ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2mg / ml konzentrat zur infusionsdispersion merkblatt medikamente

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

1 ml ZOLSKETIL pegylated liposomal enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid in einerpolyethylenglykolisierten, liposomalen Formulierung.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, eine liposomale Darreichungsform, enthält

Doxorubicinhydrochlorid, das in Liposomen eingeschlossen und an deren Oberfläche

Methoxypolyethylenglykol (MPEG) gebunden ist. Durch den Prozess der Pegylierung werdendie Liposomen vor der Erkennung durch das Monozyten-Makrophagen-System geschützt, wasihre Kreislaufzirkulation verlängert.

Enthält vollhydriertes Phosphatidylcholin (aus Sojabohnen) - siehe Abschnitt 4.3.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

Durchscheinende rote Dispersion in einer Durchstechflasche aus klarem Glas. Bei Betrachtungunter geeigneten Sichtbedingungen sollte die Lösung praktisch partikelfrei sein.

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird angewendet

- als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom miterhöhtem kardialen Risiko.

- zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach Versageneiner platinhaltigen First-Line-Chemotherapie.

- in Kombination mit Bortezomib zur Behandlung des progressiven multiplen Myelomsbei Patienten, die zumindest eine vorangegangene Therapie erhalten haben, und diesich bereits einer Knochenmarkstransplantation unterzogen haben bzw. dafürungeeignet sind.

- zur Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (KS) mitniedrigen CD4-Werten (< 200 CD4-Lymphozyten/mm³) und umfangreichemmukokutanem und viszeralem Befall.

Die Anwendung von ZOLSKETIL pegylated liposomal kann entweder als primäre systemische

Chemotherapie erfolgen oder als sekundäre Chemotherapie bei AIDS-KS-Patienten, bei denendie Krankheit fortschreitet oder eine vorherige, systemische Kombinationschemotherapie mitmindestens zwei der folgenden Wirkstoffe - ein Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Standard-

Doxorubicin (oder sonstige Anthrazykline) - nicht toleriert wurde.

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird bei Erwachsenen angewendet.

ZOLSKETIL pegylated liposomal sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, auf die Anwendungvon Zytotoxika spezialisierten Onkologen angewendet werden.

ZOLSKETIL pegylated liposomal zeigt eigene, besondere pharmakokinetische Eigenschaftenund darf deshalb nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicinhydrochlorid ausgetauschtwerden.

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird in einer Dosis von 50 mg/m² einmal alle 4 Wochenintravenös verabreicht, solange die Krankheit nicht fortschreitet und die Patientin die

Behandlung toleriert.

Multiples Myelom

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird in einer Dosis von 30 mg/m2 an Tag 4 des dreiwöchigen

Bortezomib-Behandlungsschemas als einstündige Infusion unmittelbar nach der Bortezomib-

Infusion appliziert. Das Bortezomib-Behandlungsschema besteht aus der Gabe von 1,3 mg/m2alle drei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Dosis sollte beibehalten werden, solange die

Patienten zufriedenstellend ansprechen und die Behandlung vertragen. Die für Tag 4vorgesehene Anwendung beider Arzneimittel kann je nach medizinischer Notwendigkeit um biszu 48 Stunden hinausgeschoben werden. Zwischen den Anwendungen von Bortezomib solltenmindestens72 Stunden liegen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird als intravenöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m2

Doxorubicinhydrochlorid alle zwei bis drei Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tagesind zu vermeiden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nichtausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, wird eine

Behandlung über zwei bis drei Monate empfohlen. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen,wie es zur Aufrechterhaltung des therapeutischen Erfolges erforderlich ist.

Für alle Patienten

Treten bei dem Patienten frühe Symptome oder Anzeichen an Reaktionen auf die Infusion auf(siehe Abschnitt 4.4 und 4.8), so ist die Infusion sofort abzubrechen, entsprechende

Prämedikationen zu verabreichen (Antihistaminika und/oder kurzwirksame Corticosteroide) und miteiner verlangsamten Rate fortzufahren.

Richtlinien für die Dosismodifikation von ZOLSKETIL pegylated liposomal

Um Nebenwirkungen wie palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis oderhämatologische Toxizität zu kontrollieren, kann die Dosis reduziert oder verzögert werden.

Richtlinien zur Dosismodifikation von ZOLSKETIL pegylated liposomal als Folge dieser

Nebenwirkungen sind in der Tabelle unten aufgeführt. Der Toxizitätsgrad in diesen Tabellenbasiert auf den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (NCI-CTC).

Die Tabellen für PPE (Tabelle 1) und Stomatitis (Tabelle 2) enthalten die Anleitung, die zur

Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms oder des

Ovarialkarzinoms verwendet wurde (Modifikation des empfohlenen 4wöchigen

Behandlungszyklus): Treten diese Toxizitäten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkomauf, so kann der empfohlene 2- bis 3wöchige Behandlungszyklus entsprechend modifiziert werden.

Die Tabelle zur hämatologischen Toxizität (Tabelle 3) zeigt die Anleitung, die nur zur

Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinomoder Ovarialkarzinom verwendet wurde. Die Dosismodifikation bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wird im Anschluss an Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 1. Palmar-plantare Erythrodysästhesie

Woche nach vorhergehender Dosis von pegyliertemliposomalem Doxorubicin

Toxizitätsgrad nach Woche 4 Woche 5 Woche 6gegenwärtiger

Einschätzung

Grad 1 Unveränderte Dosis, Unveränderte Dosis, Dosis um 25%(leichtes Erythem, außer außer reduzieren; zu

Schwellung oder bei dem Patienten ist bei dem Patienten ist 4wöchigem

Hautschuppung, die eine vorherige eine vorherige Intervalltägliche Aktivitäten Grad 3 oder 4 Haut- Grad 3 oder 4 Haut- zurückkehrennicht beeinträchtigen) toxizität aufgetreten, toxizität aufgetreten,in diesem Fall ist in diesem Fall isteine weitere Woche eine weitere Wochezu warten zu warten

Grad 2 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Dosis um 25%(Erythem, Woche abwarten Woche abwarten reduzieren; zu

Hautschuppung oder 4wöchigem

Schwellung, die Intervallnormale körperliche zurückkehren

Aktivitätenbeeinträchtigen,jedoch nichtausschließen; kleine

Blasen oder

Ulzerationen miteinem Durchmesservon weniger als 2 cm)

Grad 3 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(Blasenbildung, Woche abwarten Woche abwarten

Ulzeration oder

Schwellung, die

Gehen oder normaletägliche Aktivitätenbeeinträchtigen;

Tragen von normaler

Kleidung ist nichtmöglich)

Grad 4 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(diffuse oder lokale Woche abwarten Woche abwarten

Prozesse, die zuinfektiösen

Komplikationen,bettlägerigem Zustandoder Hospitalisierungführen)

Tabelle 2. Stomatitis

Woche nach vorhergehender Dosis von pegyliertemliposomalem Doxorubicin

Toxizitätsgrad nach Woche 4 Woche 5 Woche 6gegenwärtiger

Einschätzung

Grad 1 Unveränderte Dosis, Unveränderte Dosis, Dosis um 25%(schmerzloses außer außer reduzieren; zu

Geschwür, Erythem bei dem Patienten ist bei dem Patienten ist 4wöchigemoder leichtes eine vorherige eine vorherige Intervall

Wundsein) Grad 3 oder 4 Grad 3 oder 4 zurückkehren oder

Stomatitis Stomatitis Therapieabbruchaufgetreten; in aufgetreten; in gemäß ärztlichemdiesem Fall ist eine diesem Fall ist eine Ratweitere Woche zu weitere Woche zuwarten warten

Grad 2 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Dosis um 25%(schmerzhaftes Woche abwarten Woche abwarten reduzieren; zu

Erythem, Ödem oder 4wöchigem

Geschwüre; kann Intervallessen) zurückkehren oder

Therapieabbruchgemäß ärztlichem

Rat

Grad 3 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(schmerzhaftes Woche abwarten Woche abwarten

Erythem, Ödem oder

Geschwüre; kannnicht essen)

Grad 4 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(parenterale oder Woche abwarten Woche abwartenenterale Unterstützungerforderlich)

Tabelle 3. Hämatologische Toxizität (absolute Neutrophilenzahl oder Thrombozyten) -

Kontrolle von Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom

GRAD NEUTROPHILE THROMBOZY- MODIFIKATION

TEN

Grad 1 1.500 - 1.900 75.000 - 150.000 Behandlung ohne Dosisreduktionwieder aufnehmen.

