RAXONE 150mg tablets merkblatt medikamente

Raxone 150 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 150 mg Idebenon.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung1 Filmtablette enthält 46 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,23 mg Gelborange S (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Orange, runde, bikonvexe Filmtablette mit 10 mm Durchmesser, mit der eingravierten Kennzeichnung'150“ auf einer Seite.

Raxone wird zur Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit

Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) (siehe Abschnitt 5.1) angewendet.

Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von LHON erfahrenen Arzt eingeleitet undüberwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 900 mg Idebenon pro Tag (300 mg, dreimal täglich).

Es liegen Daten zur kontinuierlichen Behandlung mit Idebenon über einen Zeitraum von bis zu24 Monaten im Rahmen einer kontrollierten unverblindeten klinischen Verlaufsstudie vor (siehe

Abschnitt 5.1).

Es sind keine spezifischen Dosisanpassungen für die Behandlung von LHON bei älteren Patientenerforderlich.

Es wurden Untersuchungen bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Spezifische Dosierungsempfehlungen können jedoch nicht gegeben werden. Bei der Behandlung von

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da unerwünschte Ereignissezu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung geführt haben (siehe

Abschnitt 4.4).

Da keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter zwölf Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Raxone Filmtabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nichtzerteilt oder gekaut werden. Raxone sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, da durch

Nahrung die Bioverfügbarkeit von Idebenon erhöht wird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten sollten gemäß lokaler klinischer Praxis regelmäßig überwacht werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen Raxone verschriebenwerden soll. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde von unerwünschten Ereignissen berichtet,die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung geführt haben.

Chromurie

Die Metaboliten von Idebenon weisen eine Färbung auf und können zu Chromurie, also zu einerrötlich-braunen Verfärbung des Urins, führen. Hierbei handelt es sich um einen harmlosen Effekt, dernicht mit Hämaturie in Zusammenhang steht und keine Anpassung der Dosis bzw. keinen

Behandlungsabbruch erforderlich macht. Es ist Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass durch die

Chromurie keine auf andere Gründe zurückzuführenden farblichen Veränderungen (z. B.

Erkrankungen der Nieren oder des Blutes) verschleiert werden.

Raxone enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Raxone nicht einnehmen.

Gelborange S

Raxone enthält Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Anhand von Daten aus In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Idebenon und sein Metabolit QS10 beiklinisch relevanten Konzentrationen von Idebenon oder QS10 keine systemische Hemmung der

Cytochrom P450-Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 bewirken. Darüber hinauskonnte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 beobachtet werden.

In vivo ist Idebenon ein schwacher CYP3A4-Hemmer. Die Ergebnisse einer

Arzneimittelinteraktionsstudie mit 32 gesunden Probanden zeigen, dass sich der Metabolismus des

CYP3A4-Substrats Midazolam am ersten Tag einer oralen Anwendung von Idebenon in einer Dosisvon 3 x 300 mg/d nicht veränderte, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Nachwiederholter Gabe nahm die Cmax von Midazolam um 28 %, die AUC um 34 % zu, wenn Midazolamin Kombination mit 3 x 300 mg/d Idebenon verabreicht wurde.

CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Astemizol, Terfenadin,

Cisaprid, Ciclosporin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus oder Ergotalkaloide wie

Ergotamin und Dihydroergotamin) sollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsichtangewendet werden.

Idebenon hemmt möglicherweise das P-Glykoprotein (P-gp), was zu einer gesteigerten Expositionführen kann, beispielsweise gegenüber Dabigatranetexilat, Digoxin oder Aliskiren. Diese Arzneimittelsollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. In vitro ist

Idebenon kein Substrat für P-gp.

Die Sicherheit von Idebenon bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität. Idebenon sollte bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter,bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, nur angewendet werden, wenn davon ausgegangenwird, dass der Nutzen der therapeutischen Wirkung gegenüber potenziellen Risiken überwiegt.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt,dass Idebenon in die Milch übergeht (zu weiteren Informationen siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko fürden Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Raxone verzichtet werdensoll bzw. die Behandlung mit Raxone zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens fürdas Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Exposition gegenüber Idebenon auf diemenschliche Fertilität vor.

