ADTRALZA 150mg 150mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută LEO PHARMA - prospect medicament

D11AH07 tralokinumab

Medicamentul ADTRALZA 150mg 150mg/ml conține substanța tralokinumab , cod ATC D11AH07 - Preparate dermatologice | Alte preparate dermatologice | Agenti pentru dermatita, excluzand corticosteroizii .

Date generale despre ADTRALZA 150mg 150mg/ml LEO PHARMA

Substanța: tralokinumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-11-2021

Codul comercial: W68078001

Concentrație: 150mg/ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în seringă preumplută

Cantitate: 2

Prezentare produs: cutie x2 seringi preumplute din sticla transparenta a cate 1ml solutie (150 mg)

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LEO PHARMA A/S - DANEMARCA

APP deținător: LEO PHARMA A/S - DANEMARCA

Număr APP: 1554/2021/01

Valabilitate: 3 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu tralokinumab

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADTRALZA 150mg 150mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută LEO PHARMA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Adtralza 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Adtralza 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Adtralza 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține tralokinumab 150 mg în 1 ml de soluție (150 mg/ml).

Adtralza 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține tralokinumab 300 mg în 2 ml de soluție (150 mg/ml).

Tralokinumab este produs în celulele mielomului provenite de la șoarece, prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, pH 5,5 și osmolaritate aproximativ 280 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adtralza este indicat în tratamentul formelor moderate până la severe ale dermatitei atopice la pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani la care este recomandat tratamentul sistemic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de profesioniștii din domeniul sănătății, cu experiență în diagnosticarea și tratamentul dermatitei atopice.

Doze

Doza recomandată de tralokinumab la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani este de 600 mg administrate ca: - patru injecții de 150 mg din seringi preumplute sau - două injecții de 300 mg din stilouri injectoare (pen) preumplute Această doză inițială este urmată de o injecție de 300 mg administrată la interval de o săptămână, ca:

- două injecții de 150 mg din seringi preumplute sau

- o injecție de 300 mg din stilou injector (pen) preumplut.

Medicul curant poate recomanda o administrare din patru în patru săptămâni pentru pacienții a căror piele este vindecată sau aproape vindecată după 16 săptămâni de tratament. Probabilitatea de menținere a pielii vindecate sau aproape vindecate poate fi mai scăzută la administrarea din patru în patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament. Starea unora dintre pacienții cu răspuns inițial parțial se poate ameliora și mai mult prin continuarea tratamentului din două în două săptămâni după primele 16 săptămâni.

Tralokinumab se poate utiliza împreună cu sau fără corticosteroizi topici. Utilizarea corticosteroizilor topici, dacă este cazul, poate ameliora eficacitatea globală a tralokinumab (vezi pct. 5.1). Se pot utiliza și inhibitori topici ai calcineurinei, dar administrarea acestora trebuie limitată doar la zonele cu probleme, precum fața, gâtul, zonele intertriginoase și genitale.

Doză omisă

Dacă omiteți o doză, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil. În consecință, dozarea trebuie reluată la intervale de timp regulate.

Grupe speciale de populație
Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Sunt disponibile date limitate pentru pacienții > 75 de ani.

Insuficiență renală

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală. Sunt disponibile date foarte limitate pentru pacienții cu insuficiență renală gravă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență hepatică. Sunt disponibile date foarte limitate pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau gravă (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală mare

La pacienții cu greutate corporală mare (> 100 kg), a căror piele este vindecată sau aproape vindecată după 16 săptămâni de tratament, reducerea dozei prin administrarea din patru în patru săptămâni ar putea fi inadecvată (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea tralokinumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare subcutanată.

Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitate. După scoaterea seringilor preumplute sau a stilourilor injectoare (pen) preumplute de la frigider, acestea trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei, timp de: - 30 de minute, înainte de injectarea seringii preumplute - 45 de minute, înainte de injectarea stiloului injector (pen) preumplut.

Tralokinumab se administrează prin injectare subcutanată, în coapsă sau abdomen, cu excepția unei zone de 5 cm din jurul ombilicului. În cazul în care injecția este administrată de către o altă persoană, se poate administra și în partea superioară a brațului.

Pentru doza inițială de 600 mg, patru injecții preumplute de 150 mg sau două stilouri injectoare (pen) preumplute de 300 mg trebuie administrate consecutiv, în locuri de injectare diferite, în aceeași zonă de pe corp.

Este recomandat să schimbați zona de injectare, cu fiecare administrare. Tralokinumab nu trebuie injectat în zone cu piele sensibilă, deteriorată sau cu contuzii sau cicatrici.

Pacientul își poate autoinjecta tralokinumab sau injecția poate fi administrată de către persoana care îngrijește pacientului, dacă profesionistul din domeniul sănătății stabilește că acest lucru este adecvat. Pacienții și/sau îngrijitorii trebuie să primească instruirea necesară cu privire la administrarea tralokinumab înainte de utilizare. Instrucțiunile de utilizare detaliate se regăsesc în secțiunea finală a prospectului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

În cazul unei reacții de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziate), administrarea tralokinumab trebuie întreruptă și trebuie inițiată terapia adecvată.

Conjunctivită

Se recomandă ca pacienții cărora li se administrează tralokinumab care dezvoltă forme de conjunctivită ce nu răspund la tratamentul standard să facă un consult oftalmologic (vezi pct. 4.8).

Infecție cu helminți

Pacienții cu infecții cunoscute cu helminți au fost excluși din studiile clinice. Nu se cunoaște dacă tralokinumab va influența răspunsul imun împotriva infecțiilor cu helminți prin inhibarea semnalului IL-13.

Pacienții cu infecții preexistente cu helminți trebuie tratați înainte de a iniția tratamentul cu tralokinumab. Dacă pacienții se infectează în timpul tratamentului cu tralokinumab și nu răspund la tratamentul de combatere a viermilor intestinali, tratamentul cu tralokinumab trebuie întrerupt până la dispariția infecției.

