Merkblatt ADTRALZA 150mg 150mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze

Adtralza 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Adtralza 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Tralokinumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Maus-Myelomzellen hergestellt.

Adtralza 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 150 mg Tralokinumab in 1 ml Lösung (150 mg/ml).

Adtralza 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 300 mg Tralokinumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

Dieses Arzneimittel enthält 0,1 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigspritze, entsprechend 0,1 mg/ml.

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigpen, entsprechend 0,1 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösung, pH 5,5 und Osmolarität von etwa 280 mOsm/l.

Adtralza wird angewendet zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei

Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Die Behandlung soll von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung deratopischen Dermatitis erfahren ist.

Die empfohlene Tralokinumab-Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren beträgt 600 mg als

Anfangsdosis, verabreicht entweder als:

- vier Injektionen zu je 150 mg in Form von Fertigspritzenoder

- zwei Injektionen zu je 300 mg in Form von Fertigpens.

Auf diese Anfangsdosis folgt eine 300 mg-Injektion, die alle zwei Wochen wie folgt verabreicht wirdentweder als:

- zwei Injektionen zu je 150 mg in Form von Fertigspritzenoder

- eine Injektion zu 300 mg in Form eines Fertigpens.

Bei Patienten, die nach 16-wöchiger Behandlung eine erscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie

Haut erreicht haben, kann im Ermessen des Verschreibers eine Dosierung alle vier Wochen erwogenwerden. Die Wahrscheinlichkeit zur Erhaltung einer erscheinungsfreien oder fast erscheinungsfreien

Haut kann bei einer Dosierung alle vier Wochen geringer sein (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein Ansprechen zeigen, soll ein Absetzen der

Behandlung erwogen werden. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen könnenvon einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung alle zwei Wochen weiter profitieren.

Tralokinumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Die Anwendung vontopischen Kortikosteroiden kann, falls angemessen, einen zusätzlichen Effekt auf die

Gesamtwirksamkeit von Tralokinumab haben (siehe Abschnitt 5.1). Topische Calcineurininhibitorenkönnen angewendet werden, sollten aber nur auf die Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse

Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben.

Wenn eine Dosis versäumt wird, soll die Verabreichung so schnell wie möglich nachgeholt werden.

Danach ist die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt wiederaufzunehmen.

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte

Daten bei Patienten > 75 Jahre vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientenmit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientenmit mäßiger oder schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit hohem Körpergewicht (> 100 kg), die nach 16-wöchiger Behandlung eineerscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie Haut erreicht haben, ist eine Reduzierung der Dosis aufalle vier Wochen möglicherweise nicht angebracht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tralokinumab bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichtbelegt. Es liegen keine Daten vor.

Zur subkutanen Anwendung.

Die Fertigspritze bzw. der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden. Nachdem die Fertigspritzen bzw.die Fertigpens aus dem Kühlschrank genommen wurden, sollen sie vor der Injektion

Zimmertemperatur annehmen. Dies dauert:

- 30 Minuten bei Verwendung von Fertigspritzen

- 45 Minuten bei Verwendung von Fertigpens.

Tralokinumab wird subkutan in den Oberschenkel oder den Bauch injiziert, außerhalb eines 5 cmgroßen Bereiches um den Bauchnabel. Bei Verabreichung durch eine andere Person kann die Injektionauch in den Oberarm erfolgen.

Für die Anfangsdosis von 600 mg sollen vier 150 mg-Fertigspritzen oder zwei 300 mg-Fertigpensnacheinander an unterschiedlichen Injektionsstellen innerhalb derselben Körperregion verabreichtwerden.

Es wird empfohlen für jede Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Tralokinumab darf nichtan Stellen, an denen die Haut empfindlich oder verletzt ist, oder in Narbengewebe bzw. Hämatomeinjiziert werden.

Tralokinumab kann durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson verabreicht werden,sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet. Vor der Anwendung sind Patientenund/oder Pflegepersonen in der Verabreichung von Tralokinumab angemessen zu schulen. Eineausführliche Gebrauchsanweisung ist am Ende der Packungsbeilage enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Wenn eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, soll die

Anwendung von Tralokinumab beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bindehautentzündung

Patienten, die mit Tralokinumab behandelt werden und eine Bindehautentzündung entwickeln, dienach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich einer augenärztlichen Untersuchungunterziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Helminthose

Patienten mit bekannter Helminthose wurden von der Teilnahme an klinischen Studienausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Tralokinumab die Immunantwort auf eine Helminthose durch

Inhibition des IL-13-Signalwegs beeinflusst.

Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind vor Einleitung der Tralokinumab-Therapie zubehandeln. Wenn sich Patienten während der Tralokinumab-Therapie infizieren und auf eine

Behandlung der Helminthose nicht ansprechen, ist die Behandlung mit Tralokinumab zu unterbrechen,bis die Infektion abgeklungen ist.

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Tralokinumabangewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind. Die

Immunantworten auf Tetanus-Totimpfstoff und Meningokokken-Impfstoff wurden untersucht (siehe

Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Tralokinumab den Impfstatus der

Patienten mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen gemäß den aktuellen

Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 150-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Nebenwirkungen von sonstigen Bestandteilen

Adtralza enthält Polysorbat 80 (E 433) als sonstigen Bestandteil. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Tralokinumab mit

Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht.

Die Immunantworten auf Totimpfstoffe wurden in einer Studie in Erwachsenen mit atopischer

Dermatitis untersucht, die mit einer Anfangsdosis von 600 mg (vier 150 mg Injektionen), gefolgt von300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht, behandelt wurden. Nach einer 12-wöchigen Anwendung von Tralokinumab wurden die Patienten mit einem Tdap(Tetanus-Diphtherie-azelluläre Pertussis)-Kombinationsimpfstoff sowie einem Meningokokkenimpfstoff geimpft und die

Immunantworten nach 4 Wochen beurteilt. Die Antikörperantworten auf sowohl den Tetanusimpfstoffals auch den Meningokokkenimpfstoff waren bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten undden mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der Studie wurden keine unerwünschten

Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Tralokinumab beobachtet. Daherkönnen mit Tralokinumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte Impfstoffe oder Totimpfstoffeerhalten.

Für Informationen zu Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4.

