben. Polihexanid ist ein polykationisches Polymer, das sich aus Hexamethylen-Biguanid-

Einheiten zusammensetzt und einen dualen Wirkmechanismus aufweist aus:

* Störung der Akanthamöben-Zellmembranen. Das positiv geladene Polihexanid bindet sich andie negativ geladene Phospholipid-Doppelschicht der Trophozoitenmembran und führt zu

Membranschäden, Zelllyse und Tod aufgrund des Austretens wesentlicher Zellbestandteile.

Polihexanid ist zudem in der Lage, die Ostiole der enzystierten Akanthamöben zu durchdringenund die gleiche Wirkung zu erzielen. Dies wirkt sich nur geringfügig auf die neutralen

Phospholipide in der Zellmembran von Säugetieren aus.

* DNA-Bindung. Sobald Polihexanid die Zellmembran durchdrungen hat, kondensiert es undschädigt die Akanthamöben-Chromosomen. Polihexanid interagiert in hohem Maße mit dem

DNA-Phosphatrückgrat und blockiert so den DNA-Replikationsprozess bei Akanthamöben.

Dieser Mechanismus ist auf Akanthamöbenzellen beschränkt, da Polihexanid nicht in den

Zellkern von Säugetierzellen eindringen kann.

Die absolute Wirksamkeit von AKANTIOR wurde durch den Vergleich der Ergebnisse einerrandomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie der Phase III mit historischen

Kontrolldaten von Probanden, die keine Behandlung erhielten, ermittelt. Diese Probanden wurdendurch eine systematische Literaturrecherche identifiziert (n = 56); die klinische Heilungsrate ohne

Operation betrug in dieser historischen Kontrollgruppe 19,6 % (95%-KI: 10,2 %; 32,4 %). Bei denübrigen 80,4 % der Patienten war ein chirurgischer Eingriff erforderlich (Keratoplastik 38/56: 67,9 %[48,0 %; 83,0 %]), Enukleation 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %]) oder ein kleinerer Eingriff 4/56: 7,1 %[1,0 %; 29,0 %])).

Der Behandlungseffekt (Prozentsatz der Patienten, die ohne Operation geheilt wurden) von

AKANTIOR im Vergleich zur Nichtbehandlung (historische Kontrolle) ist in Tabelle 2 dargestellt.

Ein Studieneffekt von 30,7 % (95%-KI: 14,2 %; 47,2 %) wurde auch auf der Grundlage der

Ergebnisse geschätzt, die für den gewählten Komparator in der Studie 043 und in der von Papa et al.2020 veröffentlichten erweiterten retrospektiven Studie beobachtet wurden. Wird durch eine grobe

Adjustierungsmethode dieser geschätzte Wert von 30,7 % hinzufügt, würde der geschätzte

Placeboeffekt eine hypothetische klinische Heilung von 50,3 % (95%-KI: 36,6 %; 64,1 %) erreichen.

Tabelle 2: Absolute Wirksamkeit von AKANTIOR

Behandlung AKANTIOR + Placebo Keine Behandlung

Quelle Klinische Phase-III-Studie Historische Kontrollen 66 56

Geheilt 56 11

Klinische Heilungsrate (binomialexaktes 95%-KI) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %)

Klinische Heilungsrate einschl.30,7 % Studieneffekt (binomial 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %)exaktes 95%-KI)

Behandlungseffekt - mittlerer

Unterschied (binomial exaktes 65,2 % (49,3 %; 77,5 %)95%-KI) unbereinigt

Behandlungseffekt - mittlerer

Unterschied (binomial exaktes95%-KI), bereinigt um einen 34,5 % (16,8 %; 49,8 %)

Studieneffekt

KI = Konfidenzintervall

Die klinische Studie der Phase III wurde mit 0,2 mg/ml Polihexanid plus 1 mg/ml Propamidin alsaktive Kontrolle durchgeführt. Insgesamt wurden 135 Patienten mit Akanthamöben-Keratitis ohnevorangegangene Amöbenbehandlung in diese Studie aufgenommen. Ausgeschlossen waren Patienten,die wegen einer fortgeschrittenen Akanthamöben-Keratitis an einem der beiden Augen einendringenden chirurgischen Eingriff benötigten (z. B. wegen fortgeschrittener Hornhautverdünnung/-einschmelzung usw.). Das Durchschnittsalter betrug 36,5 Jahre; 58,2 % der Patienten waren weiblich.

Vier Patienten waren zwischen 15 und 17 Jahre alt und zwei Patienten waren über 65 Jahre alt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten AKANTIOR plus Placebo (n = 69)oder eine Kombination aus Polihexanid 0,2 mg/ml plus Propamidin 1 mg/ml (n = 66). Beide

Behandlungsarme folgten dem gleichen Dosierungsschema mit einer intensiven 19-tägigen

Behandlung (16-mal täglich für 5 Tage, 8-mal täglich für 7 Tage, 6-mal täglich für weitere 7 Tage) nurtagsüber, gefolgt von einer 4-mal täglichen Behandlung bis zum Abklingen der Hornhautentzündung.

Die Prüfärzte erhielten zudem Anweisungen, wann sie die Behandlung beenden oder wiederaufnehmen sollten (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung war über eine Dauer von maximal einem

Jahr genehmigt.