Grad 2 1.000 - < 1.500 50.000 - < 75.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Wiederaufnahme ohne

Grad 3 500 - < 1.000 25.000 - < 50.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Wiederaufnahme ohne

Grad 4 < 500 < 25.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Dosis um 25% reduzierenoder mit voller Dosis mit

Wachstumsfaktor-Unterstützungfortfahren.

Für mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin in Kombination mit Bortezomib behandelte

Patienten mit multiplem Myelom, bei welchen eine PPE oder Stomatitis auftritt, sollte die

Dosierung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wie in den Tabellen 1 bzw. 2 beschriebenmodifiziert werden. Tabelle 4 zeigt das für andere Dosismodifikationen in der klinischen Studiebefolgte Schema bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mit der

Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Bortezomib behandeltwurden. Für genauere Informationen bezüglich Dosierung und Dosismodifikation von

Bortezomib ist die Fachinformation von Bortezomib zu beachten.

Tabelle 4. Dosisanpassung für die Kombinationsbehandlung mit pegyliertemliposomalem Doxorubicin und Bortezomib - Patienten mit multiplem

Myelom

Zustand des Patienten pegyliertes liposomales Doxorubicin Bortezomib

Fieber ≥ 38°C und Im aktuellen Zyklus nicht anwenden, Reduktion der nächsten

Neutrophilenzahl < bei Auftreten dieser Werte vor Tag 4; Dosis um 25%.1.000/mm3 bei Auftreten nach Tag 4 Reduktionder nächsten Dosis um 25%.

An einem beliebigen Tag Im aktuellen Zyklus nicht Nicht anwenden; falls 2der Anwendung nach Tag anwenden, bei Auftreten vor Tag 4; oder mehr Dosen in1 jedes Zyklus: bei Auftreten nach Tag 4 Reduktion einem Zyklus nicht

Thrombozytenzahl der Dosis um 25% in den folgenden gegeben werden,< 25.000/mm3 Zyklen, falls Bortezomib wegen Reduktion der Dosis um

Hämoglobin < 8 g/dl hämatologischer Toxizität reduziert 25% in den folgenden

Neutrophilenzahl < wird.* Zyklen.500/mm3

Nicht-hämatologische Nicht anwenden vor Rückgang auf Nicht anwenden vor

Toxizität Grad 3 oder 4, Grad < 2 und anschließend Reduktion Rückgang auf Grad < 2die mit dem der Dosis um 25% für alle und anschließend

Arzneimittel in nachfolgenden Anwendungen. Reduktion der Dosis um

Verbindung steht 25% für allenachfolgenden

Anwendungen.

Neuropathische Schmerzen Keine Dosismodifikation. Siehe Fachinformation füroder periphere Neuropathie Bortezomib.

* Für genauere Informationen zur Dosierung und Dosismodifikation von Bortezomib siehe auch

Fachinformation von Bortezomib

Bei mit ZOLSKETIL pegylated liposomal behandelten AIDS-KS-Patienten kann hämatologische

Toxizität eine Dosisreduzierung, eine Unterbrechung oder einen Aufschub der Therapieerforderlich machen. Die Therapie mit ZOLSKETIL pegylated liposomal ist bei Patienten, beidenen Neutrophilen-Werte von < 1.000/mm³ und/oder Thrombozyten-Werte von < 50.000/mm³vorliegen, vorübergehend zu unterbrechen. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie zur

Unterstützung der Blutbildung verabreicht werden, wenn die Neutrophilen-Werte in nachfolgenden

Zyklen < 1.000/mm³ betragen.

Die pharmakokinetischen Daten von pegyliertem liposomalem Doxorubicin, die an einer kleinen

Zahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin erhoben worden sind, unterscheiden sich nichtvon den Werten bei Patienten mit normalen Gesamtbilirubinwerten. Jedoch sollte, bis weitere

Erfahrungen vorliegen, die Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen, basierend auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien zum

Mammakarzinom und Ovarialkarzinom wie folgt reduziert werden: Zu Beginn der Therapiewird die erste Dosis um 25% reduziert, wenn der Bilirubinwert zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegt.

Ist der Bilirubinwert > 3,0 mg/dl, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Toleriert der Patientdie erste Dosis ohne eine Erhöhung des Serum-Bilirubinspiegels oder der Leberenzyme, so kanndie Dosis für den Zyklus 2 auf die nächste Dosisstufe erhöht werden, d.h. wurde die erste Dosisum 25% reduziert, Erhöhung auf die volle Dosis im Zyklus 2; wurde die erste Dosis um 50%reduziert, Erhöhung auf 75% der vollen Dosis im Zyklus 2. Die Dosis kann auf die volle Dosisin den nachfolgenden Zyklen erhöht werden, sofern dies toleriert wird. Pegyliertes liposomales

Doxorubicin kann bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung von Bilirubinund der Leberenzyme bis zum 4fachen des oberen Grenzwertes der Normwerte angewendetwerden. Die Leberfunktion ist vor der Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicinmit üblichen klinischen Labortests, wie z.B. Bestimmung der ALT/AST (GPT/GOT),alkalischen Phosphatase und Bilirubin, zu ermitteln.

Da Doxorubicin in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden wird, sollte keine

Dosierungsanpassung erforderlich sein. Populationspharmakokinetische Daten (bei denen die

Kreatininclearance im Bereich von 30 - 156 ml/min lag) zeigen, dass die Clearance von

Doxorubicin nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst wird. Es liegen keinepharmakokinetischen Daten an Patienten mit einer Kreatininclearance von kleiner als 30 ml/minvor.

AIDS-assoziierte KS-Patienten mit Splenektomie

Da keine Erfahrungen mit ZOLSKETIL pegylated liposomal bei Patienten, die eine Splenektomiehatten, vorliegen, wird eine Behandlung mit ZOLSKETIL pegylated liposomal nicht empfohlen.

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Eine Behandlung mit ZOLSKETIL pegylated liposomalwird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eine Bevölkerungsanalyse zeigt, dass ein Alter außerhalb der getesteten Grenzen (21 - 75 Jahre) die

Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht signifikant verändert.

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird als intravenöse Infusion angewendet. Für weitere

Hinweise zur Zubereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung (siehe

Abschnitt 6.6.).

Pegyliertes liposomales Doxorubicin darf niemals als Bolusinjektion oder als unverdünnte

Lösung verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusionsleitung von pegyliertemliposomalem Doxorubicin über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit50 mg/ml-Glucoselösung (5%) anzuschließen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und umdas Risiko einer Thrombose und einer Extravasation auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Die

Infusion kann über eine periphere Vene verabreicht werden. Keine Inline-Sterilfilter verwenden.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden(siehe Abschnitt 6.6).

