ACID ZOLEDRONIC GENTHON 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

M05BA08 acid zoledronic

Medicamentul ACID ZOLEDRONIC GENTHON 4mg/5ml conține substanța acid zoledronic , cod ATC M05BA08 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACID ZOLEDRONIC GENTHON 4mg/5ml GENTHON

Substanța: acid zoledronic

Data ultimei liste de medicamente: 02-10-2013

Codul comercial: W59524001

Concentrație: 4mg/5ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla incolora cu capacitatea de 5ml care contine conc pt sol perf

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SYNTHON BV - OLANDA

APP deținător: GENTHON BV - OLANDA

Număr APP: 10234/2017/01

Valabilitate: 3 ani-dupa ambalarea pt. comercializare-dupa diluare-se utilizeaza imediat

Concentrațiile disponibile pentru acid zoledronic

4mg, 4mg/100ml, 4mg/5ml, 5mg, 5mg/100ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid zoledronic

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID ZOLEDRONIC GENTHON 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg, corespunzător la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.

Un ml concentrat conţine acid zoledronic 0,8 mg (sub formă de acid zoledronic monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon (5 ml).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede şi incoloră

pH-ul medicamentului nediluat: 6,0-6,6

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

4.2 Doze şi mod de administrare

Acid zoledronic Genthon trebuie prescris şi utilizat numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Genthon trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de avertizare al pacientului.

Doze

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de o singură doză de 4 mg acid zoledronic.

Insuficienţă renală

HIT:

Terapia cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luată în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia > 400 μmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este < 400 μmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă:

Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid zoledronic Genthon nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr < 30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia > 265 μmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Genthon (vezi, de asemenea, pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Acid zoledronic Genthon

recomandată

* > 60 4,0 mg acid zoledronic 50-60 3,5 mg acid zoledronic * 40-49 3,3 mg acid zoledronic * 30-39 3,0 mg acid zoledronic *

* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg*oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de

Acid zoledronic Genthon, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează: - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl or < 124 μmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l; - Pentru pacienţii cu creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 μmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Genthon trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare
Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Genthon 4 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat în 100 ml de solvent (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de Acid zoledronic Genthon (vezi pct. 'Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Genthon

Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.

Acid zoledronic Genthon concentrat nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie de perfuzare separată. Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Genthon.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie monitorizaţi atent după începerea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Genthon nu trebuie să li se administreze concomitent şi alte medicamente care conţin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu HIT şi semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon depăşeşte riscul potenţial. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul apare la 2-3 luni.

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice. Deşi riscul se reduce în cazul administrării dozei de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate, totuşi, produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de 4 mg acid zoledronic. Creşteri ale creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de Acid zoledronic Genthon pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Genthon, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La începutul tratamentului pacienţilor cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Genthon trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Genthon trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Genthon trebuie reluat la aceeaşi doză cu cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm, respectiv cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză

Osteonecroză de maxilar (OM)

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic.

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc. Trebuie avute în vedere următoarele când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM: - - Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare în cazul substanţelor active extrem de potente), calea de administrare (risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulată a terapiei pentru resorbţia osoasă.

- - Neoplazii, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat. - - Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului. - - Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze fixate necorespunzător, antecedente de boală dentară, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Genthon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecrozala nivelul altor părți anatomice

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu Acid zoledronic Genthon.

Dureri musculoscheletice

În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi ocazional invalidante la pacienţii cărora li s-au administrat acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul până la debutul simptomelor variază de la o zi la mai multe luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacienţilor s-a observat ameliorarea simptomelor după oprirea tratamentului. La un subgrup de pacienţi simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau la un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Hipocalcemia

Hipocalcemia a fost raportată la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Au fost raportate aritmii cardiace şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie) secundare cazurilor de hipocalcemie severă. Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele situaţii, hipocalcemia poate prezenta risc vital (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când Acid zoledronic Genthon este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un effect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu Acid zoledronic Genthon. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D în mod adecvat.

Excipient cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon (5 ml), adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece ambele substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei. La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când acidul zoledronic este administrat concomitent cu talidomidă.

Se recomandă precauţie în cazul administrării Acid zoledronic Genthon împreună cu medicamente anti-angiogene, întrucât a fost observată o creştere a incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Genthon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide.

Alăptarea

Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Genthon este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Genthon trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În decurs de trei zile de la administrarea de acid zoledronic, a fost frecvent raportată o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie,rigiditate, şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate asociate administrării Acid zoledronic Genthon în indicaţiile aprobate sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, provin din studiile clinice şi din raportările după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: Anemie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie

Rare: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate

Rare: Angioedem

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului

Rare: Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie,

hipoestezie, hiperestezie, tremor, somnolenţă Foarte rare: Convulsii, hypoestezie şi tetanie (secundare hipocalcemiei)

Tulburări oculare

Frecvente: Conjunctivită

Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi

inflamaţie la nivelul orbitelor Rare Uveită

Foarte rare: Episclerită

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune

arterială, fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Rare: Bradicardie, aritmie cardiacă (secundară hipocalcemiei)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie

Rare: Boală pulmonară interstiţială

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, apetit alimentar

redus Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri

abdominale, dispepsie, stomatită, xerostomie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv

erupţii cutanate eritematoase şi maculare), hipersudoraţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie,

dureri generalizate Mai puţin frecvente: Spasme musculare, osteonecroză de

maxilar Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv

extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) și osteonecroză la nivelul altor părți anatomice, inclusiv femur și șold Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: Insuficienţă renală

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie

Rare: Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal

(incluzând oboseală, frisoane, stare generală de rău şi eritem facial tranzitoriu) Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Hipofosfatemie

Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute,

hipocalcemie Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie

Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie

Descrierea reacţii adverse selectate

Insuficienţă renală

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de autorizare a acidului zoledronic pentru indicaţia de prevenire a evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplazii în stadiu avansat, care implică sistemul osos, frecvenţa reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea de acid zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de 4 mg acid zoledronic (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Genthon (vezi pct. 4.4). La mulţi dintre aceşti pacienţi s-au administrat concomitent chimioterapie şi corticosteroizi și un număr semnificativ au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm, după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa dozei de acid zoledronic 5 mg administrată o dată pe an, comparativ cu placebo, în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiilor atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv cele cu efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm.