Wechselwirkung mit Cytochrom P450

Es ist nicht zu erwarten, dass Tralokinumab durch hepatische Enzyme verstoffwechselt oder renalausgeschieden wird. Klinisch-relevante Wechselwirkungen zwischen Tralokinumab und Inhibitoren,

Induktoren oder Substraten von metabolisierenden Enzymen sind nicht zu erwarten. Eine

Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Auswirkungen von Tralokinumab - nach wiederholter Anwendung - auf die Pharmakokinetik(PK) von CYP-Substraten, Koffein (CYP1A2), Warfarin (CYP2C9), Metoprolol (CYP2D6),

Omeprazol (CYP2C19) und Midazolam (CYP3A) wurden bei Patienten mit atopischer Dermatitisuntersucht. Für Koffein und Warfarin wurden keine Wirkungen beobachtet. Kleine numerische

Veränderungen, die nicht klinisch signifikant waren, wurden für die Cmax von Omeprazol, die AUCvon Metoprolol und die AUC und die Cmax von Midazolam beobachtet (der größte Unterschied war derfür die Cmax von Midazolam mit einer Abnahme von 22%). Daher ist ein klinisch relevanter Einflussvon Tralokinumab auf die Pharmakokinetik von Begleitarzneimitteln, die durch die CYP-Enzymemetabolisiert werden, nicht zu erwarten.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tralokinumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Tralokinumab während der

Schwangerschaft zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Tralokinumab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemischabsorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechenist oder ob auf die Behandlung mit Tralokinumab verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Tierexperimentelle Studien zeigten keinerlei Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorgane sowie die Anzahl, Motilität und Morphologie von Spermien (siehe

Abschnitt 5.3).

Tralokinumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (23,4 %; hauptsächlich als

Erkältung gemeldet), Reaktionen an der Injektionsstelle (7,2 %), Konjunktivitis (5,4 %) sowieallergische Konjunktivitis (2,0 %).

In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen und Erfahrungen nach Markteinführung, sind in

Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Kategorienaufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf dem

Zeitraum der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen der gepoolten Daten aus 5 Studien in deratopische Dermatitis-Population.

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkung

Systemorganklasse

Infektionen und Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegeparasitäre Erkrankungen Häufig Konjunktivitis

Erkrankungen des Häufig Eosinophilie

Blutes und des

Lymphsystems

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis allergisch

Gelegentlich Keratitis

Allgemeine Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Die Langzeitsicherheit von Tralokinumab wurde in 2 Monotherapie-Studien über bis zu 52 Wochenund in einer Kombinationsstudie mit topischen Kortikosteroiden über bis zu 32 Wochen untersucht.

Die Langzeitsicherheit von Tralokinumab wird weiter in einer offenen Verlängerungsstudie(ECZTEND) für bis zu 5 Jahre Behandlung bei Erwachsenen und für bis zu 2 Jahre bei Jugendlichenab 12 Jahre und älter mit mittelschwerer bis schwerer AD (atopische Dermatitis) untersucht, die allezwei Wochen 300 mg Tralokinumab erhalten (Q2W). Die Langzeitsicherheitsdaten stimmten im

Allgemeinen mit dem Sicherheitsprofil überein, das bis Woche 16 im Pool von 5 Studien mit

Erwachsenen beobachtet wurde.

Konjunktivitis und verwandte Ereignisse

Konjunktivitis trat bei Patienten mit atopischer Dermatitis in den gepoolten Daten aus 5 Studienwährend der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen unter Tralokinumab häufiger auf (5,4 %) alsunter Placebo (1,9 %). Konjunktivitis wurde häufiger bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitisberichtet als bei Patienten mit mittelschwerer atopischer Dermatitis, sowohl in der Tralokinumab-

Gruppe (6,0 vs. 3,3 % während der Initialbehandlung) als auch in der Placebo-Gruppe (2,2 vs. 0,8 %während der Initialbehandlung). Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis innerhalb des

Behandlungszeitraums ab oder war am Abklingen.

Die Konjunktivitis-Rate lag in der initialen 16-wöchigen Behandlungsdauer bei22,0 Ereignissen/100 Patientenjahre der Exposition. Die Konjunktivitis-Rate im Behandlungszeitraumder offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) betrug 2,93 Ereignisse/100 Patientenjahre der

Exposition.

Keratitis wurde bei 0,5 % der mit Tralokinumab Behandelten während der Initialbehandlung berichtet.

Die Hälfte dieser Ereignisse wurde als Keratokonjunktivitis eingestuft. Alle Ereignisse waren nichtschwerwiegend und von leichtem oder mäßigem Schweregrad und keines führte zum

Die Keratitis-Rate lag in der initialen 16-wöchigen Behandlungsdauer bei1,7 Ereignissen/100 Patientenjahre der Exposition. Die Keratitis-Rate im Behandlungszeitraum deroffenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) betrug 0,11 Ereignisse/100 Patientenjahre der

Exposition.

Eosinophilie

Eosinophilie als unerwünschte Reaktion wurde unter Tralokinumab in 1,3 % der Patienten und unter

Placebo in 0,3 % der Patienten während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen berichtet(gepoolte Daten aus 5 Studien). Bei Patienten, die mit Tralokinumab behandelt wurden, kam es im

Durchschnitt zu einem höheren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber Baseline als bei

Patienten unter Placebo. Eosinophilie (≥ 5.000 Zellen/µl) wurde während der Initialbehandlung bei1,2 % der mit Tralokinumab behandelten Patienten und bei 0,3 % der Patienten unter Placebofestgestellt. Dieser Anstieg bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten war jedoch nurvorübergehend, und die durchschnittlichen Eosinophilenzahlen gingen unter fortgeführter Behandlungauf Baseline zurück. Das Sicherheitsprofil für Patienten mit Eosinophilie war mit dem aller Patientenvergleichbar.

Eczema herpeticum

Eczema herpeticum wurde bei 0,3 % der mit Tralokinumab behandelten Patienten und bei 1,5 % der

Patienten in der Placebo-Gruppe während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen berichtet(gepoolte Daten aus 5 Studien zu atopischer Dermatitis). Die Rate von Eczema herpeticum in derinitialen, 16-wöchigen Behandlungsperiode betrug 1,2 Ereignisse/100 Patientenjahre der Exposition.

Die Ekzema herpeticum-Rate betrug im Behandlungszeitraum der offenen Langzeit-

Verlängerungsstudie (ECZTEND) 0,67 Ereignisse/100 Patientenjahre der Exposition.

Wie alle therapeutischen Proteine kann auch Tralokinumab potenziell eine Immunogenitäthervorrufen.

Das Auftreten von ADA (Anti Drug Antibody, Anti-Wirkstoff-Antikörper) war nicht mit einer

Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit assoziiert bei Patienten, die

Tralokinumab bis zu 6 Jahre lang erhielten (in Phase-2/Phase-3-Studien zu atopischer Dermatitis,gefolgt von der Langzeitverlängerungsstudie ECZTEND).

Keine immunogenitätsbedingten unerwünschten Ereignisse wie Immunkomplexerkrankung,

Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen oder Anaphylaxie wurden beobachtet.

In ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 und der Studie zur Impfantwort betrug die Inzidenz von ADAim Zeitraum bis zu 16 Wochen 1,4 % bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten und 1,3 % bei

Patienten unter Placebo. Neutralisierende Antikörper wurden bei 0,1 % der Patienten unter

Tralokinumab und bei 0,2 % der Patienten unter Placebo beobachtet.

Die Inzidenz von ADA betrug bei den bis zu 52 Wochen mit Tralokinumab behandelten Patienten4,6 %; 0,9 % hatten anhaltende ADA und 1,0 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Die ADA-Inzidenzen bei Patienten, die Tralokinumab bis zu 6 Jahre lang erhielten (in Phase-2/Phase-3-Studien zu atopischer Dermatitis, gefolgt von der Langzeitverlängerungsstudie ECZTEND), warenähnlich wie ADA-Inzidenzen, die nach 52 Wochen in den Studien ECZTRA 1 und 2 beobachtetwurden.

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen und Rötung) traten während der

Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen bei Patienten, die Tralokinumab erhielten, häufiger (7,2 %)im Vergleich zu Placebo (3,0 %) auf (gepoolte Daten aus 5 Studien). Über alle Behandlungszeiträumeder 5 atopische Dermatitis-Studien war die überwiegende Mehrzahl (99 %) der Reaktionen an der

Injektionsstelle leicht oder mäßig und nur wenige (< 1 %) Patienten brachen die Behandlung mit

Tralokinumab ab. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren von kurzer Dauer. Etwa 76 %der Ereignisse klangen innerhalb von 1 bis 5 Tagen ab.

Die Rate der Reaktionen an der Injektionsstelle betrug in den ersten 16 Wochen der Behandlung51,5 Ereignisse/100 Patientenjahre der Exposition. Die Rate der Reaktionen an der Injektionsstellewährend des Behandlungszeitraums der offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) lag bei5,89 Ereignissen/100 Patientenjahre der Exposition.

Die Sicherheit von Tralokinumab wurde bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (Jugendliche) mitmittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis in einer Monotherapie-Studie mit 289 Jugendlichen(ECZTRA 6) sowie in einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) mit127 Jugendlichen, die von ECZTRA 6 umgestellt wurden, beurteilt. Das Sicherheitsprofil von

Tralokinumab bei diesen Patienten, die über den Zeitraum der Initialbehandlung von 16 Wochen undden Langzeit-Behandlungszeitraum von 52 Wochen in ECZTRA 6 sowie in einer Langzeit-

Behandlungsdauer bis zu 2 Jahren (ECZTEND) beobachtet wurden, war dem Sicherheitsprofil aus

Studien mit erwachsenen Teilnehmern insgesamt ähnlich. Allerdings wurde unter Tralokinumab bei

Jugendlichen (1,0 % bei der ECZTRA 6 Studie) in der initialen Behandlungsdauer von 16 Wocheneine geringere Häufigkeit von Patienten mit Konjunktivitis beobachtet als bei Erwachsenen (5,4 % im

Pool von 5 Studien), und anders als bei Erwachsenen war die Häufigkeit einer allergischen

Konjunktivitis bei jugendlichen Patienten unter Tralokinumab und Placebo ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Tralokinumab. In klinischen Studienmit Tralokinumab wurden einzelne intravenöse Dosen von bis zu 30 mg/kg und mehrere subkutane

Dosen von 600 mg alle 2 Wochen über 12 Wochen gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl.

Corticosteroide, ATC-Code: D11AH07.

Tralokinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der spezifisch an das

Typ-2-Zytokin Interleukin-13 (IL-13) bindet und dessen Wechselwirkung mit den IL-13-Rezeptorenhemmt. Tralokinumab neutralisiert die biologische Aktivität von IL-13, indem es dessen

Wechselwirkung mit dem Rezeptorkomplex IL-13Rα1/IL-4Rα blockiert.

IL-13 ist ein wesentlicher Treiber für entzündliche Erkrankungen des Typs 2 beim Menschen, wiez. B. bei atopischer Dermatitis, und die Hemmung des IL-13-Signalwegs mit Tralokinumab bei

Patienten verringert viele der Mediatoren der Typ-2-Entzündung.

In klinischen Studien führte die Behandlung mit Tralokinumab zu reduzierten Spiegeln von Typ-2-

Entzündungsbiomarkern sowohl in Hautläsionen (CCL17, CCL18 und CCL26) als auch im Blut(CCL17, Periostin und IgE). In Hautläsionen führte die Behandlung mit Tralokinumab auch zu einer

Abnahme der Epidermisdicke und zu einem Anstieg des Markers für die Integrität der epithelialen

Barriere (Loricrin). Die Besiedlung der Haut mit Staphylococcus aureus war bei den mit

Tralokinumab behandelten Patienten um mehr als das 10-fache reduziert. Die Behandlung mit

Tralokinumab hatte zudem eine Verschiebung des Lipidprofils des Stratum corneum von läsionaler zunicht-läsionaler Haut zur Folge, was auf eine Verbesserung der Integrität der Hautbarriere hinweist.

Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) wurden häufiger nachgewiesen. Es gab keine Hinweisedarauf, dass ADA die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beeinflussen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Monotherapie und mit begleitender

Anwendung von topischen Kortikosteroiden (TCS) wurden in drei pivotalen randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3) in1 976 Patienten ≥ 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Dieatopische Dermatitis wurde durch einen IGA (Investigator's Global Assessment)-Wert von 3 oder 4(mittelschwer oder schwer), einem EASI-Wert (Eczema Area and Severity Index) von ≥ 16 bei

Baseline und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von ≥ 10 % definiert.

Geeignete Patienten, die in die drei Studien eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auftopische Arzneimittel angesprochen.

In allen drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Tralokinumab (vier

Injektionen zu je 150 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen (Q2W) bis Woche 16 oder2) ein entsprechendes Placebo. In ECZTRA 3 erhielten die Patienten bei Bedarf begleitend topische

Kortikosteroide auf aktive Läsionen. Tralokinumab wurde in allen Studien als subkutane (s.c.)

Injektion verabreicht.

In ECZTRA 1 und ECZTRA 2 wurden zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Ansprechens

Patienten, die auf die initiale 16-wöchige Behandlung mit Tralokinumab ansprachen (d. h.

IGA 0 oder 1 oder EASI-75 erreichten), re-randomisiert auf 1) Tralokinumab 300 mg Q2W oder 2)

Tralokinumab 300 mg Q4W (abwechselnd Tralokinumab 300 mg und Placebo Q2W) oder 3) Placebo

Q2W bis zu 52 Wochen. Die primären Endpunkte für die Beurteilung der Erhaltung des Ansprechenswaren IGA 0 oder 1 und EASI-75 in Woche 52. Patienten, die auf die 16-wöchige Initialbehandlungmit Placebo ansprachen, wurden auf Placebo fortgeführt. Patienten, die in Woche 16 IGA 0 oder 1oder EASI-75 nicht erreichten, und Patienten, deren Ansprechen während der Erhaltungsphase nichtaufrechterhalten werden konnte, wurden auf eine Open-label-Behandlung mit Tralokinumab300 mg Q2W mit optionaler Anwendung von TCS umgestellt. Der Behandlungszeitraum der Studienbetrug 52 Wochen.