Für Dosen < 90 mg: Pegyliertes liposomales Doxorubicin in 250 ml 50 mg/ml-Glucoselösung (5%)zur Infusion verdünnen.

Für Dosen ≥ 90 mg: Pegyliertes liposomales Doxorubicin in 500 ml 50 mg/ml-Glucoselösung (5%)zur Infusion verdünnen.

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom/Multiples Myelom

Um das Risiko für Infusionsreaktionen zu minimieren, wird die Initialdosis mit einer Rate, die nichtgrößer ist als 1 mg/Minute, verabreicht. Tritt keine Infusionsreaktion auf, so können nachfolgende

Infusionen von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in einem Zeitraum von 60 Minutenverabreicht werden.

Bei Patienten, die eine Infusionsreaktion zeigen, ist die Gabe der Infusion wie folgt zumodifizieren:

Innerhalb der ersten 15 Minuten sind langsam 5% der Gesamtdosis zu infundieren. Tritt keine

Infusionsreaktion auf, kann die Infusionsrate für die folgenden 15 Minuten verdoppelt werden.

Tritt erneut keine Reaktion auf, kann die Infusion innerhalb der nächsten Stunde beendetwerden, so dass die Gesamt-Infusionszeit 90 Minuten beträgt.

AIDS-assoziiertes KS

Die Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wird mit 250 ml 50 mg/ml-

Glucose-Infusionslösung (5%) verdünnt und intravenös über einen Zeitraum von 30

Minuten infundiert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja, oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin darf nicht bei AIDS-KS-Patienten angewendet werden, dieerfolgreich mit lokaler Therapie oder systemischer -Interferon-Therapie behandelt werdenkönnen.

Aufgrund der Unterschiede im pharmakokinetischen Profil und in den

Dosierungsschemata soll pegyliertes liposomales Doxorubicin nicht gegen andere

Formulierungen mit Doxorubicinhydrochlorid ausgetauscht werden.

Kardiale Toxizität

Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten, die pegyliertes liposomales Doxorubicin verabreichtbekommen, häufig routinemäßige EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Transitorische EKG-

Veränderungen, wie beispielsweise Abflachung der T-Kurve, S-T-Segment-Depression undbenigne Arrhythmien sollten nicht zwingend Anlass zur Unterbrechung einer Therapie mitpegyliertem liposomalem Doxorubicin sein. Eine Reduktion des QRS-Komplexes wird jedochals Anzeichen einer Kardiotoxizität gewertet. Wenn diese Veränderung auftritt, muss die

Durchführung des aussagekräftigsten Tests einer Anthrazyklin-induzierten Myokard-Schädigung,die Endomyokard-Biopsie, in Erwägung gezogen werden.

Spezifischere Methoden als die EKG-Messung zur Evaluierung und Überwachung der

Herzfunktion sind die Messung der linksventrikulären Auswurffraktion durch

Echokardiographie oder vorzugsweise durch die quantitative

Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie (MUGA). Diese Methoden müssenroutinemäßig vor Therapiebeginn mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin angewendet undregelmäßig während der Behandlung wiederholt werden. Die Bewertung der linksventrikulären

Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicinzwingend vorgeschrieben, sobald ein Patient eine über die Lebenszeit kumulative Dosis

Anthrazyklin von 450 mg/m² überschreitet.

Die oben genannten Tests und Methoden zur Kontrolle der Herzfunktion während einer Therapiemit einem Anthrazyklin sollten in der folgenden Reihenfolge angewendet werden: EKG-Kontrolle,

Messung der linksventrikulären Auswurffraktion, Endomyokard-Biopsie.

Falls ein Testergebnis eine - möglicherweise mit der Therapie von pegyliertem liposomalem

Doxorubicin zusammenhängende - Herzschädigung anzeigt, muss der Nutzen einer Weiterführungder Behandlung sorgfältig gegen das Risiko einer Myokard-Schädigung abgewogen werden.

Patienten mit behandlungsbedürftigen kardiovaskulären Erkrankungen dürfen pegyliertesliposomales Doxorubicin nur erhalten, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber dem

Risiko überwiegt.

Vorsicht ist bei Patienten mit Herzfunktionsstörungen geboten, die pegyliertes liposomales

Doxorubicin erhalten.

Bei Verdacht auf Kardiomyopathie, d.h., wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion relativim Vergleich zu den Werten vor der Behandlung abgefallen ist und/oder die linksventrikuläre

Auswurffraktion niedriger ist als ein prognostisch relevanter Wert (z.B. < 45%), sollte eine

Endomyokard-Biopsie erwogen und der Vorteil einer Weiterführung der Behandlungsorgfältig mit dem Risiko der Entwicklung einer irreversiblen Herzschädigung abgewogenwerden.

Eine Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohnevorherige EKG-Veränderungen, und auch einige Wochen nach Abschluss der

Therapie auftreten.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die andere Anthrazykline erhalten haben. Bei der Ermittlungder Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere (oder begleitende)

Therapie mit kardiotoxischen Verbindungen, wie z.B. anderen Anthrazyklinen/Anthrachinonenoder 5-Fluorouracil in Betracht gezogen werden. Eine kardiale Toxizität kann auch beikumulativen Anthrazyklin-Dosen unter 450 mg/m² bei Patienten mit früherer mediastinaler

Bestrahlung oder bei Patienten mit gleichzeitiger Cyclophosphamid-Therapie auftreten.

Das kardiale Verträglichkeitsprofil für das sowohl beim Mammakarzinom als auch beim

Ovarialkarzinom empfohlene Dosierungsschema (50 mg/m2) ähnelt dem Profil bei 20 mg/m2 bei

Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (siehe Abschnitt 4.8).

Bei vielen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patienten besteht bereits eine

Myelosuppression aufgrund ihrer HIV-Krankheit, umfangreicher Begleitmedikation, früherer

Medikation oder aufgrund von Tumoren, die das Knochenmark betreffen. In der Pivotal-Studiean Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Dosen von 50 mg/m² erhielten, war die

Myelosuppression im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt, reversibel und war nicht mit

Episoden an neutropenischen Infektionen oder Sepsis assoziiert. Darüber hinaus war die

Häufigkeit einer therapieinduzierten Sepsis, in einer kontrollierten, klinischen Studie mitpegyliertem liposomalem Doxorubicin vs. Topotecan, bei den mit Doxorubicin behandelten

Patientinnen mit Ovarialkarzinom wesentlich geringer, als bei der mit Topotecan behandelten

Gruppe. Eine ähnlich niedrige Häufigkeit an Myelosuppression wurde bei Patientinnen mitmetastasierendem Mammakarzinom beobachtet, die pegyliertes liposomales Doxorubicin ineiner klinischen Studie zur First-line-Therapie erhielten. Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei

Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom scheint Myelosuppression bei

Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom die dosislimitierende Nebenwirkung zu sein(siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der Möglichkeit einer Knochenmarkssuppression muss eineperiodische Überwachung des Blutbildes während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem

Doxorubicin durchgeführt werden. Diese sollte jedoch mindestens vor jeder Dosisverabreichungvon pegyliertem liposomalem Doxorubicin durchgeführt werden.

Eine anhaltende schwere Myelosuppression kann zu einer Superinfektion oder Hämorrhagie führen.

In kontrollierten, klinischen Studien bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, indenen gegen ein Behandlungsschema mit Bleomycin/Vincristin verglichen wurde, traten unter

Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin opportunistische Infektionen häufigerauf. Patienten und Ärzte müssen von dieser höheren Inzidenz wissen und gegebenenfalls

Maßnahmen ergreifen.

