ADYNOVI 250UI/5ml 50UI/ml pulbere+solvent pentru soluție injectabilă BAXALTA - prospect medicament

B02BD02 rurioctocog alfa pegol

Medicamentul ADYNOVI 250UI/5ml 50UI/ml conține substanța rurioctocog alfa pegol , cod ATC B02BD02 - Sânge și organe hematopoetice | Vitamina K și alte hemostatice | Factori ai coagulării sanguine .

Date generale despre ADYNOVI 250UI/5ml 50UI/ml BAXALTA

Substanța: rurioctocog alfa pegol

Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2019

Codul comercial: W66273002

Concentrație: 50UI/ml

Forma farmaceutică: pulbere+solvent pentru soluție injectabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 sistem baxject iii intr-un blist sigilat x1 flac cu pulb pt sol inj si 1 flac cu solvent preasamblate pt reconstituire

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: BAXALTA BELGIUM MANUFACTURING SA - BELGIA

APP deținător: BAXALTA INNOVATIONS GMBH - AUSTRIA

Număr APP: 1247/2018/04

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru rurioctocog alfa pegol

100UI/ml, 125UI/ml, 200UI/ml, 250UI/ml, 3000UI/5ml, 400UI/ml, 500UI/ml, 50UI/ml

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADYNOVI 250UI/5ml 50UI/ml pulbere+solvent pentru soluție injectabilă BAXALTA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADYNOVI 250 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ADYNOVI 500 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ADYNOVI 00 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ADYNOVI 2 000 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ADYNOVI 3 000 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ADYNOVI 250 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal 250 UI factor de coagulare VIII uman (ADNr), rurioctocog alfa pegol corespunzător unei concentrații de 50 UI/ml după reconstituire cu 5 ml de solvent.

ADYNOVI 500 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal 500 UI factor de coagulare VIII uman (ADNr), rurioctocog alfa pegol corespunzător unei concentrații de 100 UI/ml după reconstituire cu 5 ml de solvent.

ADYNOVI 00 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal 00 UI factor de coagulare VIII uman (ADNr), rurioctocog alfa pegol corespunzător unei concentrații de 200 UI/ml după reconstituire cu 5 ml de solvent.

ADYNOVI 2 000 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal 2 000 UI factor de coagulare VIII uman (ADNr), rurioctocog alfa pegol corespunzător unei concentrații de 400 UI/ml după reconstituire cu 5 ml de solvent.

ADYNOVI 3 000 UI/5 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal 3 000 UI factor de coagulare VIII uman (ADNr), rurioctocog alfa pegol corespunzător unei concentrații de 600 UI/ml după reconstituire cu 5 ml de solvent.

Potența (unități internaționale) este determinată pe baza testului cromogenic. Activitatea specifică a

ADYNOVI este egală cu aproximativ 3 800-6 000 UI/mg proteină.

Rurioctocog alfa pegol (factor de coagulare VIII uman PEGilat (ADNr)) este o proteină care are 2332 de aminoacizi cu o greutate moleculară de aproximativ 280 kDa, conjugată cu un polietilenglicol (PEG) de 20 kDa. Este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare flacon cu pulbere conține sodiu 0,45 mmol (10 mg), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă (pulbere pentru soluție injectabilă).

Pulbere: pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluție limpede și incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea hemofiliei.

Pacienți netratați anterior

Siguranța și eficacitatea ADYNOVI la pacienții netratați anterior nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Monitorizarea tratamentului

Se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului, cu rol orientativ în stabilirea dozei care trebuie administrată și a frecvenței de repetare a perfuziilor. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienții putând atinge niveluri diferite de recuperare și timpi de înjumătățire plasmatică diferiți. Doza stabilită în funcție de greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali. Cu precădere în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituție, prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII). Un studiu efectuat pe teren a relevat că nivelurile plasmatice ale factorului VIII pot fi monitorizate utilizând fie testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă, care reprezintă o procedură de rutină în laboratoarele clinice.

Doze

Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului. Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt legate de standardul actual al concentrației stabilit de OMS (Organizația Mondială a Sănătății) pentru medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferință, în unități internaționale (relativ la un standard internațional pentru factorul VIII în plasmă). O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la nevoie

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:

Unități internaționale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5

Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare.

Datele din Tabelul 1 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare și în intervențiile chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid cu privire la schema terapeutică în cazul episoadelor hemoragice și intervențiilor chirurgicale

Gradul hemoragiei/tipul de Nivelul plasmatic de Frecvența de administrare procedură chirurgicală factor VIII necesar (% (ore)/durata tratamentului (zile) din normal sau UI/dl) Hemoragie

Hemartroză incipientă, 20 - 40 Se repetă injecțiile la interval de 12-24 sângerare musculară sau de ore, cel puțin 1 zi, până la oprirea sângerare la nivelul cavității episodului de sângerare, după cum o bucale. indică evoluția durerii, sau până la vindecare.

Hemartroză mai extinsă, 30 - 60 Se repetă injecțiile la interval sângerare musculară sau de 12 până la 24 de ore, timp de 3-4 hematom zile sau mai mult, până la dispariția durerii și a manifestărilor acute de dizabilitate.

Hemoragii care pun viața în 60 - 100 Se repetă injecțiile la interval de 8 până pericol. la 24 de ore, până la îndepărtarea

pericolului.

Intervenție chirurgicală

Minoră 30 - 60 La interval de 24 de ore cel puțin o zi,

Inclusiv extracții dentare. până la vindecare.