Vaccinări

Vaccinurile vii și vii atenuate nu trebuie administrate simultan cu tralokinumab, deoarece siguranța și eficacitatea clinică nu au fost stabilite. Răspunsurile imune la vaccinurile non-vii antitetanos și meningococice au fost evaluate (vezi pct 4.5). Se recomandă informarea pacienților cu privire la imunizările cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate, în conformitate cu schemele de imunizare în vigoare, înainte de inițierea tratamentului cu tralokinumab.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 150 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a tralokinumab cu vaccinurile vii și vii atenuate nu au fost studiate.

Răspunsurile imune la vaccinurile non-vii au fost evaluate într-un studiu în care pacienții adulți cu dermatită atopică au fost tratați cu o doză inițială de 600 mg (patru injecții de 150 mg), urmată de doze de 300 mg administrate în fiecare a doua săptămână (următoare) prin injectare subcutanată. După 12 săptămâni de tratament cu tralokinumab, pacienții cărora li s-a administrat un vaccin combinat anti tetanos, difterie și acelular pertussis și un vaccin meningococic, iar răspunsurile imune au fost evaluate 4 săptămâni mai târziu. Răspunsul anticorpilor atât la vaccinul anti tetanos, cât și la cel meningococic au fost similare la pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu s-au observat interacțiuni adverse între vaccinurile non-vii sau tralokinumab în cadrul studiului. În consecință, pacienții tratați cu tralokinumab pot primi vaccinuri simultane inactivate sau non-vii.

Pentru informații despre vaccinurile vii și vii atenuate, consultați pct. 4.4.

Interacțiuni cu citocromul P450

Nu este de așteptat ca tralokinumab să fie metabolizat prin intermediul enzimelor hepatice sau să fie eliminat pe cale renală. Nu sunt de așteptat interacțiuni relevante din punct de vedere clinic între tralokinumab și inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor metabolizatoare și ajustarea dozei nu este necesară.

Efectele tralokinumab asupra farmacocineticii (FC) substraturilor CYP, cafeinei (CYP1A2), warfarinei (CYP2C9), metoprololului (CYP2D6), omeprazolului (CYP2C19) și midazolamului (CYP3A) au fost evaluate la pacienții cu dermatită atopică, după administrare repetată. Nu a fost observat niciun efect pentru cafeină și warfarină. Modificări numerice mici, nesemnificative din punct de vedere clinic, au fost observate pentru Cmax a omeprazolului, ASC a metoprololului și ASC și Cmax ale midazolamului (cea mai mare diferență fiind pentru Cmax a midazolamului, cu o scădere de 22%). Prin urmare, nu este de așteptat un impact relevant clinic al tralokinumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent metabolizate de enzimele CYP.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea tralokinumab la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea tralokinumab în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă tralokinumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu tralokinumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra organelor de reproducere masculine și feminine și asupra numărului, motilității și morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tralokinumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse sunt infecțiile la nivelul tractului respirator superior (23,4%; raportate în principal ca răceală), reacțiile la locul de injectare (7,2%), conjunctivita (5,4%) și conjunctivita alergică (2,0%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în studiile clinice sunt prezentate în Tabelul 1, în funcție de aparate, sisteme și organe și de frecvență, clasificate în categoriile următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00); foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele se bazează pe perioada de tratament inițială, de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii la populația cu dermatită atopică.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme și Frecvență Reacție adversă organe conform

MedDRA

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale tractului respirator superior

Frecvente Conjunctivită

Tulburări hematologice Frecvente Eozinofilie și limfatice

Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită alergică

Mai puțin frecvente Keratită

Tulburări generale și la Frecvente Reacții la locul de injectare nivelul locului de administrare

Siguranța pe termen lung a tralokinumab a fost evaluată în 2 studii monoterapie pe o perioadă de până la 52 de săptămâni și într-un studiu combinat cu corticosteroizi topici pe o perioadă de până la 32 de săptămâni. Siguranța pe termen lung a tralokinumab este evaluată în continuare într-un studiu de extensie în regim deschis (ECZTEND) cu durata de până la 5 ani de tratament la adulți și adolescenți cu DA (dermatită atopică) moderată până la severă care primesc 300 mg de tralokinumab la fiecare 2 săptămâni (Q2W). Datele intermediare privind siguranța pentru un interval cu durata de până la 39 de luni au fost în general similare cu profilul de siguranță observat până în săptămâna 16 în grupul de 5 studii efectuate la adulți.

Descrierea anumitor reacții adverse
Conjunctivită și reacții asociate

Conjunctivita a survenit mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică tratați cu tralokinumab (5,4%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,9%) în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii. Conjunctivita a fost raportată mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică severă comparativ cu pacienții cu dermatită atopică moderată, atât în grupul tralokinumab (6,0 vs. 3,3%; perioada inițială de tratament), cât și în grupul placebo (2,2 vs. 0,8%; perioada inițială de tratament). Majoritatea pacienților s-au vindecat sau erau în curs de vindecare pe durata perioadei de tratament. Rata de conjunctivită din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 3,37 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 22,0 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.

Keratita a fost raportată la 0,5% dintre subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab în perioada inițială de tratament. Dintre aceștia, jumătate au fost clasificați în categoria keratoconjunctivită, toți au avut simptome nesemnificative și ușoare sau moderate și niciunul nu a trebuit să întrerupă tratamentul. Rata de keratită din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 0,15 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 1,7 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.

Eozinofilie

Reacții adverse asociate eozinofiliei au fost raportate la 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, din grupul de 5 studii. Pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab au prezentat o creștere inițială medie mai mare raportată la momentul inițial a numărului de eozinofile, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eozinofilia (≥ 5 000 celule/mcl) a fost măsurată la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în perioada inițială de tratament. Cu toate acestea, creșterea observată la pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab a fost tranzitorie, iar numerele medii de eozinofile au revenit la cele din momentul inițial după continuarea tratamentului. Profilul de siguranță la subiecții cu eozinofilie a fost comparabil cu profilul de siguranță al tuturor subiecților.

Eczema herpeticum

Eczema herpeticum a fost raportată la 0,3% dintre subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 1,5% dintre subiecții din grupul placebo, în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni din grupul de 5 studii pentru dermatita atopică. Rata de eczemă herpeticum în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni a fost 1,2 evenimente/100 de ani-pacient de expunere. Rata de eczemă herpeticum din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 0,60 evenimente/100 de ani-pacient de expunere.