Sekundäre hämatologische Malignome

Wie bei anderen DNS-schädigenden, antineoplastischen Substanzen auch, wurde nach Erhalteiner Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin, über das Auftreten einersekundären, akuten myeloischen Leukämie und Myelodysplasien bei Patienten berichtet. Dahersollte jeder Patient, der mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt wird, unterhämatologischer Aufsicht stehen.

Sekundäre orale Neoplasien

Bei Patienten mit einer Langzeit-Exposition von pegyliertem liposomalem Doxorubicin (längerals ein Jahr) oder die eine Gesamtdosis pegyliertes liposomales Doxorubicin von mehr als720 mg/m2 erhielten, wurden sehr seltene Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom berichtet.

Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom wurden sowohl während der Behandlung mitpegyliertem liposomalem Doxorubicin als auch bis zu 6 Jahre nach Erhalt der letzten Dosisdiagnostiziert. Patienten müssen in regelmäßigen Intervallen auf orale Ulzerationen oder andereorale Beschwerden, die auf ein sekundäres Mundhöhlenkarzinom hinweisen könnten, untersuchtwerden.

Mit der Infusion einhergehende Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche, mit der Infusion einhergehende Reaktionenkönnen innerhalb einiger Minuten nach Beginn der Infusion von pegyliertem liposomalem

Doxorubicin auftreten. Diese sind charakterisiert durch allergieartige oder anaphylaktoide

Reaktionen, einschließlich Symptomen wie Asthma, Hautrötung, urtikariaartiger Hautausschlag,

Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Hypertonie, Tachykardie, Pruritus, Schwitzen, Kurzatmigkeit,

Gesichtsödeme, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl im Brustkorb oder im Halsund/oder Hypotonie. Sehr selten wurden auch Krampfanfälle in Zusammenhang mitinfusionsbedingten Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine vorübergehende

Unterbrechung der Infusion behebt meist ohne eine zusätzliche Therapie diese Symptome.

Jedoch sollten zur Behandlung dieser Symptome Arzneimittel (wie Antihistamine,

Corticosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung für einensofortigen Gebrauch zur Verfügung stehen. Nachdem alle Symptome behoben sind, kann beiden meisten Patienten die Behandlung ohne ein erneutes Wiederauftreten fortgesetzt werden.

Mit der Infusion einhergehende Reaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus seltenwieder auf. Um das Risiko für mit der Infusion einhergehende Reaktionen zu minimieren, solltedie Anfangsdosis mit einer Rate verabreicht werden, die nicht höher als 1 mg/Minute ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPE)

Die PPE ist durch schmerzhafte, gerötete makulare Hauteruptionen charakterisiert. Wird bei

Patienten diese Nebenwirkung beobachtet, tritt sie in der Regel nach zwei oder drei

Behandlungszyklen auf. Eine Besserung erfolgt in der Regel innerhalb von 1-2 Wochen; in einigen

Fällen kann es bis zu 4 Wochen oder länger bis zur völligen Rückbildung dauern. Pyridoxin in einer

Dosis von 50-150 mg pro Tag und Corticosteroide wurden zur Prophylaxe und Behandlung der PPEeingesetzt, jedoch wurden diese Therapien nicht in Phase-III-Studien evaluiert. Andere

Möglichkeiten, eine PPE zu verhindern und zu behandeln, umfassen das Kühlhalten von Händenund Füßen durch Eintauchen in kaltes Wasser (Duschen, Bäder oder Schwimmen), die Vermeidungvon intensiver Hitze und heißem Wasser und das Unbedeckthalten von Händen und Füßen (keine

Socken, Handschuhe oder enganliegende Schuhe). Die PPE scheint primär vom Dosierungsschemaabzuhängen und kann durch die Verlängerung des Dosierungsintervalls um 1-2 Wochen (siehe

Abschnitt 4.2) vermindert werden. Jedoch kann die Hautreaktion für einige Patienten schwer undschwächend sein und zu einem Abbruch der Behandlung führen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die pegyliertes liposomales Doxorubicin erhielten, gab es Fälle von interstitieller

Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten eine Verschlechterung von Atemwegssymptomen wie Dyspnoe,trockener Husten und Fieber auftritt, sollte die Behandlung mit ZOLSKETIL pegylated liposomalunterbrochen und der Patient umgehend untersucht werden. Wenn eine ILD bestätigt wird, sollte

ZOLSKETIL pegylated liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.

Extravasation

Obwohl über eine lokale Nekrose nach einer Extravasation nur sehr selten berichtet wurde, wirdpegyliertes liposomales Doxorubicin als reizend eingestuft. Tierexperimentelle Studien weisendarauf hin, dass die Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid als Liposomen-Formulierung das

Potenzial einer Extravasationsschädigung verringert. Bei jeglichen Anzeichen oder Symptomeneiner Extravasation (z. B. Brennen, Erythem) muss die Infusion sofort abgebrochen werden undüber eine andere Vene erneut begonnen werden. Die lokale Therapie der Extravasationsstelle mit

Eis über einen Zeitraum von ungefähr 30 Minuten kann nützlich sein, um die lokale Reaktion zulindern. Pegyliertes liposomales Doxorubicin darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreichtwerden.

Diabetiker

Pegyliertes liposomales Doxorubicin enthält Saccharose und wird mit 50 mg/ml-Glucose-

Infusionslösung (5%) verabreicht.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Für häufige Nebenwirkungen, die eine Modifikation der Dosis oder Unterbrechung der Behandlungnotwendig machen siehe Abschnitt 4.8.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit pegyliertemliposomalem Doxorubicin durchgeführt, obwohl Phase-II-Kombinationsstudien mit konventionellen,chemotherapeutischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit gynäkologischen, bösartigen

Erkrankungen durchgeführt wurden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, vondenen bekannt ist, dass sie mit Standard-Doxorubicinhydrochlorid Wechselwirkungen zeigen, ist

Vorsicht geboten. Pegyliertes liposomales Doxorubicin kann unter Umständen, wie andere

Doxorubicinhydrochlorid-Präparate, die Toxizität anderer zytostatischer Therapien vergrößern.

Während klinischer Studien an Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich Mamma- und

Ovarialkarzinom), die begleitend Cyclophosphamid oder Taxane erhalten haben, wurden keinezusätzlichen Toxizitäten beobachtet. Bei Patienten mit AIDS wurde über Verschlimmerung der

Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und Verstärkung der Hepatotoxizität von 6-

Mercaptopurin bei Standard-Doxorubicinhydrochlorid berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichunganderer Zytostatika, insbesondere bei myelotoxischen Substanzen, ist Vorsicht geboten.

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicin-Hydrochlorid (siehe Abschnitt 5.3)sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem

Doxorubicin und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame

Verhütungsmaßnahmen ergreifen. Männern wird empfohlen, während der Behandlung mitpegyliertem liposomalem Doxorubicin und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlungwirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und keine Kinder zu zeugen.

Von Doxorubicinhydrochlorid wird angenommen, dass es, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird, schwere konnatale Defekte verursachen kann. Daher darfpegyliertes liposomales Doxorubicin nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, essei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob pegyliertes liposomales Doxorubicin in die Muttermilch übergeht.

Mütter müssen vor Beginn der Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin das

Stillen einstellen, da viele Arzneimittel, einschließlich Anthrazykline, in die Muttermilchübergehen und auf Grund des Potentials schwerwiegender Nebenwirkungen für gestillte Kinder.

Gesundheitsexperten empfehlen HIV-infizierten Frauen, ihre Säuglinge auf keinen Fall zustillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Der Einfluss von Doxorubicinhydrochlorid auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht(siehe Abschnitt 5.3).