Majoră 80 - 100 Se repetă injecțiile la interval de 8 până

la 24 de ore, până când se obține (pre și postoperator) vindecarea adecvată a plăgii, apoi se continuă tratamentul încă alte cel puțin 7 zile, pentru a menține un nivel al activității factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

Profilaxia

În cazul profilaxiei pe termen lung, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de ADYNOVI per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală (vezi pct. 5.1, pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii și adolescenți (12 până la 18 ani) este același ca la pacienții adulți. Tratamentul profilactic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani este similar cu cel la pacienții adulți. Datele disponibile în prezent la pacienţii cu vârsta sub 12 ani sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală (vezi pct. 5.1, pct. 5.2).

Mod de administrare

ADYNOVI este pentru administrare intravenoasă.

Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

La administrarea ADYNOVI au fost raportate reacții de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv anafilaxie. Medicamentul conține urme de proteine de șoarece și hamster. În cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului. Pacienții trebuie informați referitor la simptomele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, care includ erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În caz de șoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcționate împotriva acțiunii procoagulante a factorului VIII, și sunt măsurați în unități Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar continuă pe tot parcursul vieții, deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, unde titrul scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient în comparație cu inhibitorii cu titrul ridicat.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizați cu atenție, prin examinare clinică și teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezența inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienții cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie efectuat de către medici cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu hemofilie și inhibitori ai factorului VIII prezenți.

Inducerea toleranței imune (ITI)

Nu sunt disponibile date clinice disponibile referitoare la utilizarea ADYNOVI în cazul ITI.

Evenimente cardiovasculare

La pacienții cu factori de risc cardiovasculari existenți, terapia de substituție cu factor VIII poate spori riscul cardiovascular.

Complicații legate de administrarea tratamentului prin cateter

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ținut cont de riscurile de apariție a unor complicații asociate DAVC, care includ infecții localizate, bacteriemie și tromboză la nivelul locului cateterului.

Atenționări legate de excipient

Acest medicament conține sodiu până la 12,42 mg per flacon, echivalent cu 0,62% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult. În funcție de greutatea corporală și dozare, pacientul poate primi mai mult de un flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții care urmează o dietă cu conținut redus de sodiu.

Se recomandă insistent ca de fiecare dată când se administrează ADYNOVI unui pacient, să se înregistreze numele și numărul de lot al medicamentului pentru a menține o legătură între pacient și lotul de medicament.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile enumerate sunt valabile atât în cazul adulților, cât și în cazul copiilor și adolescenților.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost raportate interacțiuni ale medicamentelor ce conțin factor de coagulare VIII uman (ADNr) cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există experiență legată de utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Ca urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării decât dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADYNOVI nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacții alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și usturime la nivelul locului injecției, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupție cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greață, stare de neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, furnicături, vărsături, respirație șuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ADYNOVI. Apariția acestor inhibitori, ca atare, se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie. (vezi pct. 5.1) Lista tabelară a reacțiilor adverse

Siguranța ADYNOVI a fost evaluată la 365 de pacienți cu hemofilie A severă (factorul VIII mai mic de 1% față de normal) tratați anterior, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de ADYNOVI în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate și în cadrul unui studiu clinic aflat în desfășurare.

Tabelul prezentat mai jos este conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (Aparate, sisteme și organe și termen preferat).

Frecvența reacțiilor adverse este definită pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse raportate pentru ADYNOVI

Clasificarea standard pe

Reacții adverse

aparate, sisteme și organe, Frecvența de apariție MedDRA

Tulburări hematologice și Inhibare a factorului VIII Mai puțin frecvente (PTA)* limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Mai puțin frecvente imunitar Reacție anafilactică** Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Amețeală Frecvente

Tulburări oculare Hiperemie oculară Mai puțin frecvente

Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Mai puțin frecvente

Tulburări gastrointestinale Diaree Frecvente

Greață Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie Frecvente țesutului subcutanat Erupție cutanată pruriginoasă Mai puțin frecvente

Urticarie Frecvente

Investigații Eozinofilie Mai puțin frecvente

Leziuni, intoxicaţii și Reacție asociată cu perfuzia Mai puțin frecvente complicații legate de procedurile utilizate * Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior. Frecvențele prezentate au fost calculate utilizând toate evenimentele adverse, asociate și neasociate. ** Reacție adversă identificată în cadrul monitorizării post-autorizare.

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipersensibilitate

Reacția de hipersensibilitate observată a constat într-o erupție cutanată tranzitorie de intensitate redusă, manifestată la un singur pacient cu vârsta de 2 ani, care avea deja în antecedente o erupție cutanată tranzitorie asociată cu tratamentul cu ADYNOVI.

Copii și adolescenți

Se estimează că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt similare celor observate la adulți. Siguranța ADYNOVI a fost evaluată la 38 de subiecți cu vârsta <6 ani, respectiv la 34 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani, acumulând în total 2880 de zile de expunere, respectiv 2975 de zile de expunere. Vârsta medie (DS) a fost de 3,3 (1,55) și, respectiv 8,1 (1,92) ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj pentru factorul de coagulare VIII recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare sanguină VIII, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand (vWF) constă în două molecule (factor VIII și factor von

Willebrand) cu funcții fiziologice diferite. În urma administrării prin perfuzie la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand din sângele pacientului. Factorul VIII activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat convertește protrombina în trombină. Trombina transformă apoi fibrinogenul în fibrină și se poate forma un cheag. Hemofilia A este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, asociată în funcție de sex, determinată de valori scăzute ale factorului VIII:C și care duce la sângerări profuze la nivelul articulațiilor, mușchilor și organelor interne, fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism produs accidental sau prin intervenție chirurgicală. În urma terapiei de substituție, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor VIII, precum și a tendinței de apariție a episoadelor de sângerare.

Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătățire plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332 aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracțiunea PEG este conjugată cu molecula de octocog alfa pentru a crește timpul de înjumătățire plasmatică.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica ADYNOVI au fost evaluate într-un studiu clinic pivot prospectiv, multicentric, deschis care a comparat eficacitatea unei scheme de tratament profilactic, cu administrare de două ori pe săptămână, cu cea a tratamentului la cerere, determinând în același timp eficacitatea hemostatică în tratamentul episoadelor hemoragice. S-a administrat cel puțin o perfuzie cu ADYNOVI unui număr total de 137 de PTA de sex masculin (cu vârsta cuprinsă între 12 și 65 de ani) cu hemofilie A severă. Douăzeci și cinci dintre cei 137 de subiecți au fost adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani).

Imunogenicitate

Niciunul dintre subiecții tratați anterior (PTA) care au participat la unul sau mai multe dintre cele 6 studii clinice finalizate nu a dezvoltat anticorpi neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII ≥ 0,6 UB/ml (pe baza variației Nijmegen a testului Bethesda). Un pacient a dezvoltat tranzitoriu un inhibitor al factorului FVIII, cu valoare la limita inferioară de pozitivitate (0,6 UB) în timpul profilaxiei personalizate care a vizat un nivel țintă al FVIII de 8-12%.

În cadrul unui studiu aflat în desfășurare, la pacienți cu hemofilie A severă netratați anterior, cu vârsta < 6 ani, s-au primit rapoarte preliminare despre 9 cazuri de dezvoltare a inhibitorilor FVIII asociate tratamentului cu ADYNOVI.

Tratamentul profilactic

Subiecților li s-a administrat fie tratament profilactic (n = 120) cu ADYNOVI într-o schemă terapeutică cu doza de 40-50 UI pe kg de două ori pe săptămână, fie tratament la cerere (n = 17) cu ADYNOVI într-o schemă terapeutică cu doza de 10-60 UI pe kg, utilizată timp de 6 luni. Intervalul median de administrare a dozelor a fost de 3,6 zile, iar doza medie (DS) a fost de 48,7 (4,4) UI/kg. În cazul a 118 (98%) din cei 120 de subiecți tratați profilactic, s-a menținut schema de tratament recomandată inițial, iar în cazul a 2 subiecți, doza a fost crescută la 60 UI/kg în timpul profilaxiei, din cauza unor hemoragii la nivelul articulațiilor țintă.

În cadrul lotului de subiecți tratați conform protocolului - la care s-au respectat cerințele specifice de scheme terapeutice prevăzute în protocol - 101 subiecți din brațul de tratament profilactic au urmat o schemă terapeutică cu administrare de două ori pe săptămână și 17 subiecți din brațul de tratament la cerere au fost tratați episodic. Rata mediană anuală de sângerare (RAS mediană) în brațul cu tratament la cerere a fost de 41,5, comparativ cu 1,9 în cazul brațului cu tratament profilactic, cu administrare de două ori pe săptămână. RAS mediană la nivelul articulațiilor (C1; C3) în brațul cu tratament la cerere a fost de 38,1 (24,5; 44,6), comparativ cu 0,0 (0,0; 2,0) în brațul cu tratament profilactic, iar RAS mediană spontană a fost de 21,6 (11,2; 33,2) în brațul cu tratament la cerere, comparativ cu 0,0 (0,0; 2,2) în brațul cu tratament profilactic. Rezultatele pentru setul complet de analiză au fost similare cu cele obținute la lotul de pacienți tratați conform protocolului. Este important de reținut că RAS nu este comparabilă între concentrate de factori de coagulare diferite și între studii clinice diferite.

În cadrul brațului cu tratament profilactic, 40 din 101 subiecți (40%) nu au prezentat niciun episod hemoragic, 58 din 101 subiecți (57%) nu au prezentat niciun episod hemoragic la nivelul articulațiilor și 58 din 101 subiecți (57%) nu au prezentat niciun episod hemoragic spontan. În cadrul brațului cu tratament la cerere, toți subiecții au prezentat un episod hemoragic, inclusiv un episod hemoragic la nivelul articulațiilor sau spontan.

Tratamentul episoadelor hemoragice

Un număr total de 518 episoade hemoragice au fost tratate cu ADYNOVI în populația conformă cu protocolul. Dintre acestea, 361 de episoade hemoragice (n=17 subiecți) s-au înregistrat în brațul cu tratament la cerere și 157 (n=61 de subiecți) s-au înregistrat în brațul cu tratament profilactic. Doza mediană per perfuzie pentru tratarea tuturor episoadelor hemoragice înregistrate în populația conformă cu protocolul a fost de 32,0 (interval intercuartilic (IIC): 21,5) UI per kg. Per total, 95,9% dintre episoadele hemoragice au fost controlate cu 1 până la 2 perfuzii, iar 85,5% au fost controlate cu o singură perfuzie. În cazul a 96,1% din totalul de 518 de episoade hemoragice, răspunsul la tratamentul cu ADYNOVI a fost excelent (ameliorarea completă a durerii și dispariția semnelor obiective ale hemoragiei după o singură perfuzie) sau bun (ameliorarea semnificativă a durerii și/sau ameliorarea semnelor de hemoragie după o singură perfuzie).