Imunogenicitatea

Similar tuturor proteinelor terapeutice, imunogenicitatea este posibilă în cazul tralokinumab.

Răspunsurile de anticorpi anti-medicament (ADA) nu au fost asociate cu niciun impact asupra expunerii, siguranței sau eficacității tralokinumab.

În ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 și studiul de răspuns la vaccin, incidența ADA pe o perioadă de până la 16 săptămâni a fost de 1,4% la pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și de 1,3% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; anticorpii neutralizanți au fost observați la 0,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența ADA la subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab până la 52 de săptămâni a fost de 4,6%; 0,9% au prezentat ADA persistenți și 1,0% au prezentat anticorpi neutralizanți.

Reacții la locul de injectare

Reacțiile la locul de injectare (inclusiv durerea și înroșirea) au survenit mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică cărora li s-a administrat tralokinumab (7,2%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,0%) în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii. În toate perioadele de tratament din cele 5 studii pentru dermatită atopică, vasta majoritate (99%) a reacțiilor la locul de injectare au fost ușoare sau moderate, iar câțiva pacienți (< 1%) au întrerupt tratamentul cu tralokinumab. Majoritatea reacțiilor la locul administrării raportate au fost de scurtă durată, iar aproximativ 76% dintre reacții au dispărut în 1 până la 5 zile. Rata de reacții la locul de injectare din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 5,8 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 51,5 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.

Copii și adolescenți

Siguranța tralokinumab a fost evaluată la de pacienți cu vârsta între 12 și 17 ani (adolescenți), cu dermatită atopică moderată până la severă, într-un studiu de monoterapie la care au participat 289 de adolescenți (ECZTRA 6) și într-un studiu de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) la care au participat 127 de adolescenți transferați din ECZTRA 6. Profilul de siguranță al tralokinumab asociat acestor pacienți, urmărit în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni și în perioada de tratament pe termen lung de 52 de săptămâni (ECZTRA 6), precum și datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung cu durata de până la 21 de luni (ECZTEND), au fost similare cu profilul de siguranță din studiile la care au participat adulți. Cu toate acestea, o frecvență mai redusă a subiecților cu conjunctivită a fost observată în cazul administrării tralokinumab la adolescenți (1,0%) decât la adulți (5,4%) și, spre deosebire de adulți, frecvența conjunctivitei alergice a fost similară pentru tralokinumab și placebo la pacienții adolescenți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozajul de tralokinumab. În studii clinice cu tralokinumab, s-a constatat că dozele intravenoase unice de până la 30 mg/kg și dozele subcutanate multiple de 600 mg, la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 săptămâni au fost bine tolerate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate dermatologice, agenți pentru dermatită, cu excepția corticosteroizilor, codul ATC: D11AH07.

Mecanism de acțiune

Tralokinumab este un anticorp monoclonal complet IgG4 uman care se leagă specific la citokina interleukină-13 tip 2 (IL-13) și inhibă interacțiunea acesteia cu receptorii IL-13. Tralokinumab neutralizează activitatea biologică a IL-13 prin blocarea interacțiunii acesteia cu complexul de receptori IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 are un rol major în declanșarea bolilor inflamatorii de tip 2 la oameni, cum ar fi dermatita atopică. Astfel, inhibarea la pacienți a căii IL-13 cu ajutorul tralokinumab are drept rezultat scăderea semnificativă a mediatorilor inflamatori de tip 2.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, tratamentul cu tralokinumab a avut ca rezultat scăderea nivelului de biomarkeri inflamatori de tip 2, atât din pielea cu leziuni (CCL17, CCL18 și CCL26), cât și din sânge (CCL17, periostina și IgE). La nivelul pielii cu leziuni, tratamentul cu tralokinumab s-a soldat, de asemenea, cu reducerea grosimii epidermice și creșterea markerului de integritate al barierei epiteliale (loricrină). La pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab, colonizarea pielii cu Staphylococcus aureus a avut o reducere de 10 ori mai mare. Tratamentul cu tralokinumab a avut ca rezultat și o modificare a profilului lipidic al stratului cornos, de la piele cu leziuni la piele fără leziuni, indicând îmbunătățirea integrității barierei cutanate.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța și eficacitatea tralokinumab ca monoterapie și concomitent cu corticosteroizi topici (TCS) au fost evaluate în trei studii pivot randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 și ECZTRA 3) la 1 976 de pacienți cu vârste de minimum 18 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă, conform scorului evaluării globale de către investigator (IGA) de 3 sau 4 (moderat sau sever), scorului indicelui de severitate al regiunii cu eczeme (EASI) de ≥ 16 la momentul inițial și o implicare a suprafeței corporale minime (BSA) ≥ 10%. Pacienții eligibili înscriși în cele trei studii au avut un răspuns anterior necorespunzător la medicamente topice.

În toate cele trei studii, pacienții au primit 1) o doză inițială de tralokinumab 600 mg (patru injecții de 150 mg) în ziua 1, urmată de 300 mg la fiecare două săptămâni (Q2W) până în săptămâna 16 sau 2) placebo echivalent. În studiul ECZTRA 3, pacienții au primit concomitent corticosteroizi topici pentru leziunile active, în funcție de necesități. Tralokinumab a fost administrat prin injectare subcutanată (s.c.) în toate studiile.

În studiile ECZTRA 1 și ECZTRA 2, pentru a evalua menținerea răspunsului, pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab (și anume, au avut IGA 0 sau 1 sau EASI-75) au fost re-randomizați la 1) tralokinumab 300 mg Q2W sau 2) tralokinumab 300 mg Q4W (tralokinumab 300 mg și placebo Q2W alternativ) sau 3) placebo Q2W până la 52 de săptămâni. Principalele criterii finale pentru evaluarea menținerii răspunsului au fost IGA 0 sau 1 și EASI-75 în săptămâna 52. Pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu placebo, au continuat cu placebo. Subiecții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 și subiecții care nu au menținut răspunsul în perioada de menținere au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W, cu utilizare opțională de corticosteroizi topici. Studiile au inclus o perioadă de tratament de 52 de săptămâni.