Bedienen von Maschinen

Pegyliertes liposomales Doxorubicin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde in bisherigenklinischen Studien selten (< 5%) Schwindelgefühl und Schläfrigkeit im Zusammenhang mit der

Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin beobachtet. Patienten, die an diesen

Nebenwirkungen leiden, dürfen nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen und keine Maschinenbedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie, Anämie und

Müdigkeit.

Schwere Nebenwirkungen (Nebenwirkungen von Grad 3/4, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten)waren Neutropenie, PPE, Leukopenie, Lymphopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Stomatitis,

Müdigkeit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Pyrexie, Dyspnoe und Pneumonie. Weniger häufigberichtete schwere Nebenwirkungen umfassten Pneumocystis jirovecii-Pneumonie,

Abdominalschmerzen, Infektionen durch Zytomegalievirus einschließlich Zytomegalievirus-

Chorioretinitis, Asthenie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,

Lungenembolie, Thrombophlebitis, Venenthrombosen, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide

Reaktion, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom.

In Tabelle 5 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die unter 4.231 Patienten aufgetreten sind,die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin gegen Brustkrebs, Ovarialkarzinom, multiples

Myelom und AIDS-KS behandelt wurden. Nebenwirkungen, die nach der Markteinführungbeobachtet wurden, sind ebenfalls aufgeführt und mit 'b“ gekennzeichnet. Die Häufigkeit der

Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten

Patienten

Systemorgankl Häufigkeit - alle Grade Nebenwirkungenasse

Infektionen und Häufig Sepsisparasitäre Pneumonie

Erkrankungen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

Infektion durch Zytomegalieviruseinschließlich Zytomegalievirus-

Chorioretinitis

Komplexe Infektion durch Mycobacterium avium

Candidiasis

Herpes zoster

Harnwegsinfektion

Infektion der oberen Atemwege

Orale Candidiasis

Follikulitis

Pharyngitis

Nasopharyngitis

Gelegentlich Herpes simplex

Pilzinfektion

Selten Opportunistischen Infektion (einschließlich

Aspergillus, Histoplasma, Isospora,

Legionella, Microsporidium, Salmonella,

Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a

Gutartige, Nicht bekannt Akute myeloische Leukämiebbösartige und Myelodysplastisches Syndrombunspezifische Orale Neoplasienb

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Leukopenie

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems

Lymphopenie

Anämie (einschließlich hypochrome Anämie)

Häufig Thrombozytopenie

Febrile Neutropenie

Gelegentlich Panzytopenie

Thrombozytose

Selten Knochenmarkversagen

Erkrankungen Gelegentlich Überempfindlichkeitdes Anaphylaktische Reaktion

Immunsystems Selten Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- Sehr häufig Verminderter Appetitund Ernährungs- Häufig Kachexiestörungen Dehydrierung

Hypokaliämie

Hypokalzämie

Gelegentlich Hyperkaliämie

Hypomagnesiämie

Psychiatris Häufig Verwirrtheitche Angstgefühl

Erkrankung Depressionen Schlaflosigkeit

Erkrankungen Häufig Periphere Neuropathiedes Periphere sensorische Neuropathie

Nervensystems Neuralgie

Parästhesie

Hypoästhesie

Dysgeusie

Lethargie

Schwindel

Gelegentlich Polyneuropathie

Synkope

Dysästhesie

Somnolenz

Augenerkrankunge Häufig Konjunktivitisn Gelegentlich Verschwommenes Sehen

Tränensekretion verstärkt

Selten Retinitis

Herzerkra Häufig Tachykardienkungena

Gelegentlich Palpitationen

Herzstillstand

Kardiomyopathie

Selten Ventrikuläre Arrhythmien

Rechtsschenkelblock

Überleitungsstörungen

Atrioventrikulärer Block

Zyanose

Gefäß- Häufig Hypertonieerkranku Hypotoniengen

Hitzewallungen

Gelegentlich Lungenembolie

Nekrose an der Infusionsstelle (einschl.

Weichteilnekrose und Hautnekrose)

Phlebitis

Selten Thrombophlebitis

Venenthrombosen

Vasodilatation

Erkrankungen Häufig Dyspnoeder Atemwege, Belastungsdyspnoedes Brustraums Epistaxisund Husten

Mediastinums Gelegentlich Asthma

Brustbeschwerden

Selten Engegefühl im Hals

Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen Sehr häufig Stomatitisdes Übelkeit

Gastrointesti- Erbrechennaltrakts Diarrhö

Häufig Gastritis

Aphtöse Stomatitis

Mundulzera

Dyspepsie

Dysphagie

Oesophagitis

Abdominalschmerzen

Obere Abdominalschmerzen

Orale Schmerzen

Mundtrockenheit

Gelegentlich Flatulenz

Gingivitis

Selten Glossitis

Lippenulzeration

Erkankungen Sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromader Haut und Hautausschlag (einschl. erythematöser,des Unterhaut- makulopapulöser und papulösergewebes Hautausschlag)

Alopezie

Häufig Exfoliation der Haut

Blasen

Hauttrockenheit

Erythem

Hyperhidrosis

Hyperpigmentierung der Haut

Gelegentlich Dermatitis

Exfoliative Dermatitis

Akne

Hautgeschwür

Allergische Dermatitis

Urtikaria

Hautverfärbungen

Petechien

Pigmentstörung

Störung des Nagels

Selten Toxische epidermale Nekrolyse

Erythema multiforme

Bullöse Dermatitis

Lichenoide Keratose

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndromb

Skelett- Sehr häufig Skelett-/Muskelschmerzen (einschließlichmuskulatur-, Skelett-/Muskelschmerzen im Brustkorb,

Bindegewebs- Rückenschmerzen, Schmerzen in denund Knochen- Extremitäten)erkrankungen

Häufig Muskelkrämpfe

Myalgie

Gelegentlich Muskelschwäche

Erkrankungen der Häufig Dysurie

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen Gelegentlich Brustschmerzender Selten Vaginalinfektion

Geschlechts-

Skrotales Erythemorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Sehr häufig Pyrexie

Erkrankungen Müdigkeitund Häufig Infusionsassoziierte Reaktionen

Beschwerden Schmerzenam Verab- Schmerzen im Brustkorbreichungsort Grippeartige Erkrankung

Schüttelfrost

Schleimhautentzündung

Asthenie

Malaise

Ödem

Periphere Ödeme

Gelegentlich Extravasation an der Verabreichungsstelle

Reaktion an der Injektionsstelle

Gesichtsödem

Hyperthermie

Selten Schleimhauterkrankung

Untersuchungen Häufig Gewichtsverlust

Gelegentlich Verminderte Auswurffraktion

Selten Leberfunktionstest anormal (einschl. erhöhte

Bilirubinwerte im Blut, erhöhte Alanin-

Aminotransferasewerte, erhöhte Aspartat-

Aminotransferasewerte)

Erhöhter Kreatinin-Spiegel im Blut

Verletzung, Gelegentlich Radiation Recall-Phänmomena

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationena Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungenb Nach der Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen

Palmar-plantare Erythrodysästhesie

Die am häufigsten aufgetretene Nebenwirkung, die in klinischen Studien zum Mammakarzinombzw. Ovarialkarzinom berichtet wurde, war die palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE). Dieberichtete Gesamtinzidenz der PPE in den klinischen Ovarialkarzinom- und Brustkrebsstudienbetrug 41,3% bzw. 51,1%. Die Ausprägung war meist mild, über schwere Fälle (Grad 3) wurde bei16,3% bzw. 19,6% der Patientinnen berichtet. Die Inzidenz lebensbedrohlicher Ausprägungen(Grad 4) wurde mit < 1% berichtet. Gelegentlich führte die PPE zu einem dauerhaften

Therapieabbruch (1,9% bzw. 10,8%). Eine PPE wurde bei 16% der Patienten mit multiplem

Myelom beobachtet, die mit einer Kombinationstherapie von pegyliertem liposomalem

Doxorubicin und Bortezomib behandelt wurden. Eine PPE 3. Grades trat bei 5% der Patienten auf.