Copii cu vârsta <12 ani

În total, 66 de PTA cu hemofilie A severă (32 de subiecți cu vârsta <6 ani și 34 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani) au fost tratați în cadrul studiului efectuat la copii și adolescenți. Schema de tratament profilactic a constat în administrarea de doze de ADYNOVI de 40 până la 60 UI/kg, de două ori pe săptămână. Doza medie (DS) a fost de 54,3 (6,3) UI/kg, iar frecvența mediană de administrare a perfuziilor a fost de 1,87 pe săptămână. RAS totală mediană a fost de 2,0 (IIC: 3,9) la cei 65 de pacienți din populația conformă cu protocolul, iar RAS mediane pentru episoadele hemoragice spontane și la nivelul articulațiilor au fost ambele nule (IIC: 1,9). În cadrul brațului cu tratament profilactic, 24 din 65 subiecți (37%) nu au prezentat niciun episod hemoragic, 47 din 65 subiecți (72%) nu au prezentat niciun episod hemoragic la nivelul articulațiilor și 43 din 65 subiecți (66%) nu au prezentat niciun episod hemoragic spontan.

Dintre cele 70 de episoade hemoragice observate pe parcursul studiului clinic efectuat la copii, 82,9% au fost controlate cu 1 perfuzie, iar 91,4% au fost controlate cu 1 sau 2 perfuzii. Controlul hemoragiei a fost evaluat ca fiind excelent (calmarea totală a durerii și dispariția semnelor obiective ale hemoragiei după o singură perfuzie) sau bun (calmarea semnificativă a durerii și/sau ameliorarea semnelor de hemoragie după o singură perfuzie) pentru 63 din 70 (90,0%) de episoade hemoragice.

Tratamentul perioperator (profilaxie chirurgicală)

În cadrul studiului chirurgical, au fost efectuate și evaluate, în total, 21 proceduri chirurgicale majore și 5 intervenții chirurgicale minore suplimentare la 21 subiecți unici. În cazul intervențiilor chirurgicale majore, doza de încărcare preoperatorie a fost cuprinsă între 36 UI/kg și 109 UI/kg (valoare mediană: 63 UI/kg), iar doza postoperatorie totală a fost cuprinsă între 186 UI/kg și 1320 UI/kg (valoare mediană: 490 UI/kg). Doza totală mediană pentru intervențiile chirurgicale majore a fost de 553 UI/kg (interval: 248-1394 UI/kg), iar doza totală mediană pentru intervențiile chirurgicale minore a fost de 106 UI/kg (interval: 76-132 UI/kg).

Eficacitatea hemostatică perioperatorie a fost evaluată ca fiind excelentă (pierderea de sânge a fost mai mică sau egală cu cea preconizată pentru același tip de procedură efectuată la pacienți fără hemofilie, iar necesarul de componente de sânge pentru transfuzii a fost mai mic sau similar cu cel preconizat la pacienții fără hemofilie) în cazul tuturor celor 26 (21 majore, 5 minore) proceduri. Pierderea de sânge intraoperatorie mediană (IIC) observată (n = 14) a fost de 10,0 (20,0) ml, în comparație cu pierderea de sânge medie preconizată (n = 14) de 150,0 (140,0) ml în cazul intervențiilor chirurgicale ortopedice majore.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADYNOVI la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul deficitului congenital de factor VIII. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Tratamentul profilactic pe termen lung la pacienți copii, adolescenți și adulți

Siguranța și eficacitatea pe termen lung a ADYNOVI în profilaxia și tratamentul episoadelor hemoragice au fost evaluate la 216 pacienți copii, adolescenți și adulți cu hemofilie A severă, tratați anterior, care fie au participat anterior la alte studii cu privire la ADYNOVI, fie nu au fost expuși la ADYNOVI. Pentru populația tratată, pacienților li s-a administrat o schemă de tratament cu doză fixă de două ori pe săptămână, de 40 până la 50 UI/kg dacă au avut vârsta ≥ 12 ani sau de 40 până la 60 UI/kg dacă au avut vârsta < 12 ani. Doza a fost ajustată până la 80 UI/kg de două ori pe săptămână dacă a fost necesar pentru a menține nivelurile minime ale FVIII > 1%. Pacienților care au optat pentru o schemă profilactică personalizată (adaptată farmacocinetic) li s-au administrat doze de până la 80 UI/kg per perfuzie, cel puțin de două ori pe săptămână, care a vizat valori minime ale FVIII ≥ 3%.