In ECZTRA 3 wurden Patienten, die auf die 16-wöchige Initialbehandlung mit Tralokinumab + TCSansprachen (d. h. IGA 0 oder 1 oder EASI-75 erreichten), re-randomisiert auf 1) Tralokinumab300 mg Q2W + TCS oder 2) Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (abwechselnd Tralokinumab 300 mgund Placebo Q2W) für bis zu 32 Wochen. Die primären Endpunkte für die Beurteilung der Erhaltungdes Ansprechens waren IGA 0 oder 1 und EASI-75 in Woche 32. Patienten, die auf die 16-wöchige

Initialbehandlung mit Placebo + TCS ansprachen, wurden auf Placebo + TCS fortgeführt. Patienten,die in Woche 16 IGA 0 oder 1 oder EASI-75 nicht erreichten, wurden auf Tralokinumab300 mg Q2W + TCS umgestellt, unabhängig von ihrer initialen Behandlung. Der

Behandlungszeitraum der Studie betrug 32 Wochen.

In ECZTRA 1 wurden 802 Patienten eingeschlossen (199 auf Placebo, 603 auf Tralokinumab300 mg Q2W).

In ECZTRA 2 wurden 794 Patienten eingeschlossen (201 auf Placebo, 593 auf Tralokinumab300 mg Q2W).

In ECZTRA 3 wurden 380 Patienten eingeschlossen (127 auf Placebo + TCS, 253 auf Tralokinumab300 mg Q2W + TCS).

Endpunkte

In allen drei pivotalen Studien waren die primären Endpunkte das Erreichen von IGA 0 oder 1('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“) und eine mindestens 75%ige Reduktion des EASI-

Wertes (EASI-75) in Woche 16 gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren die Verringerungdes Juckreizes, definiert als Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der NRS (Numeric Rating

Scale) für den schlimmsten täglichen Pruritus, Reduktion des SCORAD-Wertes (SCORing Atopic

Dermatitis) sowie die Veränderung im DLQI (Dermatology Life Quality Index), jeweils zwischen

Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren Reduktion des EASI-Wertes ummindestens 50 % bzw. 90 % (EASI-50 bzw. EASI-90) und Reduktion auf der NRS(Wochenmittelwert) für den schlimmsten täglichen Pruritus in Woche 16 gegenüber Baseline. Weitere

Endpunkte waren die Veränderung von Baseline bis Woche 16 des POEM-Wertes (Patient Oriented

Eczema Measure), eine Verbesserung des POEM-Wertes um mindestens 4 Punkte und Eczema-related

Sleep NRS.

Patientencharakteristika bei Baseline

In den Monotherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) lag das mittlere Alter über alle

Behandlungsgruppen hinweg bei 37,8 Jahren, 5,0 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, dasmittlere Körpergewicht lag bei 76,0 kg, 40,7 % waren Frauen, 66,5 % Weiße, 22,9 % Asiaten und7,5 % Schwarze. In diesen Studien hatten 49,9 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3(mittelschwere atopische Dermatitis), 49,7 % hatten einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwereatopische Dermatitis) und 42,5 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische

Immunsuppressiva (Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin und Mycophenolat) erhalten. Der mittlere

Baseline-EASI-Wert lag bei 32,3, der mittlere Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten täglichen

Pruritus war 7,8, der mittlere Baseline-DLQI-Wert war 17,3, der mittlere Baseline-SCORAD-Wertwar 70,4, der mittlere Baseline-POEM-Wert war 22,8, und der mittlere Baseline-Wert derkörperlichen bzw. mentalen Komponenten im Fragebogen SF-36 lag bei 43,4 bzw. 44,3.

In der Studie mit begleitender Anwendung von topischen Kortikosteroiden (ECZTRA 3) lag dasmittlere Alter über beide Behandlungsgruppen bei 39,1 Jahren, 6,3 % der Patienten waren mindestens65 Jahre alt, das mittlere Körpergewicht lag bei 79,4 kg, 45,0 % waren Frauen, 75,8 % Weiße, 10,8 %

Asiaten und 9,2 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wertvon 3, 46,3 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 4 und 39,2 % der Patienten hatten in der

Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Wertbetrug 29,4, der mittlere Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus war 7,7, dermittlere Baseline-DLQI-Wert war 17,5, der mittlere Baseline-SCORAD-Wert war 67,6 und dermittlere Baseline-POEM-Wert war 22,3.

Monotherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2), initialer Behandlungszeitraum Woche 0-16

In ECZTRA 1 und ECZTRA 2 von Baseline bis Woche 16 erreichte ein signifikant größerer Anteil an

Patienten, die nach Randomisierung Tralokinumab erhielten, einen IGA 0 oder 1, EASI-75 und/odereine Verbesserung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus ≥ 4 Punkte im Vergleich zu

Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse der Tralokinumab-Monotherapie in Woche 16 in

ECZTRA 1 und ECZTRA 2 (FAS)

ECZTRA 1 ECZTRA 2

Woche 16 Woche 16

Placebo Tralokinumab Placebo Tralokinumab300 mg Q2W 300 mg Q2W

Anzahl der randomisiertenund behandelten Patienten 197 601 201 591(FAS)

IGA 0 oder 1,% Respondera,b) 7,1 15,8# 10,9 22,2§

EASI-50, % Respondera) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§,e)

EASI-75, % Respondera) 12,7 25,0§ 11,4 33,2§

SCORAD, LS-Mittelwert § §der Veränderung gegenüber -17,2 -24,9 -13,8 -26,9

Baseline (± SE)b) (± 1,98) (± 1,23) (± 2,00) (± 1,06)

Pruritus-NRS(Verbesserung um 10,3 20,0# 9,5 25,0§≥ 4 Punkte, (20/194) (119/594) (19/200) (144/575)% Responder)a,d)

DLQI, LS-Mittelwert der # §

Veränderung gegenüber -5,7 -7,5 -5,2 -8,6

Baseline (± SE)c) (± 0,63) (± 0,41) (± 0,68) (± 0,36)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full

Analysis Set - umfasst alle randomisierten Patienten, die behandelt wurden.

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Respondereingestuft.b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).c) Daten, die nach Einleitung einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch erhoben waren, wurdenals fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.d) Der Prozentsatz errechnete sich relativ zur Zahl der Patienten mit einem Wert ≥ 4 bei Baseline.e) Keine Adjustierung bezüglich Multiplizität.