Es wurde keine PPE 4. Grades beobachtet. In der AIDS-KS-Population waren Fälle von PPEsignifikant geringer (1,3% alle Grade, 0,4% PPE vom Grad 3, keine PPE vom Grad 4). Siehe

Abschnitt 4.4.

Nebenwirkungen, die die Atmungsorgane betreffen, traten in klinischen Studien mit pegyliertemliposomalem Doxorubicin häufig auf und können mit opportunistischen Infektionen (OI) bei

AIDS-Patienten in Verbindung stehen. Opportunistische Infektionen wurden bei KS-Patientennach der Anwendung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin beobachtet und traten häufigbei Patienten mit HIV-induzierter Immunschwäche auf. Die am häufigsten in klinischen Studienbeobachteten opportunistischen Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch

Zytomegalievirus, Herpes simplex, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und Infektionen durch

Mycobacterium avium.

Kardiale Toxizität

Ein häufigeres Auftreten einer Herzinsuffizienz ist mit einer Doxorubicin-Therapie in einerkumulativen Lebenszeitdosis von > 450 mg/m² oder bei niedrigeren Dosen bei Patienten mitkardialen Risikofaktoren verbunden. Endomyokard-Biopsien zeigen bei neun von zehn AIDS-

KS-Patienten, die kumulative Dosen von pegyliertem liposomalem Doxorubicin von mehr als460 mg/m² erhalten, keine Anzeichen einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie. Dieempfohlene Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin für AIDS-KS-Patienten beträgt20 mg/m² alle zwei bis drei Wochen. Die kumulative Dosis, ab der die Kardiotoxizität für diese

AIDS-KS-Patienten klinisch signifikant sein kann (> 400 mg/m²), würde erfordern, dass mehrals 20 Behandlungen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin über einen Zeitraum von 40 bis60 Wochen vorgenommen werden müssten.

Darüber hinaus wurden an 8 Patientinnen mit soliden Tumoren Endomyokard-Biopsiendurchgeführt, die kumulative Anthrazyklin-Dosen von 509 mg/m² bis 1.680 mg/m² erhaltenhatten. Der Bereich des Billingham-Kardiotoxizitäts-Index betrug Grad 0-1,5. Diese Werteentsprechen keiner oder einer leichten Kardiotoxizität.

In der Pivotal-Phase-III-Studie im Vergleich mit Doxorubicin entsprachen 58/509 (11,4%) derrandomisierten Patientinnen (10 wurden mit einer Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen mitpegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt im Vergleich zu 48 mit Doxorubicinbehandelten Patientinnen bei einer Dosis von 60 mg/m2 alle 3 Wochen) den durch das Protokolldefinierten Kriterien bezüglich Kardiotoxizität während der Behandlung und/oder der

Nachbeobachtungsphase. Die Kardiotoxizität war definiert zum einen als ein um 20 Punkte oderhöherer Abfall im Vergleich zu den Ausgangswerten, sofern der verbleibende LVEF-Wertinnerhalb der normalen Grenzen verblieb, zum anderen als ein um 10 Punkte oder höherer

Abfall, sofern der LVEF-Wert anormale Werte annahm (weniger als die Untergrenze des

Normalwertes). Keine der 10 mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten

Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, entwickelte Anzeichen und

Symptome einer CHF. Im Gegensatz hierzu entwickelten 10 von 48 mit Doxorubicinbehandelten Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, auch Anzeichenund Symptome einer CHF.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich einer Untergruppe von Patientinnen mit

Mamma- und Ovarialkarzinom, die mit einer Anthrazyklin-Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mitkumulativen Lebenszeitdosen von bis zu 1.532 mg/m² behandelt wurden, war die Häufigkeit anklinisch signifikanter Herzfunktionsstörung gering. Von den 418 Patienten, die mit einer Dosisvon pegyliertem liposomalem Doxorubicin von 50 mg/m²/Zyklus behandelt wurden und beidenen vor der Behandlung die Ausgangswerte der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)und mindestens eine Follow-up-Messung durch MUGA-Scans durchgeführt wurde, hatten 88

Patienten kumulative Anthrazyklin-Dosen von > 400 mg/m², eine Gesamtdosis, die mit einemerhöhten Risiko an kardiovaskulärer Toxizität für konventionelle Doxorubicin-Zubereitungenverbunden ist. Nur 13 von diesen 88 Patienten (15%) hatten mindestens eine klinischsignifikante Änderung in ihrer LVEF, definiert als ein LVEF-Wert kleiner als 45% oder eine

Abnahme von mindestens 20 Punkten vom Ausgangswert. Darüber hinaus brach nur 1 Patient(kumulative Anthrazyklin-Dosis von 944 mg/m²) die Studien-Behandlung aufgrund vonklinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz ab.

Radiation Recall-Phänomen

Gelegentlich traten Hautreaktionen, die durch vorhergehende Strahlentherapie bedingt waren,im Zusammenhang mit der Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wiederauf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicinhydrochlorid verschlimmert die toxischen Wirkungenhinsichtlich Mukositis, Leukopenie und Thrombozytopenie. Die Behandlung einer akuten

Überdosierung besteht darin, den hochgradig myelosupprimierten Patienten ins Krankenhauseinzuweisen, ihn mit Antibiotika, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen zu versorgenund die Mukositis symptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika (Anthracycline und verwandte Substanzen), ATC-

Code: L01DB01.

Der wirksame Bestandteil ist Doxorubicinhydrochlorid, ein zytotoxisches Anthrazyklin-

Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Der genaueantitumorale Wirkungsmechanismus von Doxorubicin ist nicht bekannt. Es wird allgemeinangenommen, dass die Hemmung der DNS-, RNS- und Proteinsynthese für die Mehrheit derzytotoxischen Wirkungen verantwortlich ist. Das ist wahrscheinlich die Folge der Interkalierungdes Anthrazyklins zwischen benachbarte Basenpaare der DNS-Doppelhelix, wodurch die

Entfaltung zur Replikation verhindert wird.

Eine randomisierte Phase-III-Studie von pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Vergleich mit

Doxorubicin an Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde bei 509

Patientinnen durchgeführt. Das im Protokoll spezifizierte Studienziel, die Nicht-Unterlegenheitzwischen pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Doxorubicin zu zeigen, wurde erreicht. Dasrelative Risiko (HR) für das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 1,00 (95%-

Konfidenzintervall (CI) für HR=0,82-1,22). Das an prognostizierte Variablen angepasste relative

Risiko der Behandlung für das progressionsfreie Überleben war identisch mit dem PFS für die

ITT-Gruppe.

Die primäre Analyse der Kardiotoxizität zeigte, dass das Risiko einer kardialen Nebenwirkungin Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyklin-Dosis mit pegyliertem liposomalem

Doxorubicin signifikant niedriger war als mit Doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Beikumulativen Dosen über 450 mg/m2 traten unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin keinekardialen Ereignisse auf.