În studiul ECZTRA 3, pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab + TCS (și anume, au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75) au fost re-randomizați la 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS sau 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (alternând tralokinumab 300 mg și placebo Q2W) până la 32 de săptămâni. Principalele criterii finale pentru evaluarea menținerii răspunsului au fost IGA 0 sau 1 și EASI-75 în săptămâna 32. Pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu placebo + TCS, au continuat cu placebo + TCS. Pacienții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au continuat tratamentul cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS, indiferent de tratamentul inițial. Studiul a inclus o perioadă de tratament de 32 de săptămâni.

În ECZTRA 1, au fost înscriși 802 pacienți (199 la placebo, 603 la tralokinumab 300 mg Q2W).

În ECZTRA 2, au fost înscriși 794 pacienți (201 la placebo, 593 la tralokinumab 300 mg Q2W).

În ECZTRA 3, au fost înscriși 380 pacienți (127 la placebo + TCS, 253 la tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).

Criterii finale

În toate cele trei studii pivot, criteriile finale primare au fost atingerea IGA 0 SAU 1 ('curat” sau 'aproape curat”) și o reducere de cel puțin 75% a EASI (EASI-75) de la momentul inițial până în săptămâna 16. Criteriile finale secundare au inclus reducerea pruritului, conform definiției, cu cel puțin 4 puncte pe scala numerică de evaluare a celor mai grave simptome zilnice de prurit (NRS), de la momentul inițial până în săptămâna 16, reducerea scorului dermatitei atopice (SCORAD) de la momentul inițial până în săptămâna 16 și schimbarea de la momentul inițial până în săptămâna 16 a indicelui dermatologic pentru calitatea vieții (DLQI). Alte criterii finale secundare au inclus reducerea cu cel puțin 50% și 90% a EASI (EASI-50, respectiv EASI-90) și reducerea pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit (medie săptămânală) de la momentul inițial până în săptămâna 16. Criteriile finale suplimentare au inclus schimbarea de la momentul inițial până în săptămâna 16 conform sistemului de măsurare a eczemelor orientat pe pacient (POEM), îmbunătățirea cu cel puțin 4 puncte a POEM și a calității somnului la pacienții cu eczeme NRS.

Caracteristicile la momentul inițial

În studiile monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2), în toate grupurile de tratament, vârsta medie a fost de 37,8 ani, 5,0% dintre pacienți au avut vârste de cel puțin 65 de ani, greutatea corporală medie a fost de 76,0 kg, 40,7% au fost femei, 66,5% au fost caucazieni, 22,9% au fost asiatici, și 7,5% au fost negri. În aceste studii, 49,9% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 (dermatită atopică moderată) la momentul inițial, 49,7% dintre pacienți au avut un scor IGA 4 (dermatită atopică severă) la momentul inițial, iar 42,5% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare (ciclosporină, metotrexat, azatioprină și micofenolat). Scorul EASI mediu la momentul inițial a fost 32,3, scorul mediu la momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit a fost 7,8, valoarea medie la momentul inițial a DLQI a fost 17,3, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 70,4, scorul mediu POEM la momentul inițial a fost 22,8, iar componentele fizice și mentale medii ale SF-36 la momentul inițial au fost 43,4, respectiv 44,3.

În studiul cu corticosteroizi topici concomitent (ECZTRA 3), în ambele grupuri de tratament, vârsta medie a fost de 39,1 ani, 6,3% dintre pacienți au avut vârste de cel puțin 65 de ani, greutatea corporală medie a fost de 79,4 kg, 45,0% au fost femei, 75,8% au fost caucazieni, 10,8% au fost asiatici, și 9,2% au fost negri. În acest studiu, 53,2% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 la momentul inițial, 46,3% dintre pacienți au avut IGA 4 la momentul inițial, iar 39,2% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare. Scorul EASI mediu la momentul inițial a fost 29,4, valoarea la momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit a fost 7,7, valoarea medie la momentul inițial a DLQI a fost 17,5, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 67,6, scorul mediu POEM la momentul inițial a fost 22,3.

Răspuns clinic

Perioada inițială de tratament în studiile monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) de 0-16 săptămâni

În ECZTRA 1 și ECZTRA 2, raportat la momentul inițial până în săptămâna 16, un procent semnificativ mai mare de pacienți randomizați la și dozați cu tralokinumab au atins IGA 0 sau 1, EASI-75 și/sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultatele de eficacitate ale monoterapiei cu tralokinumab în săptămâna 16 în

ECZTRA 1 și ECZTRA 2 (FAS)

Monoterapie

ECZTRA 1 ECZTRA 2

Săptămâna 16 Săptămâna 16

Placebo Tralokinumab Placebo Tralokinumab

300 mg Q2W 300 mg Q2W Numărul de pacienți randomizați și dozați 197 6001 591 (FAS)

IGA 0 sau 1, # § % participanția,b) 7,5,8 10,9 22,2

EASI-50, % participanția) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§,e)

EASI-75, % participanția) 12,7 25,0§ 11,4 33,2§

SCORAD, schimbare medie § §

LS față de momentul inițial -17,2 -24,9 -13,8 -26,9

(± SE)c) (± 1,98) (± 1,23) (± 2,00) (± 1,06) NRS prurit (îmbunătățire cu # § ≥ 4 puncte, 10,3 20,0 9,5 25,0

% participanți)a,d) (20/194) (119/594) (19/200) (144/575) DLQI, schimbare medie LS # § față de momentul inițial -5,7 -7,5 -5,2 -8,6

(± SE)c) (± 0,63) (± 0,41) (± 0,68) (± 0,36) LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS: Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți. b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat” pe o scală IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate. *p< 0,05, #p< 0,01, §p< 0,001.

În cadrul ambelor studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2), tralokinumab a redus pruritul, măsurat ca schimbarea procentuală medie față de momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, începând chiar din săptămâna 1, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reducerea pruritului a fost observată în paralel cu îmbunătățiri ale semnelor obiective și simptomelor de dermatită atopică și cu îmbunătățirea calității vieții.