Raxone hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Idebenon sind leichte bis mittelschwere Diarrhö(die in der Regel kein Absetzen der Behandlung erforderlich macht), Nasopharyngitis, Husten und

Rückenschmerzen.

Die folgenden Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien bei LHON-Patienten hervorgehen odernach der Markteinführung bei anderen Indikationen gemeldet wurden, sind nachstehend tabellarischaufgelistet. Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit

Infektionen und Nasopharyngitis Sehr häufigparasitäre Erkrankungen Bronchitis Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes Agranulozytose, Anämie, Leukozytopenie, Nicht bekanntund des Lymphsystems Thrombozytopenie, Neutropenie

Stoffwechsel- und Cholesterin im Blut erhöht, Triglyzeride im Nicht bekannt

Ernährungsstörungen Blut erhöht

Erkrankungen des Krampfanfälle, Delirium, Halluzinationen,

Nervensystems Agitation, Dyskinesie, Hyperkinesie,

Poriomanie, Schwindel, Kopfschmerzen, Nicht bekannt

Ruhelosigkeit, Stupor

Erkrankungen der Husten Sehr häufig

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Häufig

Gastrointestinaltrakts Nausea, Erbrechen, Anorexie, Dyspepsie Nicht bekannt

Leber- und Alaninaminotransferase erhöht,

Gallenerkrankungen Aspartataminotransferase erhöht, alkalische

Phosphatase im Blut erhöht, Nicht bekannt

Lactatdehydrogenase im Blut erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht,

Bilirubin im Blut erhöht, Hepatitis

Erkrankungen der Haut Ausschlag, Pruritusund des Nicht bekannt

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Häufig

Bindegewebs- und Schmerzen in den Gliedmaßen Nicht bekannt

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren Azotämie, Chromurie Nicht bekanntund Harnwege

Allgemeine Unwohlsein Nicht bekannt

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen der Studien RHODOS, LEROS und PAROS wurde über keine Überdosierungen berichtet.

In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 2250 mg/Tag verabreicht, wobei ein

Sicherheitsprofil ermittelt wurde, das mit dem in Abschnitt 4.8 berichteten übereinstimmt.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Idebenon. Falls nötig sollte eine unterstützendesymptomatische Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Andere Psychostimulantien und Nootropika;

ATC-Code: N06BX13

Wirkungsmechanismus

Idebenon, ein kurzkettiges Benzochinon, ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es

Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette)übertragen und somit Komplex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unterexperimentellen Bedingungen eines Komplex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weisekann Idebenon bei LHON Elektronen direkt an den Komplex III der Elektronentransportketteübertragen und somit Komplex I, der von allen drei primären LHON verursachenden mtDNA-

Mutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zellen wiederherstellen.

Möglicherweise kann Idebenon gemäß diesem biochemischen Wirkmechanismus lebensfähige, jedochinaktive retinale Ganglienzellen (RGCs) bei Patienten mit LHON reaktivieren. Abhängig von der seit

Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem Anteil der bereits betroffenen RGCs kann

Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Idebenon bei Patienten mit LHON wurde in einerdoppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit dem Namen RHODOS untersucht.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer nach der Zulassung durchgeführtenunverblindeten Studie (LEROS) untersucht. Die langfristige Sicherheit wurde in einernichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PAROS) untersucht.

Insgesamt 85 LHON-Patienten im Alter von 14-66 Jahren mit einer beliebigen der drei primärenmtDNA-Mutationen (G11778A, G3460A oder T14484C) und einer Krankheitsdauer von maximalfünf Jahren wurden in die RHODOS-Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten über einen

Zeitraum von 24 Wochen (sechs Monaten) entweder 900 mg Raxone pro Tag oder Placebo. Raxonewurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht.

Der primäre Endpunkt 'beste Verbesserung der Sehschärfe ('Visual Acuity“, VA)“ war definiert alsdas Ergebnis des Auges mit der deutlichsten Verbesserung der Sehschärfe vom Studienbeginn bis zu

Woche 24, bestimmt anhand von ETDRS-Tafeln. Der wichtigste sekundäre Endpunkt 'Veränderungder besten Sehschärfe“ wurde gemessen an der Veränderung der besten Sehschärfe entweder im linkenoder im rechten Auge zwischen Studienbeginn und Woche 24 (Tabelle 1).

Tabelle 1: RHODOS: Beste Verbesserung der Sehschärfe und Veränderung der besten

Sehschärfe vom Studienbeginn bis Woche 24

Endpunkt (ITT) Raxone (N=53) Placebo (N=29)

Primärer Endpunkt: logMAR*-0,135 ± 0,041 logMAR -0,071 ± 0,053

Beste Verbesserung der Sehschärfe logMAR -0,064, 3 Buchstaben (-0,184; 0,055)(Mittelwert ± Standardfehler; 95-%-KI) p=0,291

Wichtigster sekundärer Endpunkt logMAR -0,035 ± 0,046 logMAR -0,085 ± 0,060

Veränderung der besten Sehschärfe logMAR -0,120, 6 Buchstaben (-0,255; 0,014)(Mittelwert ± Standardfehler; 95-%-KI) p=0,078

Analyse gemäß einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen

Ein Patient in der Placebogruppe wurde zum Studienbeginn mit einer anhaltenden, spontanen Verbesserung der Sehkraftvorstellig. Der Ausschluss dieses Patienten brachte ähnliche Ergebnisse hervor wie in der ITT-Population; wie erwartet warder Unterschied zwischen dem Idebenon- und dem Placeboarm geringfügig größer.

*logMAR - Logarithmus des Mindestauflösungswinkels

Mittels einer vorab festgelegten Analyse im Rahmen der RHODOS-Studie wurde der Anteil der

Patienten mit einer Sehschärfe von ≤ 0,5 logMAR in einem Auge zu Studienbeginn bestimmt, beidenen sich die Sehschärfe auf ≥ 1,0 logMAR verschlechterte. In dieser kleinen Patientenuntergruppe(n=8) verschlechterte sich bei 0 von 6 Patienten in der Idebenon-Gruppe der Wert auf ≥ 1,0 logMAR,während 2 von 2 Patienten in der Placebogruppe eine solche Verschlechterung aufwiesen.

In einer im Anschluss an RHODOS durchgeführten Beobachtungsstudie mit einmaliger Studienvisitekonnte anhand von Untersuchungen bei 58 Patienten, die im Durchschnitt 131 Wochen nach Absetzender Behandlung durchgeführt wurden, gezeigt werden, dass die Wirkung von Raxone möglicherweiseaufrechterhalten werden kann.

Im Rahmen von RHODOS wurde eine Post-hoc-Responderanalyse durchgeführt, in der der Anteil von

Patienten ermittelt wurde, bei denen in mindestens einem Auge gegenüber dem Studienbeginn eineklinisch relevante Verbesserung der Sehschärfe erreicht wurde, die entweder definiert wurde als: (1)

Verbesserung der Sehschärfe vom Unvermögen, einen einzelnen Buchstaben zu lesen, zur Fähigkeit,mindestens 5 Buchstaben auf der ETDRS-Tafel zu lesen, oder (2) Verbesserung der Sehschärfe ummindestens 10 Buchstaben auf der ETDRS-Tafel. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt undenthalten stützende Daten von 62 LHON-Patienten, die Raxone im Rahmen eines Programms fürerweiterten Zugang ('Expanded Access Programme“, EAP) erhielten, sowie von 94 unbehandelten

Patienten in einer Fallstudienerhebung ('Case Record Survey“, CRS).