Rata anuală de sângerare în funcție de schema profilactică, locul și etiologia sângerării sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rata anuală de sângerare (RAS) în funcție de schema profilactică (populația cu intenție de tratament)

De două ori pe O dată la fiecare 5 O dată la fiecare 7

Adaptată FCa

săptămână zile zile Etiologia locului de (N = 25)

(N = 186) (N = 56) (N = 15) sângerare Medie [Estimare punctuală - 95% interval de încredere]

General 2,2 [1,85 - 2,69] 2,1 [1,54 - 2,86] 2,7 [1,44 - 5,20] 2,6 [1,70 - 4,08]

Articulații 1,2 [0,96 - 1,58] 1,1 [0,81 - 1,55] 2,0 [0,90 - 4,62] 1,4 [0,91 - 2,17]

Spontan 1,2 [0,92 - 1,56] 1,3 [0,87 - 2,01] 1,8 [0,78 - 4,06] 1,0 [0,54 - 1,71]

Estimări punctuale și intervale de încredere de 95% obținute dintr-un model liniar generalizat corespondent unei distribuții binomiale negative cu funcție de legătură logaritmică. Pacienții cărora li s-au administrat doze în cadrul mai multor scheme sunt incluși în rezumatele mai multor scheme. Include toți pacienții din studiu (adulți, copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani. Pentru schema de dozare de două ori pe săptămână și ajustată profilului farmacocinetic, nu au fost incluși copiii cu vârsta <12 ani în schemele de dozare o dată la fiecare 5 & 7 zile. ITT = intenție de tratament, N = numărul de subiecți incluși în analiză. a Țintește valori minime de activitate a FVIII ≥ 3% din valoarea normală.

Este important de reținut că RAS nu este comparabilă între concentrate de factori de coagulare diferite și între studii clinice diferite.

Eficacitatea hemostatică pe termen lung a fost evaluată în 910 episoade hemoragice tratate cu

ADYNOVI și a fost clasificată ca fiind excelentă sau bună în 88,5% din episoadele hemoragice. În toate categoriile de vârstă și atât pentru schema cu doză fixă, cât și pentru schema cu doză adaptată FC, > 85% dintre tratamentele pentru hemoragie au fost clasificate ca fiind excelente sau bune. Majoritatea episoadelor hemoragice au fost tratate cu o perfuzie (74,0%) sau cu două perfuzii (15,4%).

Studiul clinic PROPEL privind profilaxia personalizată la subiecți adolescenți și adulți

Siguranța și eficacitatea ADYNOVI au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, deschis, randomizat, prospectiv, la 121 de adolescenți (115 randomizați) (cu vârsta de la 12 până la 18 ani) și adulți cu hemofilie A severă, tratați anterior, pentru o perioadă de tratament de 12 luni. Studiul a comparat 2 scheme de dozare profilactică cu ADYNOVI, adaptate la FC, care au vizat valori țintă minime ale factorului VIII de 1-3% în schema de dozare de două ori pe săptămână (N = 57) sau de 8- 12% în schema de dozare o dată la două zile (N = 58), prin evaluarea procentului în care pacienții ating o rată anuală totală de sângerare egală cu 0 în a doua perioadă de studiu de 6 luni.

Dozele profilactice medii administrate în brațele cu nivel țintă minim de 1-3%, respectiv de 8-12% au fost de 3866,1 UI/kg pe an [media (DS) de perfuzii/săptămână = 2,3 (0,58)], respectiv de 7532,8 UI/kg pe an [media (DS) de perfuzii/săptămână = 3,6 (1,18)]. După ajustarea dozei în timpul primei perioade de 6 luni de profilaxie, valorile minime medii în a doua perioadă de 6 luni (pe baza testului de coagulare într-o etapă și calculate la sfârșitul intervalului de perfuzare planificat) s-au încadrat în intervalul de la 2,10 UI/dl până la 3,00 UI/dl în brațul cu valoare minimă de 1-3% și în intervalul de la 10,70 UI/dl până la 11,70 UI/dl în brațul cu valoare minimă de 8-12%, demonstrând că dozarea în cele 2 scheme profilactice a fost, în general, adecvată pentru a obține și a menține nivelurile minime de FVIII dorite.

Obiectivul principal al studiului, proporția subiecților care au avut RAS totală egală cu 0 în a doua perioadă de 6 luni, nu a fost atins în populația de pacienți cu intenție de tratament (p = 0,0545), dar a fost atins în populația conformă cu protocolul (p = 0,0154 ). Proporțiile de pacienți randomizați cu rate anuale totale de sângerare (RAS totală), rate anuale de sângerare spontană (RAS spontană) și rate anuale de sângerare spontană la nivelul articulațiilor (RASA spontană) egale cu 0 în timpul celei de a doua perioade de studiu de 6 luni sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rata anuală de sângerare (RAS) egală cu 0 în a doua perioadă de studiu de 6 luni

Proporția de pacienți fără sângerare în 6 luni [Estimare punctuală - 95% interval de încredere]

Populația cu intenție de tratament

Nivel minim de 1-3% (N = 57) Nivel minim de 8-12% (N = 58)

RAS totală egală cu 0 0,421 [0,292; 0,549] 0,621 [0,491; 0,750]

R ASspontană egală cu 0 0,596 [0,469; 0,724] 0,760 [0,645; 0,875]

RASA spontană egală cu 0 0,649 [0,525; 0,773] 0,850 [0,753; 0,947]

RAS = rata anuală de sângerare. RASA = rata anuală de sângerare la nivelul articulațiilor.

Rata anuală de sângerare a fost stabilită prin împărțirea numărului de hemoragii la perioada de observare în ani.

Proporția de pacienți fără sângerare în 6 luni [Estimare punctuală - 95% interval de încredere]

Populația conformă cu protocolul

Nivel minim de 1-3% (N = 52) Nivel minim de 8-12% (N = 43)

RAS totală egală cu 0 0,404 [0,270; 0,549] 0,674 [0,515; 0,809]

RAS spontană egală cu 0 0,596 [0,451; 0,730] 0,814 [0,666; 0,916]

RASA spontană egală cu 0 0,654 [0,509; 0,780] 0,907 [0,779; 0,974]

RAS = rata anuală de sângerare. RASA = rata anuală de sângerare la nivelul articulațiilor.