În cele două studii, mai puțini pacienți randomizați la Adtralza 300 mg Q2W au necesitat tratament de urgență (corticosteroizi topici, corticosteroizi sistemici, imunosupresoare non‑steroidiene), comparativ cu pacienții randomizați la placebo (29,3% versus 45,3%, în ambele studii). Utilizarea tratamentului de urgență a fost mai frecventă la pacienții cu dermatită atopică severă în momentul inițial (39,3% în cazul pacienților cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W versus 56,7% în grupul placebo).

Studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) - perioadă de menținere (săptămâna 16-52)

Pentru a evalua menținerea răspunsului, 185 de subiecți din ECZTRA 1 și 227 de subiecți din

ECZTRA 2 cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W timp de 16 săptămâni, care au atins

IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au fost re-randomizați la un tratament suplimentar până în săptămâna 36 cu 1) 300 mg tralokinumab la fiecare două săptămâni (Q2W) sau 2) tralokinumab 300 mg și placebo Q2W (tralokinumab Q4W) alternativ sau 3) placebo Q2W, pentru un tratament de studiu cumulativ de 52 de săptămâni. Ratele de răspuns (IGA 0/1 sau EASI-75) în săptămâna 52 din grupul de monoterapie au fost de 56,2% și de 50% pentru tralokinumab 300 mg Q2W și tralokinumab 300 mg Q4W, respectiv la subiecții care prezintă răspuns clinic în săptămâna 16.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate (IGA 0 sau 1 sau EASI-75) în săptămâna 52 la subiecții care au răspuns la tralokinumab 300 mg Q2W în săptămâna 16 ECZTRA 1 ECZTRA 2

Regim de tratament Săptămâna 16-52e) Regim de tratament Săptămâna 16-52e)

Evaluare în Tralokinumab Tralokinumab Placebo Tralokinumab Tralokinumab Placebo

Săptămâna 52 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

Q2W Q4W Q2W Q4W

IGA 0/1a) % 51,3d) 38,9d) 47,4 59,3c) 44,9d) 25,0 participanți f) (20/39) (14/36) (9/19) (32/54) (22/49) (7/28)

EASI-75a) % 59,6d) 49,1d) 33,3 55,8b) 51,4c) 21,4 participanți g) (28/47) (28/57) (10/30) (43/77) (38/74) (9/42)

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți.

Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți care au avut răspuns în săptămâna 16. b) p< 0,001 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo c) p< 0,05 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo d) p> 0,05 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo e) Toți pacienții au fost tratați inițial cu tralokinumab 300 mg Q2W săptămâna 0 până în săptămâna 16. f) IGA 0/1 în săptămâna 52 a fost evaluată la subiecții care au avut IGA 0/1 în săptămâna 16. g) EASI-75 în săptămâna 52 a fost evaluată la subiecții care au avut EASI-75 în săptămâna 16.

Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab, care nu au atins IGA 0 sau 1 sau

EASI-75 în săptămâna 16 și care au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS opțional, 20,8% în ECZTRA 1 și 19,3% în ECZTRA 2 au atins IGA 0 sau 1 în săptămâna 52, iar 46,1% în ECZTRA 1 și 39,3% în ECZTRA 2 au atins EASI-75 în săptămâna 52. Răspunsul clinic a fost stimulat în principal de continuarea tratamentului cu tralokinumab, nu de tratamentul cu corticosteroizi topici opțional.

Perioada inițială de tratament de 0-16 săptămâni în studiul TCS concomitent până în săptămâna 32 (ECZTRA 3)

În ECZTRA 3, raportat la momentul inițial până în săptămâna 16, un procent semnificativ mai mare de pacienți randomizați la tralokinumab 300 mg Q2W + TCS au atins IGA 0 sau 1, EASI-75 și/sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo + TCS (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate ale terapiei cu tralokinumab în combinație cu TCS în săptămâna 16 în ECZTRA 3 (FAS)

Terapie combinată

ECZTRA 3

Săptămâna 16

Placebo + TCS Tralokinumab

300 mg Q2W + TCS Numărul de pacienți randomizați și dozați 126 252 (FAS)

IGA 0 sau 1, * % participanția,b) 26,2 38,9

EASI-50, % participanția) 57,9 79,4§,e)

EASI-75, % participanția) 35,7 56,0§

SCORAD, schimbare medie §

LS față de momentul inițial -26,7 -37,5

(± SE)c) (± 1,83) (± 1,27) NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 puncte, 34,1 45,4*

% participanți)a,d) (43/126) (113/249) DLQI, schimbare medie LS față de momentul inițial -8,8 -11,6§

(± SE)c) (± 0,57) (± 0,40) LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS: Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. TCS furnizat nu a fost medicație de urgență. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți. b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('vindecat” sau 'aproape vindecat” pe o scală IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost

considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate. *p< 0,05, #p< 0,01, §p< 0,001.

În ECZTRA 3, subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W din săptămâna 0 până în săptămâna 16 au utilizat 50% mai puțin din corticosteroizii topici furnizați în săptămâna 16, comparativ cu subiecții care au utilizat placebo.

În cadrul studiului TCS concomitent (ECZTRA 3), tratamentul cu tralokinumab + TCS a redus pruritul, măsurat ca schimbarea procentuală medie față de momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, începând chiar din săptămâna 2, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reducerea pruritului a fost observată în paralel cu îmbunătățiri ale semnelor obiective și simptomelor de dermatită atopică și cu îmbunătățirea calității vieții.

Perioada de menținere de 16-32 săptămâni în studiul TCS concomitent până în săptămâna 32 (ECZTRA 3)

Pentru a evalua menținerea răspunsului, subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg + TCS timp de 16 săptămâni în studiul ECZTRA 3, care au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au fost re-randomizați la un tratament suplimentar de 16 săptămâni cu 1) tralokinumab 300 mg la fiecare două săptămâni (Q2W) + TCS sau 2) tralokinumab 300 mg + TCS și placebo (tralokinumab Q4W) la fiecare două săptămâni alternativ, pentru un tratament de studiu cumulativ de 32 de săptămâni. Un nivel înalt de menținere a eficacității clinice în săptămâna 32 a fost observată pentru tralokinumab 300 mg Q2W + TCS și tralokinumab 300 mg Q4W + TCS, la subiecții care au atins un răspuns clinic în săptămâna 16 (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în săptămâna 32 la subiecții care au atins un răspuns clinic la tralokinumab 300 mg + TCS Q2W în săptămâna 16 Tralokinumab Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS 300 mg Q4W + TCS

IGA 0/1 în săptămâna 32a) 89,6 77,6 % participanțib) (43/48) (38/49)

EASI-75 în săptămâna 32a) 92,5 90,8 % participanțic) (62/67) (59/65)

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți.

Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți care au avut răspuns în săptămâna 16. b) IGA 0/1 în săptămâna 32 a fost evaluată la subiecții care au avut IGA 0/1 în săptămâna 16. c) EASI-75 în săptămâna 32 a fost evaluată la subiecții care au avut EASI-75 în săptămâna 16.

Printre subiecții care au atins fie IGA 0 sau 1, fie EASI-75 în săptămâna 16, îmbunătățirea procentuală medie a scorului EASI față de momentul inițial a fost de 93,5% în săptămâna 32, în cazul menținerii pe tralokinumab 300 mg Q2W + TCS și de 91,5% în săptămâna 32 pentru subiecții tratați cu tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.

Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS care nu au atins

IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16, 30,5 % au atins IGA 0/1 și 55,8 % au atins EASI-75 în săptămâna 32, atunci când au fost tratați continuu cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS pentru încă 16 săptămâni.

Îmbunătățirea continuă la subiecții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 a apărut împreună cu îmbunătățirea pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit și a semnelor obiective ale dermatitei atopice, inclusiv SCORAD.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate ale tralokinumab cu TCS concomitent în săptămânile 16 și 32 în ECZTRA 3 la pacienții tratați inițial cu tralokinumab Q2W + TCS Regim de tratament Săptămâna 16-32d)

Participanți în săptămâna 16e) Non-participanți

în săptămâna 16 Pacienți randomizați Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS

N=69 N=69 N=95

Număr săptămână W16 W32 W16 W32 W16 W32

EASI-50, % participanția) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8

EASI-90, % participanția) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7

EASI, schimbare procentuală -90,5 -93,2 -89,3 -91,5 -46,9 -73,5 medie LS față de momentul (2,7) (2,3) (2,7) (2,3) (2,4) (2,0) inițial (SE)b) NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9 puncte, % participanți)a,c) LS: metoda celor mai mici pătrate, SE: eroare standard

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți la analize. b) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost excluse din analize. c) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. d) Toți pacienții au fost tratați inițial cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS din săptămâna 0 până în săptămâna 16. Ulterior, au fost tratați cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS sau Q4W + TCS. e) Participanții din săptămâna 16 sunt identificați ca pacienți care au atins fie IGA 0/1 și/sau EASI-75.

Rezultate raportate de pacienți

În ambele studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) și în studiul TCS concomitent (ECZTRA 3), tralokinumab a ameliorat simptomele de dermatită atopică raportate de pacienți, conform scorului POEM și impactul dermatitei atopice asupra calității somnului, conform scorului NRS a calității somnului la pacienții cu eczeme, în săptămâna 16, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Un procent mai mare de pacienți cărora li s-a administrat tralokinumab au prezentat reduceri semnificative clinic ale POEM, (conform definiției ca îmbunătățire de cel puțin 4 puncte) din momentul inițial până în săptămâna 16, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

Eficacitate și siguranță clinică la adolescenți

Siguranța și eficacitatea tralokinumab ca monoterapie la pacienții adolescenți a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (ECZTRA 6) la care au participat 289 de pacienți adolescenți cu vârsta între 12 și 17 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă definită de un scor IGA ≥ 3 la evaluarea generală a leziunilor provocate de dermatita atopică, pe o scală a severității de la 0 la 4, un scor EASI ≥ 16 la momentul inițial și o implicare BSA minimă ≥ 10%. Pacienții eligibili înscriși în acest studiu au avut un răspuns anterior necorespunzător la medicația topică.

Pacienților li s-a administrat o doză inițială de tralokinumab 600 mg sau 300 mg în ziua 1, urmată de 300 mg Q2W sau, respectiv, 150 mg Q2W, până în săptămâna 16. Pentru a evalua menținerea răspunsului până în săptămâna 52, pacienții care au răspuns (și anume, au avut IGA 0 sau 1 sau EASI-75) la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab 150 mg Q2W sau 300 mg Q2W, fără a utiliza medicație de urgență, au fost randomizați din nou la Q2W sau Q4W (subiecții tratați inițial cu tralokinumab 300 mg au fost randomizați din nou 1:1 la tralokinumab 300 mg Q2W sau tralokinumab 300 mg Q4W; subiecții tratați inițial cu tralokinumab 150 mg au fost randomizați din nou 1:1 la tralokinumab 150 mg Q2W sau tralokinumab 150 mg Q4W). Pacienții care nu au atins IGA 0/1 sau EASI-75 în săptămâna 16 și pacienții care nu au menținut răspunsul în perioada tratamentului de menținere și cei care au utilizat medicație de urgență în timpul perioadei inițiale au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W, cu utilizare opțională de corticosteroizi topici. Pacienții randomizați la placebo în perioada inițială de tratament care au atins un răspuns clinic în săptămâna 16 au continuat să utilizeze placebo Q2W în perioada de tratament de menținere.