Tabelle 2: Anteil der Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Sehschärfe 6 Monatenach Studienbeginn

RHODOS (ITT) RHODOS Raxone(N=53) RHODOS Placebo (N=29)

Responder (N, %) 16 (30,2 %) 3 (10,3 %)

EAP und CRS EAP-Raxone (N=62) CRS-unbehandelt (N=94)

Responder (N, %) 19 (30,6 %) 18 (19,1 %)

Im EAP erhöhte sich die Anzahl der Responder mit der Behandlungsdauer, von 19 von 62 Patienten(30,6 %) nach 6 Monaten auf 17 von 47 Patienten (36,2 %) nach 12 Monaten.

Insgesamt 199 LHON-Patienten wurden in die unverblindete Studie LEROS aufgenommen. Mehr alsdie Hälfte (112 [56,6 %]) zeigten die Mutation G11778A, während 34 (17,2 %) die Mutation T14484Cund 35 (17,7 %) die Mutation G3460A aufwiesen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug34,2 Jahre. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Monaten 900 mg Raxone pro Tag.

Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit Mahlzeiten gegeben.

Der primäre Endpunkt in LEROS war der Anteil der Augen, für die in Monat 12 ein klinischrelevanter Nutzen erzielt wurde (d. h. bei denen entweder eine klinisch relevante Erholung der

Sehschärfe gegenüber Studienbeginn oder eine klinisch relevante Stabilisierung eintrat), bei den

Patienten, die die Behandlung mit Raxone ≤ 1 Jahr nach Auftreten der Symptome begonnen hatten, im

Vergleich zu den Augen von Patienten einer externen Verlaufskontrolle. Ein klinisch relevanter

Nutzen wurde bei den Patienten in der LEROS-Studie bei 42,3 % der Augen beobachtet, verglichenmit 20,7 % der Augen von Patienten in der Verlaufskontrolle. Klinisch bedeutet dies eine relevanterelative Verbesserung um 104 % im Vergleich zum spontanen klinisch relevanten Nutzen, der bei den

Augen in der Verlaufskontrolle auftreten konnte. Der geschätzte Unterschied zwischen der

Behandlungs- und der Kontrollgruppe war statistisch signifikant (p-Wert 0,0020) und zugunsten von

Raxone mit einer Odds Ratio (OR) von 2,286 (95%-Konfidenzintervallgrenzen 1,352; 3,884).

Einer der sekundären Endpunkte in LEROS war der Anteil der Augen mit klinisch relevantem Nutzenbei Patienten, die > 1 Jahr nach Auftreten der Symptome mit Raxone behandelt wurden und die eineklinisch relevante Erholung der Sehschärfe gegenüber Studienbeginn oder eine klinisch relevante

Stabilisierung zeigten, bei der eine Sehschärfe zu Studienbeginn von besser als 1,0 logMAR bis

Monat 12 aufrechterhalten wurde, im Vergleich zu einer externen Verlaufskontrolle. Ein klinischrelevanter Nutzen wurde bei 50,3 % der Augen von LEROS-Patienten und 38,6 % der Augen von

Patienten in der Verlaufskontrolle beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen warstatistisch signifikant und zugunsten von Raxone mit einem p-Wert von 0,0087 und einer OR(95%-KI) von 1,925 (1,179; 3,173).

Insgesamt 198 Patienten erhielten eine Behandlung mit Raxone und wurden in die

Sicherheitspopulation eingeschlossen. Die mittlere Dauer der Behandlung in der Sicherheitspopulationbetrug 589,17 Tage (Bereich: 1-806 Tage), was einer Gesamtexposition von 319,39 Personenjahrenentspricht. Insgesamt 154 (77,8 %) Patienten wurden > 12 Monate lang behandelt. Insgesamt 149(75,3 %) Patienten wurden > 18 Monate und 106 (53,5 %) Patienten > 24 Monate lang behandelt. Voninsgesamt 154 (77,8 %) Patienten wurden unter der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse(Treatment Emergent Adverse Events) berichtet. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse (UE)waren überwiegend leicht oder mittelschwer ausgeprägt; 13 (6,6 %) Patienten unter Behandlung mit

Raxone berichteten von schweren UE. Bei 49 (24,7 %) Patienten traten UE auf, die vom Prüfarzt alsbehandlungsbedingt eingestuft wurden. Bei 27 (13,6 %) Patienten kam es zu schwerwiegendenunerwünschten Ereignissen und 10 (5,1 %) hatten UE, die zu einem dauerhaften Absetzen des

Prüfpräparats führten. Bei den LHON-Patienten in der LEROS-Studie traten keine neuen

Sicherheitssignale auf.