Populația conformă cu protocolul = toți pacienții care au finalizat cea de a doua perioadă de 6 luni de tratament profilactic și nu au prezentat nicio deviație de la protocol care să afecteze rezultatele studiului. Rata anuală de sângerare a fost stabilită prin împărțirea numărului de hemoragii la perioada de observare în ani.

Este important de reținut că RAS nu este comparabilă între concentrate de factori de coagulare diferite și între studii clinice diferite.

Ratele anuale totale de sângerare (RAS totală), ratele anuale de sângerare spontană (RAS spontană) și ratele anuale de sângerare spontană la nivelul articulațiilor (RASA spontană) pe parcursul celei de a doua perioade de studiu de 6 luni sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rata anuală de sângerare (RAS) în a doua perioadă de studiu de 6 luni

(Populația cu intenție de tratament) Nivel minim de 1-3% (N = 57) Nivel minim de 8-12% (N = 53)

Mediană Medie (SD) Mediană Medie (SD)

RAS totală 2,0 3,6 (7,5) 0,0 1,6 (3,4)

RAS spontană 0,0 2,5 (6,6) 0,0 0,7 (1,7)

RASA spontană 0,0 2,0 (6,4) 0,0 0,5 (1,7)

RAS = rata anuală de sângerare. RASA = rata anuală de sângerare la nivelul articulațiilor.

Rata anuală de sângerare a fost stabilită prin împărțirea numărului de hemoragii la perioada de observare în ani.

Populația conformă cu protocolul

Nivel minim de 1-3% (N = 52) Nivel minim de 8-12% (N = 43)

Mediană Medie (SD) Mediană Medie (SD)

RAS totală 2,0 2,4 (3,2) 0,0 2,1 (4,2)

RAS spontană 0,0 1,6 (2,6) 0,0 0,8 (2,4)

RASA spontană 0,0 1,0 (1,8) 0,0 0,7 (2,2)

RAS = rata anuală de sângerare. RASA = rata anuală de sângerare la nivelul articulațiilor.

Populația conformă cu protocolul = toți pacienții care au finalizat cea de a doua perioadă de 6 luni de tratament profilactic și nu au prezentat nicio deviație de la protocol care să afecteze rezultatele studiului. Rata anuală de sângerare a fost stabilită prin împărțirea numărului de hemoragii la perioada de observare în ani.

Un total de 242 de episoade de sângerare la 66 de pacienți au fost tratate cu ADYNOVI: 155 de episoade de sângerare la 40 de pacienți din brațul cu valoare minimă de 1-3% și 87 de episoade de sângerare la 26 de pacienți din brațul cu valoare minimă de 8-12%. Majoritatea sângerărilor (86,0%, 208 din 242) au fost tratate cu 1 perfuzie sau cu 2 perfuzii; iar tratamentul pentru sângerare la rezolvarea episodului hemoragic a fost clasificat ca fiind excelent sau bun pentru 84,7% dintre sângerări (205 din 242).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica (FC) ADYNOVI a fost evaluată într-un studiu încrucișat efectuat cu octocog alfa la 26 de subiecți (18 adulți și 8 adolescenți) și la 22 de subiecți (16 adulți și 6 adolescenți) după 6 luni de tratament cu ADYNOVI. Activitatea plasmatică a factorului VIII a fost măsurată utilizând testul de coagulare într-o singură etapă și testul cromogenic.

ADYNOVI are un timp de înjumătățire plasmatică de 1,4 până la 1,5 ori mai mare decât factorul de coagulare VIII recombinant uman (octocog alfa) la pacienții adolescenți și adulți, conform rezultatelor testului de coagulare într-o singură etapă, respectiv ale testului cromogenic. Au fost observate, de asemenea, o creștere a ASC și o reducere a clearance-ului, comparativ cu molecula parentală, octocog alfa. Recuperarea incrementală a fost comparabilă în cazul ambelor substanțe active. Modificarea parametrilor FC a fost similară la pacienții adulți și adolescenți, precum și în cazul testelor de coagulare într-o singură etapă și pe substrat cromogenic.

Farmacocinetica la copii și adolescenți

Parametrii farmacocinetici calculați pornind de la datele obținute de la cei 39 de subiecți cu vârsta sub 18 ani (lotul de analiză cu intenție de tratament) sunt disponibili pentru 14 copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 6 ani), 17 copii cu vârste mai mari (între 6 ani și mai puțin de 12 ani) și 8 adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani). Timpul de înjumătățire plasmatică la copii și adolescenți a fost prelungit cu un factor de 1,3 până la 1,5, conform testului de coagulare într-o singură etapă și testului cromogenic. Clearance-ul mediu (pe baza greutății corporale) al ADYNOVI a fost mai mare, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică a fost mai mic la copiii cu vârsta sub 12 ani, decât la adulți.

Este posibil ca la copiii cu vârsta sub 12 ani să fie necesară o doză mai mare, vezi pct. 4.2.