Eine Phase-III-Vergleichsstudie von pegyliertem liposomalem Doxorubicin gegen Topotecan bei

Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom nach dem Versagen einer platinhaltigen First-Line-

Chemotherapie wurde mit 474 Patientinnen durchgeführt. Es zeigte sich ein Vorteil im

Gesamtüberleben für die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnengegenüber den mit Topotecan behandelten Patientinnen, gekennzeichnet durch ein relatives Risiko(HR) von 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Die Überlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahrenbetrugen 56,3%, 34,7% und 20,2% für pegyliertes liposomales Doxorubicin verglichen mit 54,0%,23,6% und 13,2% bei Topotecan.

In der Untergruppe mit Patientinnen mit einer Platin-sensitiven Erkrankung war der Unterschiedgrößer: HR von 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Die Überlebensraten nach 1, 2 und 3

Jahren betrugen 74,1%, 51,2% und 28,4% für pegyliertes liposomales Doxorubicin verglichenmit 66,2%, 31,0% und 17,5% bei Topotecan.

Die Behandlungsergebnisse waren ähnlich in der Untergruppe mit Patientinnen mit einer Platin-refraktären Erkrankung: HR von 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Die Überlebensraten nach1,2 und 3 Jahren betrugen 41,5%, 21,1% und 13,8% für pegyliertes liposomales Doxorubicinverglichen mit 43,2%, 17,2% und 9,5% bei Topotecan.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie der Phase III mit646 Patienten, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten und die währendeiner Anthracyclin-basierten Therapie keine Progression zeigten, wurden die Verträglichkeitund Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und

Bortezomib mit einer Bortezomib-Monotherapie verglichen. Im Vergleich zu den mit

Bortezomib-Monotherapie behandelten Patienten ergab sich eine signifikante Verbesserungdes primären Endpunkts 'Progressionsfreie Zeit“ (Time to Progression, TTP) für Patienten, diemit der Kombinationstherapie aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Bortezomibbehandelt wurden, wie die Risiko-Reduktion (RR) von 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001 aufder Basis von 407 TTP-Ereignissen zeigt. Die mediane TTP betrug 6,9 Monate bei Patientenmit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 8,9 Monaten bei Patienten mit

Kombinationstherapie aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Bortezomib. Eine im

Prüfplan festgelegte Zwischenanalyse (basierend auf 249 TTP-Ereignissen) führte aufgrundder Wirksamkeit zur vorgezogenen Beendigung der Studie. Diese Zwischenanalyse zeigte eine

Risikoreduktion im Bereich der TTP von 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Die mediane

TTP betrug 6,5 Monate für Patienten unter Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3

Monaten für Patienten unter der Kombinationstherapie aus pegyliertem liposomalem

Doxorubicin und Bortezomib. Diese Ergebnisse, obwohl nicht endgültig, begründeten die im

Prüfplan definierte finale Analyse. Die finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS), die nacheinem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde, zeigte keinen signifikanten

Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Das mediane

Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI : 25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit

Bortezomib als Monotherapie und 33 Monate (95% CI: 28,9-37,1 Monate) bei den Patienten,die pegyliertes liposomales Doxorubicin plus Bortezomib als Kombinationstherapie erhielten.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin ist eine polyethylenglykolisierte Liposomen-Formulierungvon Doxorubicinhydrochlorid mit einer langen Zirkulationszeit. Die polyethylenglykolisierten

Liposomen enthalten an der Oberfläche gebundene hydrophile Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten. Diese linearen MPEG-Ketten ragen aus der Liposomenoberfläche heraus undschaffen so eine Schutzschicht, die die Wechselwirkungen zwischen der Lipid-Doppelmembranund Plasmabestandteilen vermindert. Hierdurch können die Liposomen von pegyliertemliposomalem Doxorubicin länger im Blutkreislauf zirkulieren. Die polyethylenglykolisierten

Liposomen sind so klein (durchschnittlicher Durchmesser von ungefähr 100 nm), dass sie intaktdurch die geschädigten Blutgefäße der Tumoren hindurchtreten (extravasieren) können. Der

Nachweis, dass polyethylenglykolisierte Liposomen aus Blutgefäßen in Tumoren eindringen undsich dort ansammeln, konnte bei Mäusen mit C-26 Colon-Karzinomen und bei transgenen

Mäusen mit KS-ähnlichen Läsionen geführt werden. Die polyethylenglykolisierten Liposomenbesitzen darüber hinaus eine Lipidmatrix mit geringer Permeabilität und ein wässriges

Puffersystem im Inneren, die gemeinsam dafür sorgen, dass Doxorubicinhydrochlorid währendder Zirkulationszeit in den Liposomen eingeschlossen bleibt.

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin beim Menschen unterscheidetsich signifikant von der in der Fachliteratur angegebenen Pharmakokinetik üblicher

Doxorubicinhydrochlorid-Präparate. Bei niedrigeren Dosierungen (10 mg/m² bis 20 mg/m²) zeigtpegyliertes liposomales Doxorubicin eine lineare Pharmakokinetik. Über einen Dosisbereich von10 mg/m² bis 60 mg/m² zeigt pegyliertes liposomales Doxorubicin eine nicht-lineare

Pharmakokinetik. Standard-Doxorubicinhydrochlorid zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung(Verteilungsvolumen: 700 bis 1100 l/m²) und eine schnelle Eliminations-Clearance (24 bis 73l/h/m²). Im Gegensatz hierzu weist das pharmakokinetische Profil von Doxorubicin pegyliertemliposomalem Doxorubicin darauf hin, dass pegyliertes liposomales Doxorubicin überwiegend aufdas Flüssigkeitsvolumen der Gefäße beschränkt bleibt und die Clearance von Doxorubicin ausdem Blut vom Liposomen-Träger abhängt. Doxorubicin wird verfügbar, nachdem die Liposomenaus den Gefäßen ausgetreten und in das Gewebekompartiment eingetreten sind.

Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentration und die AUC-Werte von pegyliertemliposomalem Doxorubicin, welches größtenteils liposomal eingeschlossenespolyethylenglykolisiertes Doxorubicinhydrochlorid enthält (90% bis 95% der Gesamtmenge des

Doxorubicins), bedeutend höher als jene Werte, die mit Standard-Doxorubicinhydrochlorid-

Präparaten erzielt werden.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin ist nicht im Austausch mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-

Formulierungen anzuwenden.

Populations-Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurde an 120 Patienten von10 verschiedenen klinischen Studien mit Hilfe der Methode zur Bestimmung der

Pharmakokinetik in größeren Patienten-Kollektiven erhoben. Die Pharmakokinetik vonpegyliertem liposomalem Doxorubicin über einen Dosisbereich von 10 mg/m² bis 60 mg/m²wurde am besten durch ein nicht-lineares Zwei-Kompartiment-Modell nullter Ordnung und

Michaelis-Menten-Elimination beschrieben. Die mittlere intrinsische Clearance vonpegyliertem liposomalem Doxorubicin betrug 0,030 l/h/m² (Bereich 0,008 bis 0,152 l/h/m²) unddas mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,93 l/m² (Bereich 0,96 bis 3,85 l/m²), wobeidies annähernd dem Plasmavolumen entsprach. Die Halbwertzeit lag zwischen 24 und 231

Stunden bei einem Mittelwert von 73,9 Stunden.

Patientinnen mit Mammakarzinom

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin, die an 18 Patientinnen mit

Mammakarzinom bestimmt wurde, war der Pharmakokinetik in der größeren Population von120 Patienten mit verschiedenen Karzinomen ähnlich. Die mittlere intrinsische Clearancebetrug 0,016 l/h/m² (Bereich 0,008 bis 0,027 l/h/m²) und das mittlere zentrale

Verteilungsvolumen betrug 1,46 l/m² (Bereich 1,10 bis 1,64 l/m²). Die mittlere Halbwertzeitbetrug 71,5 Stunden (Bereich 45,2 bis 98,5 Stunden).