PAROS war eine nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung, die daraufausgelegt war, Längsschnittdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit im Rahmen der klinischen

Routineversorgung von Patienten zu erheben, denen Raxone zur Behandlung von LHON verschriebenwurde. Diese Studie wurde an 26 Zentren in 6 europäischen Ländern (Österreich, Frankreich,

Deutschland, Griechenland, Italien und Niederlande) durchgeführt.

In der Langzeitsicherheitsstudie PAROS erhielten insgesamt 224 Patienten mit LHON mit einemmedianen Alter von 32,2 Jahren zu Studienbeginn Behandlungen mit Raxone und wurden in die

Sicherheitspopulation eingeschlossen. Mehr als die Hälfte der Patienten (52,2 %) wiesen die Mutation

G11778A, 17,9 % die Mutation T14484C, 14,3 % die Mutation G3460A und 12,1 % andere

Mutationen auf. Die Zeit dieser Patienten unter Behandlung ist in der nachstehenden Tabelle 3aufgeführt.

Tabelle 3: Zeit unter Behandlung (Sicherheitspopulation)

Zeit unter Zu Studienbeginn nicht mit Zu Studienbeginn mit Alle

Behandlung Idebenon vorbehandelt Idebenon vorbehandelt

N 39 185 224

Tag 1 39 (100,0 %) 185 (100,0 %) 224 (100,0 %)≥ 6 Monate 35 (89,7 %) 173 (93,5 %) 208 (92,9 %)≥12 Monate 30 (76,9 %) 156 (84,3 %) 186 (83,0 %)≥ 18 Monate 20 (51,3 %) 118 (63,8 %) 138 (61,6 %)≥ 24 Monate 14 (35,9 %) 93 (50,3 %) 107 (47,8 %)≥ 30 Monate 8 (20,5 %) 68 (36,8 %) 76 (33,9 %)≥ 36 Monate 8 (20,5 %) 54 (29,2 %) 62 (27,7 %)

Die mittlere Expositionsdauer beträgt 765,4 Tage (Standardabweichung 432,6 Tage)

Das Langzeitsicherheitsprofil von Raxone bei der Behandlung von Patienten mit LHON wurde bei

Anwendung im Rahmen der klinischen Routineversorgung untersucht.

Von insgesamt 130 Patienten (58,0 % der Sicherheitspopulation) wurden 382 unter der Behandlungauftretende unerwünschte Ereignisse (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) berichtet. Von 11(4,9 %) Patienten wurden schwere unerwünschte Ereignisse (UE) berichtet. Bei 50 (22,3 %) Patiententraten 82 TEAE auf, die vom Prüfarzt als wirkstoffbedingt eingestuft wurden. Bei 34 (15,2 %)

Patienten kam es zu 39 TEAE, die zu einem Absetzen der Behandlung mit Raxone führten. Bei 25(11,2 %) Patienten traten 31 schwerwiegende TEAE auf.

In der Studie kam es zu einem Todesfall eines 81-jährigen männlichen Patienten, der an einemterminalen Prostatakarzinom verstarb, das vom Prüfarzt als nicht mit Raxone in Zusammenhangstehend eingestuft wurde.

In der PAROS-Studie wurden bei der Langzeitbehandlung mit Raxone von Patienten mit LHON im

Rahmen der klinischen Routineversorgung keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Das in der

PAROS-Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Raxone ähnelte dem in einer vorangegangenenunverblindeten Studie (LEROS).