Tabelul 6: Parametri farmacocinetici conform testului cromogenic (media aritmetică ± DS)

ADYNOVI ADYNOVI ADYNOVI ADYNOVI

Adulți Adolescenți Copii Copii

(18 ani și peste) (12-<18 ani) (6-<12 ani) (<6 ani) Parametri FC

N= 18 N = 8 N = 17 N = 14

Doza: Doza: Doza: Doza:

45 ± 5 UI/kg 45 ± 5 UI/kg 50 ± 10 UI/kg 50 ± 10 UI/kg FC populațională cu eșantionare prin

Protocol FC individuală cu eșantionare completăa sondajb

Timp de înjumătățire

15,01 ± 3,89 13,80 ± 4,01,93 ± 2,58 12,99 ± 8,75 plasmatică terminal [oră] TMR [oră] 19,70 ± 5,05 17,73 ± 5,44 17,24 ± 3,73 18,74 ± 12,60

Cl [ml/(kg·oră)]d 2,16 ± 0,75 2,58 ± 0,84 2,80 ± 0,67 3,49 ± 1,21

Recuperare

nac nac incrementală 2,87 ± 0,6,34 ± 0,62 (2,19 ± 0,40) (1,90 ± 0,27) [(UI/dl)/(UI/kg)] ASC0-Inf 2589 ± 848 1900 ± 84259 ± 514 2190 ± 1593 [UI·oră/dl]

Vse [dl/kg] 0,40 ± 0,09 0,54 ± 0,22 0,46 ± 0,04 0,54 ± 0,03

nac nac Cmax [UI/dl] 145 ± 29 117 ± 28

(130 ± 24) (117 ± 16) Prescurtări: Cmax: activitate maximă observată; ASC aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; TMR: timp mediu de remanență; Cl: clearance; Vse: volumul de distribuție ajustat la greutatea corporală la starea de echilibru. a FC individuală cu 12 probe post-perfuzie. b Model FC populațional cu 3 probe post-perfuzie, pe baza calendarului de recoltare randomizată.

c NA, nu se aplică, deoarece recuperarea incrementală și Cmax la copii au fost determinate prin FC individuală. În paranteze sunt rezultatele pentru recuperarea incrementală și Cmax determinate prin FC individuală.

d Valoarea clearance-ului de 12,18 ml/(kg·oră) pentru subiectul 122001 din grupul de vârstă de 12 și < 18 nu a fost inclusă în analiza clearance-ului.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiul de toxicitate după doze repetate efectuat la maimuțele Cynomolgus, două animale au prezentat vacuolizare renală în grupul cu administrare de doze medii (350 UI/kg). Vacuolizările nu s- au remediat după 2 săptămâni. Relevanța la om a vacuolizării renale observată în studiul preclinic nu este cunoscută.

Datele nonclinice sunt limitate la expunerea la 1 lună și nu s-au efectuat studii cu ADNOVI la animale tinere. Astfel, nu a fost posibil să se stabilească concluzii cu privire la riscurile potențiale de acumulare a PEG în diferite țesuturi/organe relevante pentru utilizarea cronică a ADYNOVI la populația pediatrică. Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea, carcinogenicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere cu ADYNOVI.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol (E421)

Trehaloză dihidrat

Histidină

Glutation

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat (E509)

Tris(hidroximetil)aminometan

Polisorbat 80 (E433)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon sigilat

2 ani.

Înainte de deschidere, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30 °C) timp de maximum 3 luni. Data expirării celor 3 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe cutia medicamentului. Această dată de expirare nu trebuie să depășească niciodată data inițială menționată pe cutie. La finalul acestei perioade, medicamentul nu trebuie reintrodus în frigider, ci va fi ori utilizat, ori eliminat.

După reconstituire:

Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată pentru o perioadă de 3 ore, la o temperatură care să nu depășească 30 °C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de reconstituire a soluției exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. A nu se reintroduce la frigider.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

ADYNOVI cu dispozitiv BAXJECT II Hi-Flow: A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

ADYNOVI în sistemul BAXJECT III: A se ține blisterul sigilat în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I, închis cu un dop din cauciuc clorobutilic, care conține 250 UI, 500 UI, 00 UI, 2 000 UI sau 3 000 UI de pulbere.

Flacon din sticlă de tip I, închis cu un dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, care conține 5 ml de apă pentru preparate injectabile.

Medicamentul este disponibil într-una din următoarele configurații:

- ADYNOVI cu dispozitiv BAXJECT II Hi-Flow: fiecare ambalaj conține un flacon cu pulbere, un flacon cu solvent și un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II Hi-Flow). - ADYNOVI în sistemul BAXJECT III: fiecare ambalaj conține un sistem pregătit pentru utilizare BAXJECT III într-un blister sigilat, cu flaconul cu pulbere și flaconul cu solvent preasamblate pentru reconstituire.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru a se observa orice particule sau modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede sau ușor opalescentă. Nu utilizați soluții tulburi sau cu depuneri.

După reconstituire soluția are un pH cuprins între 6,7 și 7,3. Osmolalitatea este de ≥ 380 mOsmol/kg.

Prepararea și reconstituirea cu ajutorul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow

Pentru reconstituire, se utilizează doar flaconul cu solvent și dispozitivul de reconstituire furnizat în interiorul ambalajului. 1. Se utilizează tehnica antiseptică (asigurând curățenia și eliminarea microorganismelor contaminante) și o suprafață de lucru plană în procedura de reconstituire. 2. Se lasă flacoanele cu pulbere și solvent să ajungă la temperatura camerei, înainte de utilizare (între 15 °C și 25 °C). 3. Se îndepărtează capacele din plastic de pe flacoanele cu pulbere și solvent. 4. Se curăță dopurile din cauciuc cu un tampon cu alcool și se lasă să se usuce înainte de utilizare. 5. Se deschide ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow dezlipind capacul din hârtie, fără a atinge interiorul (Figura A). A nu se îndepărta dispozitivul din ambalaj.

