ACID IBANDRONIC SANDOZ 150mg comprimate filmate - prospect medicament

Acid Ibandronic Sandoz 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 2,57 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură

(vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural

nu a fost stabilită.

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze

comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.

Acid Ibandronic Sandoz trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă)

şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment (incluzând calciu).

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid Ibandronic Sandoz

dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte

până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar

este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea continuării

tratamentului trebuie să fie re-evaluată periodic la fiecare pacient, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale Acid Ibandronic Sandoz, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Acid Ibandronic Sandoz nu este recomandat pacientelor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min din

cauza experienței clinice limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care

clearance-ul creatininei este mai mare sau egal cu 30 ml/min.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Persoane vârstnice (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu s-a efectuat o administrare relevantă cu Acid Ibandronic Sandoz la copiii sub 18 ani, iar Acid

Ibandronic Sandoz nu a fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Pentru administrare orală

* Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu o concentrație crescută de calciu.

Dacă există o îngrijorare în ceea ce privește nivelul potențial ridicat de calciu în apa de la robinet (apă

dură), se recomandă să utilizați apă îmbuteliată, cu un conținut scăzut de minerale.

* Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid Ibandronic Sandoz.

* Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid Ibandronic Sandoz.

* Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

* Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Hipocalcemie

* Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia

* Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz. Și

alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamină D.

Iritații gastro-intestinale

Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului

gastro-intestinal. Datorită acestor efecte posibil iritante şi a potenţialului de agravare a bolii de fond, se recomandă prudenţă la administrarea Acid Ibandronic Sandoz la pacientele cu tulburări active ale tractului gastro-intestinal superior (cum sunt esofagul Barret, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).

La pacientele cărora li se administrează bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt

esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar însoţite de hemoragie sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă recomandările de dozaj şi/sau continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi pct.

4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi

pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea Acid Ibandronic Sandoz şi să solicite consult medical în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă, au fost

raportate ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia

gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

La administrarea de bifosfonați a fost raportată osteonecroza canalul auditiv extern, în principal la terapia

pe termen lung. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum ar fi infecția sau trauma. Trebuie luată în considerare posibilitatea unei osteonecroze a canalului auditiv extern la pacientele care primesc bifosfonați și care prezintă simptome la nivelul urechilor, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Osteonecroza de maxilar a fost raportată foarte rar în perioada de după punerea pe piață la pacienții tratați

cu acid ibandronic pentru osteoporoză (vezi pct. 4.8).

Inițierea tratamentului sau a unui nou ciclu de tratament trebuie amânată la pacienții cu leziuni deschise

nevindecate ale țesuturilor moi de la nivelul gurii.

Este recomandată o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată înainte de tratamentul cu Acid

Ibandronic Sandoz la pacienţii cu factori de risc asociaţi.

Următorii factori de risc trebuie luați în considerare la evaluarea riscului pacientului de a dezvolta

osteonecroză de maxilar:

* Potența medicamentului care inhibă resorbția osoasă (risc mai mare pentru substanțele active cu potență mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) și doza cumulativă a tratamentului administrat pentru inhibarea resorbției osoase

* Cancer, afecțiuni asociate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecții), fumat

* Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului și gâtului

* Igienă orală deficitară, afecțiuni periodontale, proteze care nu sunt fixate corespunzător, antecedente de boli dentare, proceduri dentare invazive de exemplu extracții dentare.

În timpul tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz, toți pacienții trebuie încurajați să mențină o bună

igienă orală, să facă controale stomatologice de rutină și să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavității bucale, de exemplu mobilitate dentară, durere sau inflamații, sau leziuni care nu se vindecă sau supurații. În timpul tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie realizate numai după o evaluare atentă și trebuie evitat ca acestea să aibă loc în apropierea perioadei de administrare a Acid Ibandronic Sandoz.

Planul de tratament al pacienților care dezvoltă osteonecroză de maxilar trebuie să fie elaborat în strânsă

colaborare dintre medicul curant și un stomatolog sau medic specialist chirurgie buco-maxilo-facială cu exeperiență în tratamentul osteonecrozei de maxilar. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz până la vindecarea afecțiunilor și ameliorarea factorilor de risc asociați acolo unde este posibil.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză

femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale, de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată

în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,

şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al

creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Acid Ibandronic Sandoz conține lactoză și sodiu

Acest medicament conține lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”.