Von den 135 aufgenommenen Patienten hatten 127 (66 aus dem AKANTIOR-Arm und 61 aus dem

Vergleichsarm) eine bestätigte Diagnose von Akanthamöben-Keratitis durch konfokale Mikroskopiein vivo, PCR oder Kultur. Die Intention-to-Treat-(ITT-) Population umfasste 127 Patienten und die

Per-Protokoll-(PP-) Population 119 Teilnehmer (62 im AKANTIOR- und 57 im Vergleichsarm).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Rate der klinischen Heilung innerhalb von 12 Monatennach der Randomisierung. Die Patienten, die eine Erhöhung der Dosis aufgrund einer

Zustandsverschlechterung benötigten (n = 4) - alle in der Monotherapiegruppe - wurden in derprimären Analyse als Behandlungsversagen gezählt. Die Analysen wurden an der ITT-Populationdurchgeführt.

Klinische Heilung war definiert als keine behandlungsbedürftige Hornhautentzündung, keine oder eineleichte Bindehautentzündung, keine Limbitis, Skleritis oder Vorderkammerentzündung und kein

Rezidiv innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen aller topischen Therapien gegen Akanthamöben-

Die in der Studie ermittelte Rate der klinischen Heilung ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsanalyse: Heilungsrate innerhalb von 12 Monaten

Behandlung n Geheilt % geheilt (95%-KI) Unterschied in der Anteilsrate(95%-KI)

AKANTIOR + Placebo 66 56 84,8 % (73,9 %;92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08)0,2 mg/ml Polihexanid 61 54 88,5 % (77,8 %;+ 1 mg/ml Propamidin 95,3 %)

KI = Konfidenzintervall

Die mediane Zeit bis zur Heilung lag für 0,8 mg/ml Polihexanid bei 140 Tagen (95%-KI = 117; 150)und bei 114 Tagen (91; 127) im Kontrollarm (p = 0,0442, Log-Rang-Test).

Insgesamt wurde bei 2 Probanden eine Hornhauttransplantation durchgeführt, beide in der

Behandlungsgruppe mit 0,8 mg/ml Polihexanid + Placebo (1 wurde als 'Hornhautinfiltrate“ kodiertund daher in der entsprechenden Tabelle nicht als 'Hornhauttransplantation“ aufgeführt). Zwischenden Behandlungen gab es geringe Unterschiede im Anteil der Behandlungsversager (vorzeitigausgeschiedene Patienten): 10/66 (15,2 %) in der Gruppe, die mit 0,8 mg/ml Polihexanid behandeltwurde, und 7/61 (11,5 %) in der Gruppe, die mit 0,2 mg/ml Polihexanid plus 1 mg/ml Propamidinbehandelt wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AKANTIOR eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für Akanthamöben-

Keratitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht.

AKANTIOR ist zur topischen Anwendung am Auge bestimmt. Die systemische Resorption von

Polihexanid wird nach topischer Anwendung am Auge als vernachlässigbar erachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine 26-wöchige Toxizitätsstudie mit täglicher Anwendung (16-mal/Tag in Abständen von ca.1 Stunde von Tag 1 bis Tag 5, 8-mal/Tag in Abständen von ca. 2 Stunden von Tag 6 bis Woche 3 und4-mal/Tag in Abständen von ca. 4 Stunden von Woche 4 bis Woche 26) von Polihexanid 0,8 mg/ml

Augentropfen wurde an Kaninchen durchgeführt. Die Studie ergab keine Hinweise auf lokale odersystemische Wirkungen der Behandlung. Während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums wurdenkeine Hinweise auf eine systemische Wirkung von Polihexanid 0,8 mg/ml Augentropfen beobachtet.

Die am Ende der Studie durchgeführten postmortalen makroskopischen und histopathologischen

Untersuchungen ergaben keine behandlungsbedingten Veränderungen.

In In-vitro- und In-vivo-Studien gab es keine Hinweise auf Genotoxizität.

In Studien mit oraler Anwendung an Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eineembryofötale Toxizität.

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat (Ph.Eur.)

Natriumchlorid

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nach Anbruch des Beutels

Nach Öffnen des Beutels müssen die Einzeldosisbehältnisse innerhalb von 28 Tagen verwendetwerden (nach diesem Zeitraum müssen alle ungenutzten Einzeldosisbehältnisse entsorgt werden).

Nach Öffnen des Einzeldosisbehältnisses

Der Inhalt des Einzeldosisbehältnisses muss unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

AKANTIOR ist in Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) enthalten, diemit 0,3 ml Lösung gefüllt sind.

Die Einzeldosisbehältnisse sind in versiegelten Folienstreifen mit je 5 Einheiten angeordnet, diewiederum in einen Polyester/Aluminium/Polyethylen-Beutel gehüllt und in einer Faltschachtelverpackt sind.

* 20 Einzeldosisbehältnisse

* 30 Einzeldosisbehältnisse

* Bündelpackung mit 120 (4 Packungen zu 30) Einzeldosisbehältnissen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

SIFI S.p. A.

Via Ercole Patti, 3695025 Aci Sant’Antonio (CT)

Italien

EU/1/24/1840/001

EU/1/24/1840/002

EU/1/24/1840/003

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.