* p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001

In beiden Monotherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) reduzierte Tralokinumab den Juckreizim Vergleich zu Placebo bereits in Woche 1, gemessen als prozentuale Veränderung des NRS für denschlimmsten täglichen Pruritus gegenüber Baseline. Die Reduktion des Juckreizes wurde parallel zuden Verbesserungen der messbaren Symptome der atopischen Dermatitis und der Lebensqualitätbeobachtet.

In beiden Studien benötigten weniger Patienten, die auf Adtralza 300 mg Q2W randomisiert wurden,eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide, nichtsteroidale

Immunsuppressiva) als Patienten die auf Placebo randomisiert wurden (29,3 % versus 45,3 %, überbeide Studien). Die Rescue-Therapie war häufiger erforderlich, wenn Patienten bei Baseline schwereatopische Dermatitis hatten (39,3 % unter Tralokinumab-Behandlung 100 mg Q2W vs. 56,7 % in der

Placebo-Gruppe).

Monotherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2), Zeitraum der Erhaltungstherapie (Woche 16-52)

Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu untersuchen, wurden 185 Patienten aus ECZTRA 1und 227 Patienten aus ECZTRA 2, die 16 Wochen lang mit Tralokinumab 300 mg Q2W behandeltwurden und in Woche 16 einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder einen EASI-75 erreichten, zu einerweiteren 36-wöchigen Behandlung re-randomisiert. Die Behandlungsgruppen bestanden aus 1)300 mg Tralokinumab alle zwei Wochen (Q2W) oder 2) alternierend Tralokinumab 300 mg und

Placebo Q2W (Tralokinumab Q4W) oder 3) Placebo Q2W, für eine kumulative 52-wöchige

Behandlungszeit. Die Ansprechraten (IGA 0/1 oder EASI-75) in den gepoolten Daten der

Monotherapie betrugen 56,2 % in Woche 52 für Tralokinumab 300 mg Q2W und 50 % für

Tralokinumab 300 mg Q4W von Patienten, die in Woche 16 ein klinisches Ansprechen erreichten.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse (IGA 0 oder 1 oder EASI-75) in Woche 52 bei Patienten, diein Woche 16 auf Tralokinumab 300 mg Q2W angesprochen hatten

ECZTRA 1 ECZTRA 2

Behandlungsschema Woche 16-52e) Behandlungsschema Woche 16-52e)

Beurteilung Tralokinumab Tralokinumab Placebo Tralokinumab Tralokinumab Placeboin Woche 52 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

Q2W Q4W Q2W Q4W

IGA 0/1a) 51,3d) 38,9d) 47,4 59,3c) 44,9d) 25,0% Responderf) (20/39) (14/36) (9/19) (32/54) (22/49) (7/28)

EASI-75a) 59,6d) 49,1d) 33,3 55,8b) 51,4c) 21,4% Responderg) (28/47) (28/57) (10/30) (43/77) (38/74) (9/42)

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden in den Analysen als

Non-Responder eingestuft. Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit einem

Ansprechen in Woche 16.

b) p < 0,001 im Vergleich zu Placeboc) p < 0,05 im Vergleich zu Placebod) p > 0,05 im Vergleich zu Placeboe) Alle Patienten wurden zunächst in Woche 0 bis 16 mit Tralokinumab 300 mg Q2W behandelt.f) IGA 0/1 in Woche 52 wurde bei denjenigen Patienten ausgewertet, die in Woche 16 IGA 0/1 erreicht hatten.g) EASI-75 in Woche 52 wurde bei denjenigen Patienten ausgewertet, die in Woche 16 EASI-75 erreicht hatten.

Patienten, die auf Tralokinumab randomisiert wurden und in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch

EASI-75 erreichten, wurden in eine unverblindete Behandlung mit Tralokinumab300 mg Q2W + optionalen TCS überführt. In Woche 52 erreichten von diesen 20,8 % in ECZTRA 1und 19,3 % in ECZTRA 2 einen IGA 0 oder 1, und 46,1 % in ECZTRA 1 und 39,3 % in ECZTRA 2einen EASI-75. Das klinische Ansprechen wurde im Wesentlichen von der fortgesetzten

Tralokinumab-Behandlung und weniger durch die optionale Behandlung mit topischen

Kortikosteroiden bestimmt.

32-wöchige Studie mit TCS-Begleitbehandlung (ECZTRA 3), Initialbehandlung Woche 0-16

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in ECZTRA 3 ein signifikant größerer Anteil der Patienten,die Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS erhielten, IGA 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine

Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse einer Tralokinumab-Kombinationstherapie mit TCS in

Woche 16 in ECZTRA 3 (FAS)

ECZTRA 3

Woche 16

Placebo + TCS Tralokinumab300 mg Q2W + TCS

Anzahl der randomisiertenund behandelten Patienten 126 252(FAS)

IGA 0 oder 1,% Respondera,b) 26,2 38,9*

EASI-50, % Respondera) 57,9 79,4§, e)

EASI-75, % Respondera) 35,7 56,0§

SCORAD, LS-Mittelwertder Veränderung gegenüber -26,7 -37,5§

Baseline (± SE) c) (±1,83) (±1,27)

Pruritus-NRS(Verbesserung um 34,1 45,4*≥ 4 Punkte, (43/126) (113/249)% Responder)a,d)

DLQI, LS-Mittelwert der §

Veränderung gegenüber -8,8 -11,6

Baseline (± SE)c) (±0,57) (±0,40)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full

Analysis Set - umfasst alle randomisierten Patienten, die behandelt wurden.

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Die bereitgestellten TCS stellten keine

Rescue-Therapie dar.a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Respondereingestuft.b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).c) Daten, die nach Einleitung einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch erhoben waren, wurdenals fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.d) Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit einem Wert ≥ 4 bei Baseline.

* p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001.

In ECZTRA 3 wendeten Patienten, die von Woche 0 bis 16 Tralokinumab 300 mg Q2W erhielten, in

Woche 16 um 50 % weniger der bereitgestellten topischen Kortikosteroiden an, als die Patienten, die

Placebo erhielten.

In der Studie mit begleitender Anwendung von topischen Kortikosteroiden (ECZTRA 3) reduzierte

Tralokinumab + TCS den Juckreiz im Vergleich zu Placebo + TCS bereits in Woche 2, gemessen ander prozentualen Veränderung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus gegenüber der

Baseline. Die Reduzierung des Juckreizes wurde parallel zu den Verbesserungen der messbaren

Symptome der atopischen Dermatitis und der Lebensqualität beobachtet.