Interacțiuni medicamente-alimente

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În

special produsele care conţin calciu, incluzând laptele, şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante

izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie renală şi nu este supus metabolizării.

Suplimente care conțin calciu, antiacide și unele medicamente administrate pe cale orală care conţin

cationi polivalenţi Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală

care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului ibandronic. Prin urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.

Acidul acetilsalicilic și AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și bisfosfonații sunt asociate

cu iritație gastrointestinală, se recomandă precauție în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4).

Blocanți H2 sau inhibitori ai pompei de protoni

Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu

administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea

intravenoasă a ranitidinei a determinat creşterea cu aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Totuşi, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei, dacă Acid Ibandronic Sandoz este administrat concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.

Acid Ibandronic Sandoz este recomandat pentru utilizare numai la femeile aflate în perioada de

postmenopauză și nu trebuie luat de femeile cu potențial fertil. Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.

Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan

care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă.

Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de reproducere

efectuate la șobolani prin administrare pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile efectuate la șobolani prin administrare pe cale intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Pe baza profilului farmacodinamic și farmacocinetic și a reacțiilor adverse raportate, este de așteptat că

acidul ibandronic nu are influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacție/șoc anafilactic, fracturi femurale atipice, osteonecroză

de maxilar, iritație gastro-intestinală, inflamație oculară (vezi paragraful “Descrierea reacțiilor adverse selectate” și pct. 4.4). Cele mai frecvente reacții averse raportate sunt artralgia și simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome se asociază, de obicei, cu prima doză, administrată pe o perioadă scurtă de timp, de intensitate ușoară până la moderată și se remit în urma continuării tratamentului, fără a necesita măsuri de remediere (vezi paragraful “ Afecțiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este descrisă o prezentare completă a reacțiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării

acidului ibandronic 2,5 mg pe zi pe cale orală a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo; marea majoritate a pacientelor au provenit dintr-un studiu pivot de tratament (MF 4411), desfăşurat pe durata a trei ani.

Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi ani

(BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, organe și pe categoria

de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (>1/10), frecvente

(≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabel 1: Reacţiile adverse care apar la femeile aflate în post-menopauză tratate cu acid ibandronic 150 mg

o dată pe lună sau cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411 și din experiența de după punerea pe piață.

Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare

aparate, sisteme frecvente și organe Tulburări ale Exacerbarea Reacție de Reacție/șoc

sistemului astmului hipersensibilitate anafilactic*† imunitar bronșic Tulburări ale Hipocalcemie

metabolismului și tulburări de nutriție Tulburări ale Cefalee Amețeli

sistemului nervos Tulburări oculare Inflamație

oculară*† Tulburări gastro- Esofagită, Esofagită, Duodenită

intestinale* Gastrită, Boală de incluzând reflux gastro- ulcerații sau esofagian, stricturi Dispepsie, esofagiene și

Diaree, Dureri disfagie,

abdominale, Vărsături, Greață Flatulență

Tulburări Erupție cutanată Angioedem, Sindrom Steven-

cutanate și a tranzitorie Edem facial, Johnson†, țesutului Urticarie Eritem subcutanat polimorf†,Dermatită buloasㆠTulburări Artralgie, Dureri de Fracturi atipice Osteonecroză de

musculo Mialgie, Durere spate subtrohanteriene maxilar*†, scheletice și a musculo și femurale Osteonecroza țesutului scheletică, diafizale† canalului auditiv conjunctiv Crampe extern (reacție musculare, adversă a clasei Rigiditate bifosfonaților)

musculo scheletică Tulburări Simptome Fatigabilitate

generale și la asemănătoare nivelul locului de gripei* administrare

*Vezi informațiile suplimentare de mai jos †Identificate în experiența de după punerea pe piață Descrierea reacțiilor adverse selectate

Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare

recentă sau spitalizare și pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferențe între incidența evenimentelor adverse în porțiunea superioară a tractului gastro-intestinal, apărute în cazul tratamentului cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu 2,5 mg o dată pe zi.

Afecțiune asemănătoare gripei

Afecțiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacție de fază acută sau simptome

incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greață, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, în special la pacienții cu neoplasm tratați cu

medicamente care inhibă resorbția osoasă, precum acid ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar în perioada de după punerea pe piață a acidului ibandronic.