6. Se întoarce ambalajul. Se apasă drept pentru a introduce integral vârful din plastic transparent prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (Figura B).

7. Se prinde ambalajul BAXJECT II Hi-Flow de capătul acestuia și se extrage dispozitivul din ambalaj (Figura C). A nu se îndepărta capacul albastru de pe dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow. A nu se atinge vârful din plastic violet expus.

8. Se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu solvent să fie deasupra. Se introduce rapid și integral vârful din plastic violet în dopul flaconului cu pulbere, apăsând direct (Figura D). Vidul va absorbi solventul în flaconul cu pulbere.

9. Se rotește ușor, până când pulberea este complet dizolvată. A nu se păstra la frigider după reconstituire.

Figura A Figura B Figura C

Figura D Figura E Figura F

Administrarea

- Înainte de administrare, se inspectează vizual soluția reconstituită, pentru a observa orice particule sau modificări de culoare. o Aspectul soluției reconstituite este limpede și incolor. o A nu se utiliza dacă se observă particule sau o modificare de culoare.

- A se administra cât mai curând posibil, însă nu mai târziu de 3 ore de la reconstituire.

Etape de administrare

1. Se îndepărtează capacul albastru de pe dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow (Figura E). A nu se introduce aer în seringă. Se conectează seringa la dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow. Se recomandă utilizarea unei seringi luer-lock.

2. Se răstoarnă sistemul (astfel încât flaconul cu pulbere să fie deasupra). Se extrage soluția reconstituită în seringă, trăgând pistonul încet (Figura F).

3. Se deconectează seringa; se montează un ac corespunzător și se administrează intravenos. Dacă unui pacient trebuie să i se administreze mai mult de un flacon cu ADYNOVI, conținutul flacoanelor multiple se poate extrage în aceeași seringă. Este nevoie de un dispozitiv separat BAXJECT II Hi-Flow pentru reconstituirea fiecărui flacon de ADYNOVI cu solvent.

4. A se administra într-un interval de maxim 5 minute (viteza maximă de perfuzare este de 10 ml pe minut).

Se recomandă insistent ca de fiecare dată când este administrat ADYNOVI, numele pacientului și numărul seriei de fabricație să fie înregistrate. Flaconul cu pulbere este prevăzut cu etichete care se desfac.

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

A nu se utiliza în cazul în care blisterul are sigiliul rupt sau deteriorat.

1. Dacă medicamentul este încă păstrat în frigider, se scoate blisterul sigilat (conține flacoanele cu pulbere și solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider și se lasă să ajungă la temperatura camerei (între 15 °C și 25 °C).

2. Se spală bine mâinile, utilizând săpun și apă caldă. 3. Se deschide blisterul dispozitivului ADYNOVI, dezlipind capacul din hârtie. Se scoate sistemul BAXJECT III din blister. 4. Se așează flaconul cu pulbere pe o suprafață plană, cu flaconul cu solvent situat deasupra

(Figura 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu se scoate capacul albastru decât atunci când este indicată această manevră, într-un pas ulterior.

5. Se ține cu o mână flaconul cu pulbere din sistemul BAXJECT III, se apasă ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent, până când sistemul se îmbină complet și solventul curge în flaconul cu pulbere (Figura 2). A nu se înclina sistemul până când transferul nu este complet.

6. Se verifică dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Se rotește ușor, până la dizolvarea completă a pulberii (figura 3). Se asigură faptul că pulberea s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluția reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Medicamentul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puțin de 1 minut). După reconstituire soluția trebuie să fie limpede, incoloră și să nu prezinte particule.

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5

Administrarea

- Înainte de administrare, se inspectează vizual soluția reconstituită pentru a observa orice particule sau modificări de culoare. o Aspectul soluției reconstituite este limpede și incolor. o A nu se utiliza dacă se observă particule sau o modificare de culoare.

- A se administra cât mai curând posibil, însă nu mai târziu de 3 ore de la reconstituire.

Etape de administrare

1. Se îndepărtează capacul albastru al dispozitivului BAXJECT III (Figura 4). A nu se introduce aer în seringă. Se conectează seringa la dispozitivul BAXJECT III. Se recomandă utilizarea unei seringi luer-lock.

2. Se răstoarnă sistemul (astfel încât flaconul cu pulbere să fie deasupra). Se extrage soluția reconstituită în seringă, trăgând pistonul încet (Figura 5).

3. Se deconectează seringa; se montează un ac corespunzător și se administrează intravenos. Dacă unui pacient trebuie să i se administreze mai mult de un flacon cu ADYNOVI, conținutul flacoanelor multiple se poate extrage în aceeași seringă.

4. A se administra într-un interval de maxim 5 minute (viteza maximă de perfuzare este de 10 ml pe minut).

Se recomandă insistent ca de fiecare dată când este administrat ADYNOVI, numele pacientului și numărul seriei de fabricație să fie înregistrate. Blisterul este prevăzut cu etichete care se desfac.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1247/003

EU/1/17/1247/004

EU/1/17/1247/007

EU/1/17/1247/008

EU/1/17/1247/011

EU/1/17/1247/012

EU/1/17/1247/013

EU/1/17/1247/014

EU/1/17/1247/015

EU/1/17/1247/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 08 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri: 09 noiembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/