Im Rahmen von klinischen Studien zur Friedreich-Ataxie erhielten 32 Patienten im Alter von 8 bis11 Jahren und 91 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren bis zu 42 Monate lang Idebenon in einer

Dosierung von ≥ 900 mg/Tag.

Im Rahmen der RHODOS-Studie und des EAP bei Patienten mit LHON erhielten insgesamt3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren und 27 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren bis zu33 Monate lang Idebenon in einer Dosierung von 900 mg/Tag.

In der PAROS-Studie wurden nur 9 Patienten unter 14 Jahren eingeschlossen und mit Raxone in einer

Dosierung von 900 mg/Tag behandelt.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige

Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Bioverfügbarkeit von Idebenon wird durch Nahrung etwa um das 5- bis 7-Fache erhöht; dahersollte Raxone stets mit Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt oder gekautwerden.

Nach Einnahme von Raxone wird Idebenon schnell resorbiert. Bei wiederholter Dosierung werdenmaximale Plasmakonzentrationen von Idebenon im Durchschnitt innerhalb von einer Stunde erreicht(Median: 0,67 Stunden; Bereich: 0,33-2,00 Stunden).

Anhand experimenteller Daten konnte gezeigt werden, dass Idebenon die Blut-Hirn-Schrankeüberwindet und in signifikanten Konzentrationen im Hirngewebe verteilt wird. Nach oraler

Verabreichung sind pharmakologisch relevante Konzentrationen von Idebenon im Kammerwasser des

Auges nachweisbar.

Die Verstoffwechselung erfolgt über eine oxidative Verkürzung der Seitenkette und durch Reduktiondes Chinonrings sowie durch Konjugation zu Glucuroniden und Sulfaten. Idebenon weist einen hohen

First-Pass-Metabolismus auf, was in Konjugaten von Idebenon (Glucuronide und Sulfate (IDE-C))und den Phase-I-Metaboliten QS10, QS6 und QS4 sowie deren entsprechenden Phase-II-Metaboliten(Glucuronide und Sulfate (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)) resultiert. Die

Hauptmetaboliten im Plasma sind IDE-C und QS4+QS4-C.

Aufgrund des hohen First-Pass-Effekts waren die Idebenon-Plasmakonzentrationen im Allgemeinennach Einnahme von 750 mg Raxone, angewendet entweder als orale Einzeldosis oder nachwiederholter Dosierung dreimal täglich über 14 Tage, nur bis zu 6 Stunden lang messbar. Die

Substanz wird hauptsächlich über den Stoffwechsel eliminiert, wobei der Großteil der Dosis in Formvon Metaboliten über die Nieren ausgeschieden wird. Nach einmaliger oder wiederholter oraler

Anwendung von 750 mg Raxone waren QS4+QS4-C die im Urin in der höchsten Konzentrationnachweisbaren Metaboliten von Idebenon; auf sie entfielen im Durchschnitt zwischen 49,3 % und68,3 % der verabreichten Gesamtdosis. 6,45 % bis 9,46 % entfielen auf QS6+QS6, wobei nur 1 %oder weniger auf QS10+QS10-C und IDE+IDE-C entfielen.

Linearität/Nichtlinearität

In Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentrationenvon Idebenon bei Dosierungen von 150 mg bis 1050 mg beobachtet. Weder bei Idebenon noch beiseinen Metaboliten konnte eine zeitabhängige Pharmakokinetik beobachtet werden.

Für diese Patientengruppen liegen keine Daten vor.

Zwar sind die Erfahrungen aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit LHON auf

Patienten ab einem Alter von 14 Jahren beschränkt, pharmakokinetische Daten auspopulationsbezogenen Studien zur Pharmakokinetik, die Kinder und Jugendliche mit Friedreich-

Ataxie ab einem Alter von 8 Jahren einschlossen, zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede beider Pharmakokinetik von Idebenon.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon K25

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid.

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid

Gelborange S (E110)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit manipulations- und kindersicherer weißer

Drehverschlusskappe aus Polypropylen mit 180 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/15/1020/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. September 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. August 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.