Mecanismul din spatele incidenţei crescute a fibrilaţiilor atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută

Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤ 3 zile după administrarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind temenii simptome 'pseudo-gripale” sau 'post-doză”.

Fracturi femurale atipice

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacţii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia este un factor de risc important identificat în cazul utilizării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza analizei studiilor clinice şi cazurilor ulterioare punerii pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine existenţa unei asocieri dintre tratamentul cu acid zoledronic, reacţiile adverse raportate de hipocalcemie şi dezvoltarea secundară a aritmiei cardiace. În plus, există dovezi privind existenţa unei legături între hipocalcemie şi reacţiile adverse neurologice secundare raportate în aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea din greşeală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie deoarece s-au observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA08

Mecanism de acțiune

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.

Efecte farmacodinamice

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă, fără a prezenta efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.

În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice: - In vivo: inhibare a resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune analgezică. - In vitro: inhibare a proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti- adezivă/anti-invazivă.

Eficacitate și siguranță clinică

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg cu administrarea de placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o manifestare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient - procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

Acid Placebo Acid Placebo Acid Placebo

zoledroni zoledronic zoledronic c 4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208

Procentul 38 49 17 25 26 33 pacienţilor cu MO (%)

Valoarea p 0,028 0,052 0,119

Timpul 488 321 NA NA NA 640 median până la MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,055

Procentul 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,005 0,023 0,060

Reducerea 36 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,002 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată, administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

acid zoledronic Placebo acid zoledronic Placebo acid zoledronic Placebo 4 mg 4 mg 4 mg N 257 250 257 250 257 250

Procentul 39 48 16 22 29 34 pacienţilor cu

MO (%)

Valoarea p 0,039 0,064 0,173

Timpul 236 155 NA NA 424 307 median până la

MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,079

Procentul 1,74 2.7,39 0,63 1,24 1,89 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,012 0,066 0,099

Reducerea 30.7 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0.003 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, a fost comparată administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg cu utilizarea dozei de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

Acid Pamidron Acid Pamidronat Acid Pamidronat zoledronic 4 at 90 mg zoledronic 4 90 mg zoledronic 4 90 mg

N 561 555 561 555 561 555

Procentul 48 52 37 39 19 24 pacienţilor cu

MO (%)

Valoarea p 0,198 0,653 0,037

Timpul 376 356 NA 714 NA NA median până la

MO (zile)

Valoarea p 0,15,672 0,026

Procentul 1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,084 0,614 0,015

Reducerea 16 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,030 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale

** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins

NApl Neaplicabil

De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.

Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul tratat cu acid zoledronic şi de 1,096 în grupul la care s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s- a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.

În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare moment ulterior în timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii în grupul de tratament cu acid zoledronic a fost pe toată perioada studiului sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării de analgezice.

Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05) Timpul în studiu (săptămâni)

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT

Studiile clinice pentru indicația de hipercalcemie indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studiile cu privire la doză, de fază I, efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg. Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns:

Tabelul 5: Procentul pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate, detaliat pentru zilele de evaluare

Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10

Acid zoledronic 4 mg 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* (N=86)

Acid zoledronic 8 mg 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* (N=90)

Pamidronat 90 mg 33,3% 63,6% 69,7% (N=99)

*Valorile p în comparaţie cu pamidronat Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi de 0,007 pentru doza de acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.

În studii clinice, 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) au fost retrataţi cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.

Copii şi adolescenţi

Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal. Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) în zona lombară, după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, ; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este îngreunată de faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.

Tipurile de reacţii adverse observate la această categorie au fost similare celor observate anterior la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiul avansat, care implică sistemul osos (vezi pct 4.8). Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Tulburări cardiace

Frecvente: Tahicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Rinofaringită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă

Frecvente: Durere abdominală

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,

durere musculo-scheletală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Febră, oboseală

Frecvente: Reacţie de fază acută, durere

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Hipocalcemie

Frecvente: Hipofosfatemie

1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s- a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi pct. 4.8)

La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acid zoledronic la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

După iniţierea perfuziei de acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din Ziua 28.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-

a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu suferă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.

În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezintat o afinitate scăzută pentru celulele din sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de acid zoledronic.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculate în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan.

Toxitate subcronică şi cronică

Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la şobolan a 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg la interval de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni a fost, de asemenea, bine tolerată.

Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului spongios primar la nivelul metafizelor oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei.

În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg şi zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării intravenoase.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Citrat de sodiu dihidrat

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Genthon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau soluţie de glucoză 50 mg/ml.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu, sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o linie de perfuzare separată.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, iar soluţia poate fi păstrată la frigider nu mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei reconstituite pentru perfuzare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon: flacon din sticlă incoloră de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu un strat de fluoropolimer şi capac din aluminiu cu componentă detaşabilă. Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje care conţin 1, 4, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de administrare, 5,0 ml de concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat necesar extras trebuie diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau soluţie de glucoză 50 mg/ml). Dacă este păstrată la frigider, soluţia trebuie administrată la temperatura camerei.

Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Genthon, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.

Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.

Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Genthon neutilizat pe calea apei menajere.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genthon BV

Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10234/2017/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2022