32-wöchige Studie mit begleitender Anwendung von topischen Kortikosteroiden (ECZTRA 3),

Erhaltungsphase Woche 16-32

Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu untersuchen, wurden Patienten, die in der ECZTRA-3-

Studie 16 Wochen lang mit Tralokinumab 300 mg + TCS behandelt wurden und die in Woche 16einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder einen EASI-75 erreichten, zu einer weiteren 16-wöchigen

Behandlung re-randomisiert. Die Behandlungsgruppen bestanden aus 1) Tralokinumab 300 mg allezwei Wochen (Q2W) + TCS oder 2) alternierend Tralokinumab 300 mg + TCS und Placebo alle zwei

Wochen (Tralokinumab Q4W) für eine kumulative 32-wöchige Behandlungszeit. Ein hoher

Erhaltungseffekt der klinischen Wirksamkeit in Woche 32 konnte für

Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS und auch Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS bei den Patientenbeobachtet werden, die in Woche 16 ein klinisches Ansprechen zeigten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 32 bei Patienten, die in Woche 16 ein klinisches

Ansprechen auf Tralokinumab 300 mg + TCS Q2W erreichten

Tralokinumab 300 mg Tralokinumab 300 mg

Q2W + TCS Q4W + TCS

IGA 0/1 in Woche 32a) 89,6 77,6% Responderb) (43/48) (38/49)

EASI-75 in Woche 32a) 92,5 90,8% Responderc) (62/67) (59/65)

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Respondereingestuft. Der Prozentsatz bezieht sich auf den Grundwert aller Patienten mit einem Ansprechen in

Woche 16.

b) IGA 0/1 in Woche 32 wurde bei den Patienten ausgewertet, die in Woche 16 IGA 0/1 erreicht hatten.c) EASI-75 in Woche 32 wurde bei den Patienten ausgewertet, die in Woche 16 EASI-75 erreicht hatten.

Unter allen Patienten, die in Woche 16 entweder IGA 0 oder 1 oder EASI-75 erreichten, betrug diemittlere prozentuale Verbesserung in Woche 32 beim EASI-Wert gegenüber Baseline 93,5 %, wenndie Behandlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS fortgeführt wurde und 91,5 % für Patientenmit Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.

Patienten, die auf Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS randomisiert wurden und in Woche 16 weder

IGA 0 oder 1 noch EASI-75 erreichten, erzielten in Woche 32 nach einer weiteren kontinuierlichen16-wöchigen Behandlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS zu 30,5 % einen IGA 0/1 und zu55,8 % einen EASI-75.

Die weitere Verbesserung bei den Patienten, die in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch EASI-75erreichten, ging mit der Verbesserung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus und derobjektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis einschließlich SCORAD einher.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse von Tralokinumab mit begleitenden TCS in Woche 16und 32 in ECZTRA 3 bei Patienten mit Initialbehandlung mit Tralokinumab Q2W + TCS

Behandlungsschema Woche 16-32d)

Responder in Woche 16e) Non-Responderin Woche 16

Randomisierte Patienten Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS

N = 69 N = 69 N = 95

Woche W16 W32 W16 W32 W16 W32

EASI-50, % Respondera) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8

EASI-90, % Respondera) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7

EASI, % LS-Mittelwert der -90,5 -93,2 -89,3 -91,5 -46,9 -73,5

Veränderung gegenüber (2,7) (2,3) (2,7) (2,3) (2,4) (2,0)

Baseline (SE)b)

Pruritus-NRS (Verbesserung 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9um ≥ 4 Punkte, % Responder)a,c)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler).

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden in den Analysen als

Non-Responder eingestuft.b) Daten, die nach Einleitung einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch erhoben waren, wurdenvon der Analyse ausgeschlossen.c) Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit einem Wert ≥ 4 bei Baseline.d) Alle Patienten erhielten als Initialbehandlung Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS von Woche 0 bis

Woche 16. Danach erhielten sie Tralokinumab 300 mg entweder Q2W + TCS oder Q4W + TCS.e) Responder in Woche 16 werden definiert als Patienten, die IGA 0/1 und/oder EASI-75 erreichten.

Patientenberichtete Endpunkte

In beiden Monotherapiestudien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) und in der Studie mit begleitender

Anwendung von topischen Kortikosteroiden (ECZTRA 3) verbesserte Tralokinumab 300 mg Q2W in

Woche 16 die vom Patienten berichteten Symptome der atopischen Dermatitis, die mithilfe der

POEM, und die Auswirkungen der atopischen Dermatitis auf den Schlaf, die mithilfe des Eczemarelated Sleep NRS im Vergleich zu Placebo gemessen wurden. Bei einem höheren Anteil an Patienten,die Tralokinumab erhielten, trat von Baseline bis Woche 16 eine klinisch bedeutsame Senkung der

POEM-Werte (definiert als Verbesserung um mindestens 4 Punkte) im Vergleich zur Placebo-Gruppeauf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Monotherapie bei Jugendlichen wurde in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ECZTRA 6) in289 Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer

Dermatitis untersucht. Die atopische Dermatitis wurde durch einen IGA-Wert ≥ 3 bei der allgemeinen

Beurteilung der Läsionen der atopischen Dermatitis anhand einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4,einen EASI-Wert von ≥ 16 bei Baseline und eine betroffene BSA von ≥ 10 % definiert. Geeignete

Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf topische

Arzneimittel angesprochen.

Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 600 mg oder 300 mg Tralokinumab an Tag 1, gefolgtvon 300 mg Q2W bzw. 150 mg Q2W bis Woche 16. Zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des

Ansprechens bis Woche 52 wurden Patienten, die auf die initiale 16‑wöchige Behandlung mit

Tralokinumab 150 mg Q2W oder 300 mg Q2W ansprachen (d. h. IGA 0 oder 1 oder EASI‑75erreichten), ohne dass eine Rescue-Therapie eingesetzt wurde, auf Q2W oder Q4W re-randomisiert(Teilnehmer, die initial mit Tralokinumab 300 mg behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 1:1re-randomisiert auf Tralokinumab 300 mg Q2W oder Tralokinumab 300 mg Q4W; Teilnehmer, dieinitial mit Tralokinumab 150 mg behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 1:1 re-randomisiertauf Tralokinumab 150 mg Q2W oder Tralokinumab 150 mg Q4W). Patienten, die in Woche 16

IGA 0/1 oder EASI‑75 nicht erreichten, und Patienten, deren Ansprechen während der

Erhaltungstherapiephase nicht aufrechterhalten werden konnte, sowie Patienten, die in der initialen

Phase eine Rescue-Therapie anwendeten, wurden auf eine Open-label-Behandlung mit Tralokinumab300 mg Q2W mit optionaler Anwendung von topischen Kortikosteroiden umgestellt. Patienten, diewährend der Initialbehandlung auf Placebo randomisiert waren und in Woche 16 ein klinisches

Ansprechen erzielten, erhielten in der Erhaltungstherapiephase weiterhin Placebo Q2W.