Patientinnen mit Ovarialkarzinom

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin, die an 11 Patientinnen mit

Ovarialkarzinom bestimmt wurde, war der Pharmakokinetik in der größeren Population von120 Patienten mit verschiedenen Karzinomen ähnlich. Die mittlere intrinsische Clearancebetrug 0,021 l/h/m² (Bereich 0,009 bis 0,041 l/h/m²) und das mittlere zentrale

Verteilungsvolumen betrug 1,95 l/m² (Bereich 1,67 bis 2,40 l/m²). Die mittlere Halbwertzeitbetrug 75,0 Stunden (Bereich 36,1 bis 125 Stunden).

AIDS-assoziierte KS-Patienten

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Plasma wurde bei 23

Patienten mit KS ausgewertet, denen Einzeldosen von 20 mg/m² Doxorubicinhydrochlorid ineiner 30-minütigen Infusion verabreicht wurden. Die pharmakokinetischen Parameter vonpegyliertem liposomalem Doxorubicin (größtenteils liposomal eingeschlossenespolyethylenglykolisiertes Doxorubicinhydrochlorid und geringe Anteile an nichteingeschlossenem Doxorubicinhydrochlorid), die nach Dosen von 20 mg/m² festgestellt wurden,sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6. Pharmakokinetische Parameter bei mit pegyliertem liposomalem

Doxorubicin behandelten AIDS-KS-Patienten

Mittelwert ± Standardabweichung

Parameter 20 mg/m2 (n=23)

Max. Plasmakonzentration* (µg/ml) 8,34  0,49

Plasma-Clearance (l/h/m²) 0,041  0,004

Verteilungsvolumen (l/m²) 2,72  0,120

AUC (µg/ml*h) 590,00  58,7t1/2(1) (h) 5,2  1,4t1/2(2) (h) 55,0  4,8

* Gemessen am Ende einer 30-minütigen Infusion

In Studien mit wiederholter Verabreichung bei Tieren zeigte sich, dass das Toxizitätsprofil vonpegyliertem liposomalem Doxorubicin bei Tieren dem Toxizitätsprofil einer Dauerinfusion mit

Standard-Doxorubicinhydrochlorid beim Menschen sehr ähnlich ist. Bei pegyliertemliposomalem Doxorubicin, in dem Doxorubicinhydrochlorid in polyethylenglykolisierten

Liposomen eingeschlossen vorliegt, treten die Effekte jedoch wie im Folgenden beschriebenunterschiedlich stark auf:

Studien mit Kaninchen haben gezeigt, dass die Kardiotoxizität von pegyliertem liposomalem

Doxorubicin im Vergleich zu der bei konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungenherabgesetzt ist.

Dermatologische Toxizität

In Studien mit wiederholter Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin inklinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungenund Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregraddieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert.

Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurdenauch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Anaphylaktoide Reaktion

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichungvon polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sichdurch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der

Überaktivität - gefolgt von herabgesetzter Aktivität - und Lethargie äußerte. Eine ähnliche aberweniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und

Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmaß der blutdrucksenkenden

Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion warjedoch nicht lebensbedrohlich und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der

Lokale Toxizität

Subkutane Verträglichkeits-Studien weisen darauf hin, dass pegyliertes liposomales

Doxorubicin nach einer möglichen Extravasation im Vergleich zu Standard-

Doxorubicinhydrochlorid geringere Reizungen oder Schädigungen des Gewebes verursacht.

Mutagenität und Karzinogenität

Obwohl keine Studien mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin durchgeführt wurden, ist

Doxorubicinhydrochlorid, der pharmakologisch wirksame Bestandteil von pegyliertemliposomalem Doxorubicin, als mutagen und karzinogen bekannt. Polyethylenglykolisierte,wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin verursachte eine geringfügige bis mäßige Ovar- und

Hoden-Atrophie bei Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes

Hodengewicht und Hypospermie wurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von  0,25mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hunden beobachtete man eine diffuse Degeneration der

Samenkanälchen und eine markante Abnahme der Spermatogenese nach wiederholten Dosenvon 1 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt 4.6).

Nierentoxizität

Eine Studie hat gezeigt, dass pegyliertes liposomales Doxorubicin bei einer einmaligenintravenösen Dosis von mehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität bei Affenhervorruft. Bei Ratten und Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen

Dosen von Doxorubicinhydrochlorid beobachtet. Da eine Auswertung der post-marketing

Sicherheitsdatenbank für pegyliertes liposomales Doxorubicin bei Patienten keinen signifikanten

Hinweis auf eine durch pegyliertes liposomales Doxorubicin verursachte Nierentoxizität ergebenhat, mögen diese Ergebnisse bei Affen keine Relevanz auf die Risikobewertung für Patientenhaben.

-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)--methoxypoly(oxyethylen)-40-

Natriumsalz

Hydriertes (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen (HSPC)

Cholesterol

Ammoniumsulfat (E 517)

Saccharose (E 473)

Histidin

Salzsäure 36% (E 507) (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (E 524) (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche18 Monate.

- Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für einen

Zeitraum von 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gezeigt.

- Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nichtsofort angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungenvor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht längerals 24 Stunden bei 2°C-8°C sein.

- Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Durchstechflaschen muss vernichtet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit einem grauen silikonisierten Brombutylstopfenund einem Aluminiumverschluss, mit einem entnehmbaren Volumen von 10 ml (20 mg)oder 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal wird als Einzelpackung oder Zehnerpackung angeboten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Verwenden Sie keine Lösungen, die Niederschläge oder andere Partikel aufweisen.

Die Handhabung von ZOLSKETIL pegylated liposomal-Dispersion muss mit Vorsicht erfolgen.

Dabei müssen Handschuhe getragen werden. Wenn ZOLSKETIL pegylated liposomal mit Hautoder Schleimhaut in Kontakt kommt, müssen die Flächen sofort gründlich mit Wasser und Seifegewaschen werden. ZOLSKETIL pegylated liposomal muss auf die Weise gehandhabt undvernichtet werden, die auch für andere Arzneimittel gegen Krebs üblich ist, entsprechend dennationalen Anforderungen.

Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von ZOLSKETIL pegylated liposomal (gemäß derempfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie der

Durchstechflasche das entsprechende Volumen von ZOLSKETIL pegylated liposomal mit einersterilen Spritze. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da ZOLSKETILpegylated liposomal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält. Dieentsprechende Dosis muss vor der Verabreichung mit 50 mg/ml-Glucose-Infusionslösung (5%)verdünnt werden. Für Dosen  90 mg wird ZOLSKETIL pegylated liposomal in 250 ml und für

Dosen ≥ 90 mg in 500 ml verdünnt. Dies kann dann über eine Dauer von 60 oder 90 Minuteninfundiert werden wie unter Abschnitt 4.2 genauer beschrieben.

Die Benutzung eines anderen Verdünnungsmittels als 50 mg/ml-Glucose-Infusionslösung (5%)oder die Zugabe eines bakteriostatischen Hilfsstoffs, wie Benzylalkohol, kann einen

Niederschlag mit ZOLSKETIL pegylated liposomal herbeiführen.

Es wird empfohlen, die ZOLSKETIL pegylated liposomal-Infusionsleitung über einen

Seitenanschluss an eine Infusion mit 50 mg/ml-Glucoselösung (5%) zur intravenösen Infusionanzuschließen. Die Infusion kann über eine periphere Vene verabreicht werden. Keine Inline-

Sterilfilter verwenden.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/22/1629/001

EU/1/22/1629/002

EU/1/22/1629/003

EU/1/22/1629/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Mai 2022.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.