În cadrul acestui studiu, vârsta medie a fost de 14,6 ani, greutatea corporală medie a fost de 61,5 kg, 48,4% au fost fete, 56,7% au fost caucazieni, 24,6% au fost asiatici și 11,1% au fost negri. La momentul inițial, 53,3% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 (dermatită atopică moderată) la momentul inițial, 46,7% dintre pacienți au avut un scor IGA 4 (dermatită atopică severă) la momentul inițial, implicarea BSA medie a fost de 51,1%, iar 21,1% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare (ciclosporină, metotrexat, azatioprină și micofenolat). De asemenea, la momentul inițial, scorul mediu EASI a fost de 31,7, scorul NRS privind cel mai rău prurit la adolescenți la momentul inițial a fost de 7,6, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 67,8, scorul mediu POEM la momentul inițial a fost de 20,4, iar valoarea medie la momentul inițial a indicelui dermatologic pentru calitatea vieții la copii (CDLQI) a fost de 13,2. În general, 84,4% dintre pacienți au avut cel puțin o afecțiune alergică comorbidă; 68,2% au avut rinită alergică, 50,9% au avut astm și 57,1% au avut alergii la alimente. Criteriile finale primare au fost procentul de pacienți cu IGA 0 sau 1 în săptămâna 16 ('curat” sau 'aproape curat”) și procentul de pacienți cu EASI-75 (îmbunătățire de cel puțin 75% a EASI față de momentul inițial) în săptămâna 16. Criteriile finale secundare au inclus reducerea pruritului, măsurată ca procent de subiecți cu o îmbunătățire ≥ 4 puncte a scorului NRS privind cel mai rău prurit la adolescenți față de momentul inițial, modificarea absolută a scorului SCORAD față de momentul inițial până în săptămâna 16 și modificarea absolută a scorului CDLQI față de momentul inițial până în săptămâna 16. Alte criterii finale secundare au inclus procentul de subiecți cu EASI-50 și EASI-90. Alte criterii finale au inclus procentul de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului CDLQI și a scorului POEM în săptămâna 16.

Răspuns clinic

Rezultatele de eficacitate în săptămâna 16 la pacienții adolescenți sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate ale tralokinumab ca monoterapie la pacienții adolescenți în săptămâna 16 (FAS)

ECZTRA 6

Placebo Tralokinumab Tralokinumab

150 mg Q2W 300 mg Q2W Numărul de pacienți randomizați și dozați (FAS) 94 98 97

IGA 0 sau 1, % participanția, b 4,3 21,4§ 17,5#

EASI-50, % participanția 13,8 45,9 e 51,5e

EASI-75, % participanția 6,4 28,6§ 27,8§

SCORAD, schimbare medie LS -9,7 -23,5§ -26,0§ față de momentul inițial (± SE)c (± 3,3) (± 2,7) (± 2,5)

NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 3,3 23,2§ 25,0§ puncte, % participanți)a, d (3/90) (22/95) (24/96)

CDLQI, schimbare medie LS -3,8 -5,5 -6,2# față de momentul inițial (± SE)c (± 0,9) (± 0,7) (± 0,7)

LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS=Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați

Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență, în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență între săptămâna 2 și săptămâna 16 sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat” pe o scală IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate. *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001 Un procent mai mare de pacienți au atins EASI-90 în săptămâna 16 în grupul tralokinumab 150 mg (19,4%) și în grupul tralokinumab 300 mg (17,5%), comparativ cu grupul placebo (4,3%).

Îmbunătățiri mai mari în ceea ce privește simptomele raportate de pacienți și impactul asupra calității vieții (de exemplu, somn) au fost observate în săptămâna 16 în grupurile de tratament cu tralokinumab 150 mg și tralokinumab 300 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, măsurate ca procent de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului POEM și ca procent de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului CDLQI.

În conformitate cu rezultatele monoterapiei la adulți, datele privind eficacitatea la adolescenți indică faptul că beneficiul clinic obținut în săptămâna 16 se menține până în săptămâna 52.

Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 sau care au utilizat medicație de urgență în perioada inițială și au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS opțional, 33,3% au atins IGA 0 sau 1 în săptămâna 52 și 57,8% au atins EASI-75 în săptămâna 52. Răspunsul clinic a fost stimulat în principal de continuarea tratamentului cu tralokinumab, nu de tratamentul cu corticosteroizi topici opțional.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tralokinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în dermatita atopică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrarea dozei subcutanate (s.c.) de tralokinumab, timpul mediu până la atingerea concentrației maxime în ser (tmax) a fost de 5-8 zile. Biodisponibilitatea absolută a tralokinumab în urma dozării s.c. a fost estimată în funcție de analiza FC a populației la 76%. În cadrul unui studiu de fază 1 (10 subiecți per braț), biodisponibilitatea a fost estimată la 62% pentru doza de 150 mg și de 60% pentru doza de 300 mg.

Concentrațiile constante au fost atinse în săptămâna 16 în urma unei doze inițiale de 600 mg și a dozelor ulterioare de 300 mg administrate în fiecare săptămână ulterioară. În cadrul studiilor clinice (ECZTRA 1, ECZTRA 2 și ECZTRA 3), valoarea medie pentru concentrația constantă ± SD a fost între 98,0 ± 41,1 mcg/ml și 101,4 ± 42,7 mcg/ml pentru doza de 300 mg administrată la interval de o săptămână.

Distribuție

Un volum de distribuție pentru tralokinumab de aproximativ 4,2 l a fost estimat în funcție de analiza

FC a populației.

Metabolizare

Nu au fost efectuate studii specifice pentru metabolism deoarece tralokinumab este o proteină. Se preconizează că tralokinumab se va degrada în peptide mici și aminoacizi individuali.

Eliminare

Tralokinumab este eliminat pe cale proteolitică nesaturabilă. Timpul de înjumătățire este de 22 de zile, similar cu estimarea normală pentru anticorpii monoclonali IgG4 umani, care țintesc citokinele solubile. În cadrul ECZTRA 1, ECZTRA 2 și ECZTRA 3, rata de dispariție a fost estimată în funcție de analiza FC a populației la 0,149 l/zi. În studiile de fază 1 cu dozare intravenoasă, rata de dispariție a fost estimată între 0,179 și 0,211 l/zi.

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea tralokinumab crește proporțional cu doza de tralokinumab între 150-600 mg.

Grupe speciale de populație
Sex

S-a constatat că sexul nu este asociat cu niciun impact semnificativ clinic asupra expunerii sistemice a tralokinumab, conform analizei FC asupra populației.

Vârstă

S-a constatat că vârsta nu este asociată cu niciun impact relevant clinic asupra expunerii sistemice a tralokinumab, conform analizei FC asupra populației. 109 de subiecți cu vârste peste 65 de ani au fost incluși în analiză.

Rasă

S-a constatat că rasa nu este asociată cu niciun impact semnificativ clinic asupra expunerii sistemice a tralokinumab, conform analizei FC asupra populației.