In dieser Studie lag das mittlere Alter bei 14,6 Jahren, das mittlere Körpergewicht lag bei 61,5 kg;48,4 % waren Mädchen; 56,7 % Weiße, 24,6 % Asiaten und 11,1 % Schwarze. Bei Baseline hatten53,3 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere atopische Dermatitis), 46,7 %hatten einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere atopische Dermatitis), die mittlere betroffene BSAbetrug 51,1 %, und 21,1 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva(Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat) erhalten. Zudem betrug bei Baseline dermittlere Baseline-EASI-Wert 31,7, der Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten Pruritus bei

Jugendlichen war 7,6, der mittlere Baseline-SCORAD-Wert war 67,8, der mittlere Baseline-POEM-

Wert war 20,4 und der mittlere Baseline-CDLQI-Wert (Children’s Dermatology Life Quality Index,

Index für Lebensqualität bei dermatologischen Erkrankungen bei Kindern) war 13,2. Insgesamt hatten84,4 % der Patienten mindestens eine komorbide allergische Erkrankung, 68,2 % hatten allergische

Rhinitis, 50,9 % hatten Asthma und 57,1 % hatten Lebensmittelallergien. Die primären Endpunktewaren der Anteil an Patienten mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“) in

Woche 16 und der Anteil an Patienten mit EASI-75 (Verbesserung des EASI-Werts um mindestens75 % gegenüber der Baseline) in Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren die Verringerung des

Juckreizes, gemessen anhand des Anteils an Patienten mit Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der NRSfür den schlimmsten Pruritus bei Jugendlichen, die absolute Veränderung des SCORAD-Werts von

Baseline bis Woche 16 sowie die absolute Veränderung im CDLQI von Baseline bis Woche 16.

Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit EASI-50 und EASI-90. Weitere

Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit Verbesserung um ≥ 6 Punkte bei CDLQI und POEM in

Woche 16.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 16 bei Jugendlichen sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Tralokinumab-Monotherapie bei Jugendlichen in

Woche 16 (FAS)

ECZTRA 6

Placebo Tralokinumab 150 mg Tralokinumab 300 mg

Q2W Q2W

Anzahl der randomisiertenund behandelten Patienten 94 98 97(FAS)

IGA 0 oder 1, % Respondera, b 4,3 21,4§ 17,5#

EASI-50, % Respondera 13,8 45,9e 51,5e

EASI-75, % Respondera 6,4 28,6§ 27,8§

SCORAD, LS-Mittelwert der § §

Veränderung gegenüber -9,7 -23,5 -26,0

Baseline (± SE)c (± 3,3) (± 2,7) (± 2,5)

Pruritus-NRS Verbesserung § §um ≥ 4 Punkte, 3,3 23,2 25,0% Respondera, d (3/90) (22/95) (24/96)

CDLQI, LS-Mittelwert der -3,8 -5,5 -6,2#

Veränderung gegenüber

Baseline (± SE)c (± 0,9) (± 0,7) (± 0,7)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full

Analysis Set - umfasst alle randomisierten Patienten, die behandelt wurden.

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zulindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.a) Patienten, die zwischen Woche 2 und Woche 16 eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten,wurden als Non‑Responder eingestuft.b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).c) Daten, die nach Einleitung einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch erhoben waren, wurdenals fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.d) Der Prozentsatz errechnete sich relativ zur Zahl der Patienten mit einem Wert ≥ 4 bei Baseline.e) Keine Adjustierung bezüglich Multiplizität.

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Der Anteil an Patienten, die in Woche 16 EASI-90 erzielten, war in der Tralokinumab-Gruppe 150 mg(19,4 %) und der Tralokinumab-Gruppe 300 mg (17,5 %) höher als in der Placebo-Gruppe (4,3 %).

In den Gruppen mit Tralokinumab 150 mg und Tralokinumab 300 mg wurden im Vergleich zu

Placebo in Woche 16 größere Verbesserungen bei patientenberichteten Symptomen und

Auswirkungen auf die Lebensqualität (z. B. Schlaf) beobachtet, gemessen anhand des Anteils an

Patienten mit Verbesserung des POEM-Werts um ≥ 6 Punkte und des Anteils an Patienten mit

Verbesserung des CDLQI-Werts um ≥ 6 Punkte.

In Übereinstimmung mit den Monotherapie-Ergebnissen bei Erwachsenen weisen die

Wirksamkeitsdaten unter Jugendlichen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis

Woche 52 aufrechterhalten wird.

Von den Patienten, die auf Tralokinumab randomisiert wurden und in Woche 16 weder IGA 0 oder 1noch EASI-75 erreichten oder die im Zeitraum der initialen Behandlung eine Rescue-Therapieanwendeten, und die in eine unverblindete Behandlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + optionalen

TCS überführt wurden, erreichten in Woche 52 33,3 % einen IGA 0 oder 1 und 57,8 % einen

EASI-75. Das klinische Ansprechen wurde im Wesentlichen von der fortgesetzten Tralokinumab-

Behandlung und weniger durch die optionale Behandlung mit topischen Kortikosteroiden bestimmt.

Offene Verlängerungsstudie (ECZTEND)

In einer offenen Verlängerungsstudie (ECZTEND) wurde weiterhin die Langzeitwirksamkeit von

Tralokinumab bei Erwachsenen (1545 Patienten) und bei Jugendlichen ab 12 Jahren und älter(127 Patienten) mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht. Alle Patienten hatten bereits in denvorangegangenen Jahren bis zu einem Jahr an einer der früheren Tralokinumab-Studienteilgenommen. Für die Gesamtpopulation betrug die mediane und maximale Expositionszeit in der

ECZTEND Studie 2,6 und 5,1 Jahre; bei jugendlichen Probanden betrug die mediane und maximale

Expositionszeit in der ECZTEND Studie 1,8 und 2,2 Jahre.

Wirksamkeitsdaten von ECZTEND zeigen, dass der klinische Nutzen, der während der

Erstbehandlung und der Erhaltungstherapie erzielt wurde, nachhaltig mit der Langzeitbehandlung mitjeweils 300 mg Tralokinumab alle zwei Wochen (Q2W) und bei Bedarf optionalen TCS aufrechterhalten werden kann.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tralokinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in atopischer Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einer subkutan (s.c.) verabreichten Tralokinumab-Dosis betrug die mediane Zeit bis zurmaximalen Serumkonzentration (tmax) 5-8 Tage. Durch Populations-PK-Analyse wurde ermittelt, dassdie absolute Bioverfügbarkeit von Tralokinumab nach s.c. Verabreichung bei 76 % liegt. In einer

Phase-I-Studie (10 Probanden pro Studienarm) wurde die Bioverfügbarkeit für die 150 mg Dosis auf62 % und für die 300 mg Dosis auf 60 % geschätzt.