Inflamație oculară

La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamației oculare cum ar fi uveită,

episclerită și sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacție/șoc anafilactic

La pacienții tratați cu acid ibandronic pe cale intravenoasă au fost raportate cazuri de reacție/șoc

anafilactic, inclusiv reacții care au pus viața în pericol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale orală poate

determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:

M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care

conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul

ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii

osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă

durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării acidului ibandronic zilnic cât şi intermitent, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni, a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea

dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)].

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază 1 efectuat la 72 femei aflate în perioada de post-menopauză cărora

li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare factorii

de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală redusă.

Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi

administrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post- menopauză cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a criteriului primar după doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei

vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.

Date obţinute după un an în Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549

studiul BM 16549 Valori relative medii Acid Acid Acid Acid

ale modificării ibandronic 2,5 ibandronic ibandronic 2,5 ibandronic 150 mg o dată comparativ cu mg o dată pe zi 150 mg o dată mg o dată pe zi pe lună valorile iniţiale % (N = 318) pe lună (N = (N = 294) (N = 291) [95% IÎ] 320) DMO la nivelul 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]

coloanei lombare L2-L4

DMO la nivelul 2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

întregului şold DMO la nivelul 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]

colului femural DMO la nivelul 3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

trohanterului În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării

acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p = 0,002 şi la doi ani, p < 0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p = 0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic

150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p = 0,004) tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p < 0,001) dintre pacientele cărora li s-a

administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p < 0,001) dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare

cât şi cea de la nivelul întregului şold, 83,9% (p < 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 65,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p < 0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate

momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi -67% în cazul administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

După doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi -62% în cazul

administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p = 0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe

lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p = 0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o

dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,

efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de post-menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a

determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturilor vertebrale.

Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p =

0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p =

0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor

(IÎ% 95%) Placebo Acid ibandronic

(N = 974) 2,5 mg pe zi (N = 977) Reducerea riscului relativ 62 % (40,9; 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

morfometric Incidenţa noilor fracturi vertebrale 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2)

evidenţiate morfometric Reducerea riscului relativ de fractură 49 % (14,03; 69,49)

vertebrală evidenţiată clinic Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89)

clinic Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente

care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%

95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic

(N = 587) 2,5 mg pe zi (N = 575) Reducerea riscului relativ 59 % (34,5; 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

morfometric Incidenţa noilor fracturi vertebrale 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)

evidenţiate morfometric Reducerea riscului relativ de fractură 50 % (9,49; 71,91)

vertebrală evidenţiată clinic Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,61; 3,89)

clinic Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)

la valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)

la valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-

vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scorT <-3,0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi

non-vertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%

comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat

modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni.

O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai

devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute,

anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post-

menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Nu există date disponibile referitoare la eficacitatea și siguranța acidului ibandronic la copii și adolescenți,

deoarece nu au fost studiate la această grupă de pacienți.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de

concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.

După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este

rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza orală de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s-au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza.

Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul

administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.

Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).

Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic

dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s- a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO

sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.

La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l, iar proporţia din doză care ajunge la

nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50%

la femeile aflate în perioada de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală.

Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire

plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi de 8 ore după administrarea orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de post-menopauză)

reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel osos.

Calea de secreție nu include sistemele de transport cunoscute pentru acizi și baze, implicate în excreția

altor substanțe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă principalele izoenzime hepatice P450 la om și nu induce citocromul P450 la șobolani.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce

priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este

dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al

creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549, în cadrul căruia majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.

Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a

administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale

ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu

are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre

parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câini numai la expuneri considerate

suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii

genetice a acidului ibandronic.

Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului

ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare decât expunerea la om. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor.

Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi

o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).

Povidonă K 30

Celuloză microcristalină 102

Amidon de porumb pregelatinizat 1500

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Dibehenat de glicerol

Opadry OY-LS-28908 (White II) constând în:

Hipromeloză 3cP

Hipromeloză 50cP

Hipromeloză 15cP

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele filmate de 150 mg Acid Ibandronic Sandoz sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al,

care conţin 1, 3 sau 6 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România

10794/2018/01-03

Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2018

Octombrie 2023