Insuficiență hepatică

Deoarece tralokinumab este un anticorp monoclonal, nu se preconizează că va fi eliminat semnificativ pe cale hepatică. Nu a fost efectuat niciun studiu clinic pentru evaluarea efectului insuficienței hepatice asupra farmacocineticii tralokinumab. S-a constatat că insuficiența hepatică ușoară nu afectează FC pentru tralokinumab, conform analizei FC asupra populației. Sunt disponibile date foarte limitate pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la gravă.

Insuficiență renală

Deoarece tralokinumab este un anticorp monoclonal, nu se preconizează că va fi eliminat semnificativ pe cale renală. Nu a fost efectuat niciun studiu clinic pentru evaluarea efectului insuficienței renale asupra farmacocineticii tralokinumab. Analiza FC asupra populației nu a constatat că insuficiență renală ușoară până la moderată nu este asociată cu nicio influență semnificativă clinic asupra expunerii sistemice a tralokinumab. Sunt disponibile date foarte limitate pentru pacienții cu insuficiență renală gravă.

Greutate corporală mare

Expunerea la tralokinumab (ASC) a fost mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare (vezi secțiunea 4.2).

Tabelul 8: Aria de sub curbă (ASC) în funcție de greutate

Greutate (kg) 75 100 120 140

ASC (mcg*zi/ml) 1 532 92 17 889

Raport ASC 75 kg ,78 0,66 0,57

ASC calculat la starea de echilibru pentru intervalul de dozare de 300 mg o dată la 2 săptămâni pentru un subiect cu o anumită greutate, bazat pe relația dintre rata de dispariție și greutate. Rata de dispariție = 0,149 × (G/75)˄ 0,873. ASC = F × clearance doză, unde F = 0,761.

Copii și adolescenți

Profilul farmacocinetic al tralokinumab la copii și adolescenții sub 12 ani nu a fost încă studiat.

Pentru adolescenții cu vârsta între 12 și 17 ani, cu dermatită atopică, valoarea medie pentru concentrația constantă ± SD (în săptămâna 16) a fost de 112,8 ± 39,2 mcg/ml pentru doza de 300 mg administrată la interval de o săptămână.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate (inclusiv criteriile finale de siguranță farmacologică) și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Potențialul mutagen al tralokinumab nu a fost evaluat; cu toate acestea, anticorpii monoclonali nu sunt de așteptat să modifice ADN-ul sau cromozomii.

Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu tralokinumab. O evaluare a dovezilor disponibile, asociate cu inhibarea IL-13 și datele de toxicitate la animale asociate cu tralokinumab nu sugerează o carcinogenitate crescută pentru tralokinumab.

Studii pre și postnatale complexe cu tralokinumab la maimuțe nu au identificat efecte adverse la animalele maternale sau la puii acestora în primele 6 luni post-partum.

Nu au fost observate efecte asupra parametrilor de fertilitate, cum ar fi organele reproducătoare, ciclul menstrual și analizele de spermă, la maimuțele mature sexual, care au fost tratate subcutanat cu tralokinumab în doze maxime de 350 mg/animal (femele) sau de 600 mg/animal (masculi) (expunere ASC de până la 15 ori mai mare decât la pacienții umani care primesc tralokinumab 300 mg la fiecare 2 săptămâni).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acetat de sodiu trihidrat (E262)

Acid acetic (E260)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Adtralza 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Dacă este necesar, seringile preumplute se pot păstra în cutia din carton originală la temperatura camerei, până la 25 °C, timp de maximum 14 zile, până la expirarea termenului de valabilitate, fără a fi refrigerate din nou în această perioadă. A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. Dacă trebuie să eliminați permanent cutia din frigider, puteți nota data eliminării pe cutie. După scoaterea de la frigider, Adtralza trebuie utilizat în interval de 14 zile, în caz contrar trebuie eliminat.

Adtralza 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Dacă este necesar, stilourile injectoare (pen) preumplute se pot păstra în cutia din carton originală la temperatura camerei, până la 30 °C, timp de maximum 14 zile, până la expirarea termenului de valabilitate, fără a fi refrigerate din nou în această perioadă. A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. Dacă trebuie să eliminați permanent cutia din frigider, puteți nota data eliminării pe cutie. După scoaterea de la frigider, Adtralza trebuie utilizat în interval de 14 zile, în caz contrar trebuie eliminat.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Adtralza 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

1 ml de soluție în seringă preumplută din sticlă, transparentă, siliconizată de tip 1, cu ac de calibru 27, cu grosime de ½', din oțel inoxidabil, opritor de piston din elastomer, flanșă pentru degete extinsă și protecție pentru ac.

Mărimea ambalajului: - 2 seringi preumplute - Pachet multiplu cu 4 (2 pachete a câte 2) seringi preumplute - Pachet multiplu cu 12 (6 pachete a câte 2) seringi preumplute.

Adtralza 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

2 ml de soluție în seringă preumplută din sticlă, transparentă, siliconizată de tip 1, în stilou injector (pen) preumplut, cu ac de calibru 27, cu grosime de ½', din oțel inoxidabil.

Mărimea ambalajului: - 2 stilouri injectoare (pen) preumplute - Pachet multiplu cu 6 (3 pachete a câte 2) stilouri injectoare (pen) preumplute Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluția trebuie să fie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal. Nu utilizați soluția dacă observați ca este tulbure, decolorată sau dacă aceasta conține particule vizibile. Nu utilizați seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut dacă aceasta (acesta) este deteriorat(ă) sau a fost scăpat(ă) pe o suprafață dură.

După scoaterea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut de la frigider, acesta (aceasta) trebuie lăsat(ă) să ajungă la temperatura camerei, timp de: - 30 de minute, înainte de a injecta seringa preumplută - 45 de minute, înainte de a injecta stiloul injector (pen) preumplut.

Adtralza conține o soluție injectabilă sterilă. Aruncați produsul neutilizat rămas în seringa preumplută sau în stiloul injector (pen) preumplut.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1554/001

EU/1/21/1554/002

EU/1/21/1554/003

EU/1/21/1554/004

EU/1/21/1554/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 iunie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.