Steady-State-Konzentrationen wurden nach einer Anfangsdosis von 600 mg gefolgt von 300 mg allezwei Wochen an Woche 16 erreicht. In allen klinischen Studien (ECZTRA 1, ECZTRA 2 und

ECZTRA 3) lag die mittlere Talkonzentration (±SD) im Steady-State nach Gabe von 300 mg alle zwei

Wochen zwischen 98,0 ± 41,1 µg/ml und 101,4 ± 42,7 µg/ml.

Basierend auf populationsbezogener PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Tralokinumabauf etwa 4,2 l geschätzt.

Es wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien durchgeführt, da Tralokinumab ein Protein ist. Eswird erwartet, dass Tralokinumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren degradiert.

Tralokinumab wird durch eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert. Die Halbwertzeit beträgt22 Tage. Dies entspricht dem typischen Schätzwert für humane monoklonale IgG4-Antikörper, diegegen lösliche Zytokine gerichtet sind. In ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3 wurde durch

Populations-PK-Analyse eine Clearance von 0,149 l/Tag ermittelt. In Phase-I-Studien mit intravenöser

Verabreichung wurde ermittelt, dass die Clearance zwischen 0,179 und 0,211 l/Tag liegt.

Die Exposition gegenüber Tralokinumab steigt zwischen 150 und 600 mg proportional zur Dosis an.

Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des

Geschlechts auf die systemische Exposition gegenüber Tralokinumab festgestellt.

Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des

Alters auf die systemische Exposition gegenüber Tralokinumab festgestellt. In die Analyse wurden109 Teilnehmer im Alter von über 65 Jahren aufgenommen.

Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen derethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition gegenüber Tralokinumab festgestellt.

Es wird nicht erwartet, dass Tralokinumab als monoklonaler Antikörper einer signifikantenhepatischen Elimination unterliegt. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweitsich eine Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tralokinumab auswirkt. Inpopulationsbezogenen PK-Analysen hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die

PK von Tralokinumab. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung vor.

Es wird nicht erwartet, dass Tralokinumab als monoklonaler Antikörper einer signifikanten renalen

Elimination unterliegt. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tralokinumab auswirkt. Inpopulationsbezogenen PK-Analysen hatte eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung keinenklinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Tralokinumab. Es liegen nurbegrenzte Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Die Tralokinumab-Exposition (AUC) war bei Personen mit höherem Körpergewicht niedriger (siehe

Abschnitt 4.2).

Tabelle 8: Area under the curve (AUC) nach Gewicht

Körpergewicht (kg) 75 100 120 140

AUC (µg*Tag/ml) 1 532 1 192 1 017 889

Verhältnis AUC 1 0,78 0,66 0,5775 kg

Berechnete AUC bei Steady-State für ein Dosier-Intervall von 300 mg Q2W für einen Patienten mit einembestimmten Körpergewicht, basierend auf dem Verhältnis von Clearance und Körpergewicht (weight, W).

Clearance = 0,149 × (W/75)˄0,873. AUC = F × Dosis Clearance, bei F = 0,761.

Die Pharmakokinetik von Tralokinumab bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren wurde nochnicht untersucht. Bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit atopischer Dermatitis lagdie mittlere Talkonzentration (±SD) im Steady‑State (in Woche 16) nach Gabe von 300 mg alle zwei

Wochen bei 112,8±39,2 µg/ml.

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlichsicherheitspharmakologischer Endpunkte) sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Tralokinumab wurde nicht bewertet. Eine Veränderung der DNA oder

Chromosomen durch monoklonale Antikörper wird jedoch nicht erwartet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Tralokinumab durchgeführt. Eine Bewertung dervorliegenden Hinweise hinsichtlich einer IL-13-Inhibition und tiertoxikologischen Daten für

Tralokinumab deuten nicht auf ein erhöhtes karzinogenes Potenzial von Tralokinumab hin.

Erweiterte prä- und postnatale Studien mit Tralokinumab in Affen ergaben keine unerwünschten

Wirkungen bei den Muttertieren oder deren Nachkommen bis zu 6 Monaten post partum.

Bei geschlechtsreifen Affen zeigten sich nach subkutaner Behandlung mit Tralokinumab bis zu350 mg/Tier (weibliche Tiere) oder 600 mg/Tier (männliche Tiere) (AUC-Exposition bis zu 15-fachhöher als bei menschlichen Patienten, die alle 2 Wochen 300 mg Tralokinumab erhalten) keine

Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wie Fortpflanzungsorgane, Menstruationszyklus und

Spermienanalyse.

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure (E 260)

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Adtralza 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze5 Jahre

Adtralza 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen3 Jahre

Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen oder die Fertigpens im Originalkarton für höchstens14 Tage innerhalb der Haltbarkeitsdauer bei Raumtemperatur bis 30 °C aufbewahrt werden, ohne indieser Zeit erneut gekühlt zu werden. Nicht über 30 °C lagern. Wenn der Umkarton dauerhaft aus dem

Kühlschrank entnommen werden muss, soll das Datum der Entnahme aus der Kühlung auf dem

Umkarton vermerkt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Adtralza innerhalb von14 Tagen verbraucht oder entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Adtralza 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus silikonisiertem Klarglas Typ 1 mit einer ½ Zoll langen,dünnwandigen 27-Gauge-Edelstahlkanüle, einem Elastomer-Kolbenstopfen, vergrößerter

Fingerauflage und Nadelschutz.

Packungsgröße:

- 2 Fertigspritzen

- Bündelpackung mit 4 (2 Packungen zu je 2) Fertigspritzen

- Bündelpackung mit 12 (6 Packungen zu je 2) Fertigspritzen

Adtralza 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen2 ml Lösung in einer Fertigspritze aus silikonisiertem Klarglas Typ 1 in einem Fertigpen mit einer½ Zoll langen, dünnwandigen 27-Gauge-Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

- 2 Fertigpens

- Bündelpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigpens

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung soll klar bis opaleszent und farblos bis blassgelb sein. Die Lösung darf nicht verwendetwerden, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Die Fertigspritze bzw. der

Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn sie bzw. er beschädigt ist oder auf eine harte Oberflächegefallen ist.

Nachdem die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen wurde, soll sie bzw.er vor der Injektion Zimmertemperatur annehmen. Dies dauert:

- 30 Minuten bei Verwendung von Fertigspritzen

- 45 Minuten bei Verwendung von Fertigpens

Adtralza enthält eine sterile Injektionslösung. In der Fertigspritze bzw. im Fertigpen verbliebene, nichtverwendete Reste des Arzneimittels sind zu entsorgen.

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dänemark

EU/1/21/1554/001

EU/1/21/1554/002

EU/1/21/1554/003

EU/1/21/1554/004

EU/1/21/1554/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.