Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID ZOLEDRONIC ACCORD 4mg / 100ml soluție perfuzabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine acid zoledronic 4 mg. Un ml de soluţie conţine acid zoledronic 0,04 mg.
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine sodiu 342,9 mg (14,9 mmol) (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi lipsită de particule, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenţia manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Accord trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
DozePrevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstniciDoza recomandată pentru prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstniciDoza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renalăHIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic Accord la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este <400 µmol/l sau <4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).
Prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă:
Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Accord la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid zoledronic Accord nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului care, pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr <30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia >265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu funcţie renală normală (definită prin Clcr > 60 ml/min), soluţia perfuzabilă de acid zoledronic 4 mg/100 ml poate fi administrată direct, fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min, este recomandată doza redusă de Acid zoledronic Accord (vezi şi pct. 4.4):
Clearance-ul creatininei (ml/min) la momentul Doza de Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml iniţial soluţie perfuzabilă recomandată* > 60 4,0 mg acid zoledronic 50-60 3,5 mg* acid zoledronic 40-49 3,3 mg* acid zoledronic 30-39 3,0 mg* acid zoledronic
* Dozele au fost calculate având în vedere o ASC ţintă de 0,66 (mg*oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Accord, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită după cum urmează:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială (vezi pct.
4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Accord trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrareAdministrare intravenoasă.Soluţia perfuzabilă de acid zoledronic 4 mg/100 ml trebuie administrată sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu funcţie renală normală, definită prin Clcr > 60 ml/min, soluţia perfuzabilă de acid zoledronic 4 mg/100 ml nu trebuie diluată.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de acid zoledronic (vezi pct. 'Doze” de mai sus şi pct. 4.4).
Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacienţii cu Clcr≤60 ml/min, luaţi în considerare Tabelul 1 de mai jos. Se extrage volumul de soluţie Acid zoledronic Accord indicat şi se înlocuieşte cu un volum egal de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.
Tabel 1: Obţinerea dozelor reduse de Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Clearance-ul creatininei Se extrag următoarele Se înlocuiesc cu Doza ajustată (ml/min) la momentul cantităţi de Acid următoarele volume (mg de acid iniţial zoledronic Accord de soluţie perfuzabilă zoledronic în soluţie perfuzabilă (ml) de clorură de sodiu 100 ml) 9 mg/ml (0,9% m/v) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5% (ml) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0
Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii perfuzabile şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării de Acid zoledronic Accord.
4.3 Contraindicaţii
* Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
* Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
GeneralităţiPacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Accord, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Accord nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.
Acest medicament conține sodiu 342,9 mg în 100 ml, o cantitate echivalentă cu 17,15 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult. Dacă ar fi utilizată o soluție cu sare de bucătărie (soluție de clorură de sodiu 0,9 % masă/volum) pentru diluarea medicamentului Acid zoledronic Accord înainte de administrare, doza de sodiu primită ar fi mai mare.
Insuficienţă renalăPacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu acid zoledronic depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenţia manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. În cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenţia manifestărilor osoase, la unii pacienţi pot să apară creşteri ale creatininemiei, însă cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Accord, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Accord trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Accord trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la momentul iniţierii tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la momentul iniţierii tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Accord la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepaticăDeoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
OsteonecrozăOsteonecroză de maxilarOsteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Accord. Experiența de după punerea pe piață și din literatura de specialitate sugerează o frecvență mai mare a raportărilor OM în funcție de tipul tumorii (cancer mamar în stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul că incidența OM a fost mai mare la pacienții cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare pacient:
- Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de bifosfonat.
- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
- Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.
- Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate necorespunzător.
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Accord. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.
În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.
Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza la nivelul altor părți anatomice
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu acid zoledronic.
Dureri musculo-scheletice
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi ssimptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipiceÎn timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
HipocalcemieS-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi pct. 4.8).
Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic concomitent cu medicamente cunoscute pentru potențialul de inducere a hipocalcemiei, deoarece acestea pot avea un efect sinergic, determinând hipocalcemie severă (vezi pct. 4.5). Calcemia trebuie determinată, iar hipocalcemia corectată înainte de începerea tratamentului cu acid zoledronic. Pacienții trebuie să utilizeze în mod adecvat suplimente cu calciu și vitamina D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate în mod curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Accord se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul zoledronic este utilizat concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de acid zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SarcinaNu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite apariția unei sarcini.
AlăptareaNu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Acid zoledronic Accord este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
FertilitateaAcidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile şi somnolenţa, pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic trebuie luate măsuri de precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţăÎn decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la punctele 4.1 şi 4.2, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate și artrită asociată cu tumefiere a articulațiilor; aceste simptome dispar de obicei în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstițială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în Tabelul 2.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelUrmătoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 2
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate Rare: Angioedem
Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, hiperestezie,
Foarte rare: tremor, somnolenţă
Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundar hipocalcemiei)
Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la nivelul orbitelor
Rare: Uveită Foarte rare: Episclerită
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţie atrială, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Rare: Bradicardie, aritmie cardiacă (secundar hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie Rare: Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, vărsături, scăderea apetitului alimentar Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale, dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase şi maculare), hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri generalizate Mai puţin frecvente: Spasme musculare, osteonecroză a maxilarului Foarte rare: Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) și osteonecroză la nivelul altor părți anatomice, inclusiv femur și șold
Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Insuficienţă renală Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie Rare: Sindrom Fanconi dobândit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând oboseală, frisoane, stare generală de rău şi eritem) Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Rare: Artrită și tumefiere a articulațiilor, ca simptome ale unei reacții de fază acută
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipofosfatemie Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectateInsuficienţă renalăAcidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau administrarea într-un timp de perfuzare mai scurt decât cel recomandat. Deteriorarea funcției renale, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilarCazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Accord (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrialăÎn cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an, comparativ cu placebo, în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm.
Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie și artrită asociată cu tumefierea articulațiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome 'pseudo-gripale” sau 'post-doză”.
Fracturi femurale atipiceÎn timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acidul zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. În cadrul studiilor preclinice, au fost demonstrate următoarele proprietăţi
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu placebo în prevenţia manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient - procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg au raportat intensificări mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
În cadrul unui al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasm mamar sau neoplasm de prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate prin manifestări osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă acid Placebo acid Placebo acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg
N 214 208 214 208 214 208
Procentul 38 49 17 25 26 33 pacienţilor cu
MO (%)
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul median 488 321 NA NA NA 640 până la MO (zile)
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbidităţii scheletice
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea 36 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasm mamar sau neoplasm de prostată) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă acid Placebo acid Placebo acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg
N 257 250 257 250 257 250
Procentul pacienţilor 39 48 16 22 29 34 cu MO (%)
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median până 236 155 NA NA 424 307 la MO (zile)
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul morbidităţii 1,74 2,7,39 0,63 1,24 1,89 scheletice
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului de 30,7 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%)
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, realizat la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă, au fost comparate doza de acid zoledronic 4 mg cu doza de pamidronat 90 mg, administrate la interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului cu 16% la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Acid Pamidro Acid Pamidro Acid Pamidronzoledronic nat zoledronic nat zoledronic at 90 mg 4 mg 90 mg 4 mg 90 mg 4 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor 48 52 37 39 19 24 cu MO (%)
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până 376 356 NA 714 NA NA la MO (zile)
Valoarea p 0,15,672 0,026
Procentul morbidităţii 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 scheletice
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de 16 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%)
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, la 228 pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm mamar cu metastaze osoase, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic, respectiv cu administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 1,096 în grupul placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05)
Placebo ∆
Acid zoledronic
Timpul de studiu (săptămâni)
Studiul CZOL446EUS122/SWOG
Obiectivul principal al acestui studiu de observație a fost estimarea incidenței cumulate a osteonecrozei de maxilar (OM) la 3 ani, la pacienții cu neoplazie, cu metastaze osoase, cărora le-a fost administrat acid zoledronic. În scopul optimei reprezentări a serviciilor de sănătate asigurate atât de mediul academic cȃt și de cel comunitar, în funcție de indicațiile clinice, s-a administrat un alt tratament oncologic, terapia de inhibare a activităţii osteoclastelor și intervenţie stomatologică. A fost recomandată o examinare dentară inițială, fără ca aceasta să fie obligatorie.
În rândul celor 3491 pacienți evaluabili, au fost confirmate 87 cazuri de diagnostic OM. Incidența generală cumulată estimată a OM confirmată, la 3 ani, a fost de 2,8% (IÎ 95%: 2,3-3,5%). Incidențele au fost 0,8% în anul 1 și 2,0% în anul 2. Incidențele OM confirmată la 3 ani au fost cele mai ridicate la pacienții cu mielom (4,3%) și cele mai reduse la pacienții cu cancer mamar (2,4%). Cazurile de OM confirmată au fost statistic semnificativ mai multe la pacienții cu mielom multiplu (p=0,03) decât la celelalte cazuri de cancer combinate.
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au avut valori cuprinse aproximativ în intervalul 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns:
Tabelul 6: Procentul pacienţilor, pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiilor combinate privind
HIT Ziua 4 Ziua7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0.104) 82,6% (p=0.005)* 88,4% (p=0.002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0.021)* 83,3% (p=0.010)* 86,7% (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*valoare p comparativ cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi 0,007 pentru doza de acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 de pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (doze de acid zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%.
Deoarece la aceşti pacienţi tratamentul a fost reluat doar cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţiRezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 7. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 7: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Vărsături, greaţă Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, oboseală Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipocalcemie Frecvente: Hipofosfatemie 1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi pct. 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, administrarea de acid zoledronic pare a fi asociată cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în comparaţie cu administrarea de pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la <10% din valoarea maximă după 4 ore şi <1% din valoarea maximă după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este legată în principal la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei de perfuzare de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.
În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoleronic a demonstrat o afinitate mică pentru componentele celulare ale sângelui uman, având un raport al concentrației sânge: plasmă de 0,59, într-un interval de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea la proteinele plasmatice este redusă, fracția liberă variind de la 60% la 2 ng/ml până la 77% la 2000 ng/ml acid zoledronic.
Grupe speciale de pacienţiCopii şi adolescenţiDatele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu cea observată la adulţii cărora li s-au administrat doze echivalente, exprimate în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acutăCea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronicăAcidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducereAcidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie să vină în contact cu soluţii care conţin calciu şi nu trebuie amestecat sau administrat intravenos împreună cu alt medicament în aceeaşi linie de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschiderea pungii: 30 de luni
După prima deschidere: Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a pungii, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluție perfuzabilă este furnizat în cutii cu 1, 4 sau 10 pungi din plastic.
100 ml soluție în pungă din plastic poliolefinic, transparentă, incoloră, prevăzută cu două orificii din polipropilenă închise cu dop din cauciuc elastomeric și etanșat cu un capac din polipropilenă.
Recipientul este acoperit cu o pungă de plastic (HDPE/LLDPE/PP).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Accord, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse utilizând punga care conţine soluţia Acid zoledronic Accord, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Accord neutilizat pe calea apei menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2018
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI