ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2mg / ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă prospect medicament

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă

Un ml ZOLSKETIL pegylated liposomal conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg într-o formulare lipozomală polietilenglicată.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, o formulare lipozomală, conţine clorhidrat de doxorubicină încapsulat în lipozomi legaţi la suprafaţa lor cu metoxipolietilenglicol (MPEG). Acest proces este cunoscut ca polietilenglicare şi protejează detectarea lipozomilor de către sistemul mononuclear fagocitar (SMF), crescând astfel timpul acestora de circulaţie în sânge.

Conţine fosfatidilcolină total hidrogenată din soia (din boabe de soia) - vezi pct. 4.3.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru dispersie perfuzabilă

O dispersie de culoare roșie, translucidă conținută într-un flacon din sticlă transparentă. Când este examinată în condiții adecvate de vizibilitate, trebuie să fie practic lipsită de particule.

ZOLSKETIL pegylated liposomal este indicat:

- Ca monoterapie, în tratamentul cancerului mamar metastazat, la paciente cu risc cardiac crescut.

- În tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, la paciente cu eşec terapeutic la regimul chimioterapic de primă linie, cu compuşi de platină.

- În asociere cu bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv, la pacienţi cărora li s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau care nu au indicaţie de transplant de măduvă osoasă.

- În tratamentul sarcomului Kaposi (SK) asociat cu SIDA, la pacienţii cu un număr mic de limfocite CD4 (< 200 limfocite CD4/mm3) şi cu afectare mucocutanată sau viscerală extinsă.

ZOLSKETIL pegylated liposomal poate fi utilizat în chimioterapia sistemică de primă linie sau în chimioterapia de linia a doua la pacienţii cu SK-SIDA la care boala a avansat sau la pacienţii cu intoleranţă la tratament, la care s-a administrat anterior chimioterapie sistemică asociată, cuprinzând cel puţin două dintre următoarele chimioterapice: alcaloid de vinca, bleomicină şi doxorubicină standard (sau altă antraciclină).

ZOLSKETIL pegylated liposomal este indicat la adulți.

ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice.

ZOLSKETIL pegylated liposomal are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Cancer mamar/Cancer ovarian

ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.

ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atât timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 administrarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie administrate la un interval de cel puţin 72 ore între doze.

SK corelat cu SIDA

ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atât timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.

Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.

Recomandări de ajustare a dozei de ZOLSKETIL pegylated liposomal

Pentru evitarea reacțiilor adverse, cum sunt eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă recomandările de ajustare a dozelor de ZOLSKETIL pegylated liposomal, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC).

Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.

Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu SK asociat cu SIDA este prezentată în Tabelul 4.

Tabel 1. Eritrodisestezia palmo-plantară Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomalăpegilată

Gradul de toxicitate Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 la estimarea curentă

Gradul 1 Se readministrează Se readministrează Se reduce doza cu(eritem uşor, doza numai dacă doza numai dacă 25 %; se revine la tumefacţie sau pacientul nu a pacientul nu a intervalul de descuamare care nu prezentat anterior o prezentat anterior o 4 săptămâni afectează activităţile manifestare toxică manifestare toxică zilnice) cutanată de Gradul 3 cutanată de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o se aşteaptă încă o săptămână săptămână

Gradul 2 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se reduce doza cu (eritem, descuamare săptămână săptămână 25 %; se revine la sau tumefacţie care intervalul de afectează, dar nu 4 săptămâni împiedică desfăşurarea normală a activităţilor fizice; prezenţa unor mici vezicule sau ulceraţii cu diametru mai mic de 2 cm)

Gradul 3 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (vezicule, ulceraţii sau săptămână săptămână tratamentul tumefacţie care afectează mersul sau desfăşurarea normală a activităţilor zilnice; pacientul nu poate îmbrăca haine obişnuite)

Gradul 4 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (proces difuz sau local săptămână săptămână tratamentul care produce complicaţii infecţioase sau necesită repaus la pat sau spitalizare)

Tabel 2. Stomatită Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomalăpegilată

Gradul de toxicitate Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 la estimarea curentă

Gradul 1 Se readministrează Se readministrează Se reduce doza cu (ulcere nedureroase, doza numai dacă doza numai dacă 25 %; se revine la eritem sau durere pacientul nu a pacientul nu a intervalul de uşoară) prezentat anterior prezentat anterior 4 săptămâni sau se stomatită de Gradul 3 stomatită de Gradul 3 întrerupe tratamentul sau 4; în caz contrar, sau 4; în caz contrar, la recomandarea se aşteaptă încă o se aşteaptă încă o medicului săptămână săptămână

Gradul 2 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se reduce doza cu (eritem dureros, edem săptămână săptămână 25 %; se revine la sau ulceraţii, dar intervalul de pacientul poate să se 4 săptămâni sau se alimenteze) întrerupe tratamentul la recomandarea medicului

Gradul 3 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (eritem dureros, edem săptămână săptămână tratamentul sau ulceraţii, dar pacientul nu poate să se alimenteze)

Gradul 4 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (necesită alimentare săptămână săptămână tratamentul parenterală sau enterală)

Tabel 3. Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) - Tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian

GRADUL NAN TROMBOCITE MODIFICARE

Gradul 500 - 1900 75000 - 150000 Se reia tratamentul fără reducerea dozei.

Gradul 2 1000 - < 1500 50000 - < 75000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei.

Gradul 3 500 - < 1000 25000 - < 50000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei.

Gradul 4 < 500 < 25000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reduce doza cu 25 % sau se continuă administrarea dozei complete asociat cu factor de creştere.

La pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează doxorubicină lipozomală pegilată în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează schema terapeutică utilizată în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu cărora li se adminsitrează tratament în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib.

Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Tabel 4. Ajustarea dozelor în tratamentul combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată + bortezomib - pacienți cu mielom multiplu

Statusul pacienţilor Doxorubicină lipozomală pegilată Bortezomib

Febră ≥ 38○C şi Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Reduceţi doza

Număr absolut de neutrofile au survenit înainte de ziua 4; dacă următoare cu < 1000/mm3 modificările sunt înregistrate după ziua 4, 25 %.

reduceţi doza următoare cu 25 %.

În orice zi a administrării Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Nu administraţi medicamentului după ziua 1 a au survenit înainte de ziua 4; dacă doza; dacă într-un fiecărui ciclu: modificările sunt înregistrate după ziua 4, ciclu sunt

Număr trombocite < 25000/mm3 reduceţi doza următoare cu 25 % în administrate 2 sau

Hemoglobină < 8 g/dl următoarele cicluri, dacă doza de bortezomib mai multe doze, la

Număr absolut de neutrofile este redusă datorită toxicităţii hematologice.* următoarele cicluri < 500/mm3 reduceţi doza cu 25 %.

Toxicitate non-hematologică grad Nu administraţi doza până la recuperare la Nu administraţi 3 sau 4 legată de medicament grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate doza până la administrările ulterioare. recuperare la grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate administrările ulterioare.

Durere neuropată sau neuropatie Nu este necesară ajustarea dozei. A se vedea RCP- periferică ul pentru bortezomib.

* pentru mai multe informaţii referitoare la administrare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

În cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA tratați cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, toxicitatea hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei. Întrerupeți temporar tratamentul cu ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienții la care NAN este < 1.000/mm3 și/sau numărul de trombocite este < 50.000/mm3.

Se pot administra concomitent G-CSF (sau GM-CSF) ca terapie de susținere a hemoleucogramei în ciclurile următoare în cazul în care NAN este < 1.000/mm3.

Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %.

Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, doza poate fi crescută pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxorubicina lipozomală pegilată poate fi administrată la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale.

Înaintea administrării doxorubicinei lipozomale pegilate, trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum sunt ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.

Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 - 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.

Pacienţi cu SK asociat cu SIDA cu splenectomie

Deoarece nu există experienţă privind administrarea ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienţii cu splenectomie, la acest grup de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu doxorubicină.

Experienţa privind administrarea la copii este limitată; ZOLSKETIL pegylated liposomal nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Analizele populaționale efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 21 - 75 ani au demonstrat că farmacocinetica doxorubicinei nu suferă modificări semnificative în funcţie de vârsta pacienţilor.

ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6).

Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie să se administreze în bolus sau sub formă de soluție nediluată. Se recomandă ca perfuzia de doxorubicină lipozomală pegilată să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare.

Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).

Pentru doze < 90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Pentru doze  90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu

Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de doxorubicină lipozomală pegilată pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.

În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează: 5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.

SK asociat cu SIDA

Doza de doxorubicină lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.

Hipersensibilitate la substanţa activă, arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată la pacienţii cu SK-SIDA care pot fi trataţi eficace prin administrarea locală sau sistemică de interferon alfa.

Având în vedere diferenţa între profilele farmacocinetice şi schema de tratament, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie înlocuită cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Toxicitate cardiacă

Se recomandă ca toţi pacienţii care utilizează regulat doxorubicină lipozomală pegilată să fie monitorizaţi frecvent ECG. Modificările tranzitorii ale ECG, cum sunt aplatizarea undei

T, subdenivelarea segmentului S-T şi aritmiile benigne, nu sunt considerate a reprezenta indicaţii obligatorii de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Cu toate acestea, se consideră că scurtarea complexului QRS este mai sugestivă pentru manifestări toxice cardiace. Dacă apar astfel de modificări, trebuie avută în vedere efectuarea testului de referință pentru o afectare miocardică provocată de antraciclină şi anume, biopsia endomiocardică.

Metodele mai specifice decât ECG-ul pentru evaluarea şi monitorizarea funcţiilor cardiace sunt măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng prin ecocardiografie sau, de preferat, prin Angiografie Multiplă (AGMU). Aceste metode trebuie aplicate înaintea iniţierii terapiei cu doxorubicină lipozomală pegilată şi repetate periodic în timpul tratamentului. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng este obligatorie înaintea fiecărei administrări de doxorubicină lipozomală pegilată care depăşeşte doza terapeutică cumulativă de antraciclină de 450 mg/m2 pe viaţă.

Testele şi metodele de evaluare menţionate mai sus privind monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului cu antraciclină se efectuează în următoarea ordine: monitorizarea

ECG, măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, biopsia endomiocardică. În cazul în care rezultatul unui test indică o posibilă afectare miocardică asociată tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficiul continuării terapiei şi riscul producerii unei leziuni miocardice.

La pacienţii cu afecţiuni cardiace care necesită tratament se va administra doxorubicină lipozomală pegilată numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată sunt necesare precauţii.

În caz de suspiciune de cardiomiopatie, de exemplu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a scăzut semnificativ faţă de valorile înregistrate înainte de tratament şi/sau fracţia de ejecţie a ventriculului stâng este mai mică decât valoarea relevantă din punct de vedere al prognosticului (de exemplu < 45%), se poate avea în vedere efectuarea unei biopsii endomiocardice, iar beneficiul continuării terapiei trebuie evaluat cu atenţie, comparativ cu riscul producerii unei afectări cardiace ireversibile.

Insuficienţa cardiacă congestivă provocată de cardiomiopatie poate să apară brusc, fără a se înregistra anterior modificări ECG şi, de asemenea, poate fi observată şi după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Sunt necesare precauţii la pacienţii care au fost trataţi cu alte antracicline. La stabilirea dozei totale de clorhidrat de doxorubicină este necesar să se ia în considerare orice tratament anterior (sau concomitent) cu cardiotoxice cum sunt alte antracicline/antrachinone sau de exemplu 5-fluorouracil. Toxicitatea cardiacă poate să apară şi în cazul administrării unor doze cumulative de antraciclină mai mici de 450 mg/m2, la pacienţii la care s-a efectuat anterior iradiere mediastinală sau care au utilizat terapie concomitentă cu ciclofosfamidă.

Profilul de siguranţă pentru cord în cazul schemei terapeutice recomandate atât pentru cancerul mamar cât şi pentru cel ovarian (50 mg/m2) este similar cu cel de la doza de 20 mg/m2 la pacienţii cu SK- SIDA (vezi pct. 4.8).

Mulţi pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată prezintă o mielosupresie iniţială provocată de anumiţi factori, cum sunt infecţie preexistentă cu HIV sau administrarea concomitent sau anterior a numeroase medicamente sau tumori la nivelul măduvei hematopoietice. Într-un studiu pivot efectuat la paciente cu cancer ovarian tratate cu doze de 50 mg/m2, mielosupresia a fost, în general, uşoară până la moderată, reversibilă şi nu a fost asociată cu episoade de infecţie neutropenică sau sepsis. În plus, într-un studiu clinic controlat cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ topotecan, incidenţa sepsisului asociat tratamentului a fost semnificativ mai mică la pacientele cu cancer ovarian tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu grupul tratat cu topotecan. În mod similar, o incidenţă mică a mielosupresiei a fost constatată într-un studiu clinic efectuat la paciente cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată ca primă linie. În contrast cu experienţa la pacientele cu cancer mamar sau cancer ovarian, la pacienţii cu SK-SIDA, mielosupresia pare să constituie reacția adversă care impune limitarea dozei (vezi pct. 4.8).

Datorită potenţialului de a provoca supresia măduvei hematopoietice, în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată şi, cel puţin, înaintea administrării fiecărei doze de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie să se verifice frecvent hemoleucograma.

Mielosupresia severă persistentă poate provoca suprainfecţie sau hemoragie.

În cadrul unor studii clinice controlate la pacienţi cu SK-SIDA s-a constatat că, în comparaţie cu terapia cu bleomicină/vincristină, infecţiile oportuniste au fost aparent mai frecvente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Pacienţii şi medicii trebuie informați cu privire la existenţa acestei incidenţe mai mari şi să ia măsurile adecvate.

Neoplasme hematologice secundare

Ca şi în cazul altor antineoplazice care afectează sinteza de ADN, la pacienţi care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină lipozomală pegilată s-au raportat leucemie mieloidă acută secundară şi mielodisplazie. De aceea, pacienţii trataţi cu doxorubicină trebuie supravegheaţi hematologic.

Neoplasme orale secundare

Au fost raportate cazuri foarte rare de cancere orale secundare la pacienţii cu expunere pe o perioadă lungă de timp la doxorubicină lipozomală pegilată (mai mult de un an) sau la cei care au utilizat o doză cumulată de doxorubicină lipozomală pegilată mai mare de 720 mg/m2. Cazurile de cancere orale secundare au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, cât şi până la 6 ani după ultima administrare. Pacienţii trebuie examinaţi la intervale regulate de timp pentru prezenţa ulceraţiilor orale sau orice alte manifestări de disconfort la nivelul cavităţii bucale care ar putea fi un indicator de cancer oral secundar.

În interval de câteva minute după iniţierea perfuziei cu doxorubicină lipozomală pegilată pot să apară uneori reacţii grave legate de perfuzie care pun viaţa în pericol, caracterizate prin reacţii de tip alergic sau anafilactoid, cu manifestări incluzând astm bronşic, înroşirea feţei, erupţie cutanată urticariană, dureri în piept, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, prurit, transpiraţii, dispnee, edem facial, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie la nivelul toracelui şi faringelui şi/sau hipotensiune arterială.

Foarte rar, s-au observat convulsii, ca şi reacţii legate de perfuzie (vezi pct. 4.8). De obicei, întreruperea temporară a perfuziei determină, remiterea acestor simptome fără a necesita alte tratamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată medicamente corespunzătoare tratamentului acestor simptome (de exemplu, antihistaminice, glucocorticoizi, adrenalină şi anticonvulsivante), precum şi echipament medical pentru cazuri de urgenţă. La majoritatea pacienţilor, tratamentul poate fi reluat după remiterea simptomatologiei, fără recidiva lor. Reacţiile asociate perfuziei au reapărut rareori după primul ciclu de tratament. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut (vezi pct. 4.2).

Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (EPP)

EPP se caracterizează prin erupții cutanate eritematoase maculare dureroase. La pacienții care prezintă un astfel de eveniment, în general acesta este observat după două sau trei cicluri de tratament. Ameliorarea apare de obicei în 1 - 2 săptămâni și în unele cazuri poate dura până la 4 săptămâni sau mai mult până la remisia completă. Piridoxina în doze de 50 - 150 mg pe zi și glucocorticoizii au fost folosiți pentru profilaxia și tratamentul EPP; cu toate acestea, aceste terapii nu au fost evaluate în studii clinice de fază III. Alte strategii pentru prevenirea și tratamentul EPP includ menținerea mâinilor și picioarelor la temperaturi scăzute prin expunerea la apă rece (umeziri, băi sau înot), evitarea căldurii excesive/apei fierbinți și evitarea menținerii lor acoperite (fără șosete, mănuși sau încălțăminte prea strâmtă). EPP pare a fi legată în principal de schema de administrare a dozelor și poate fi redusă prin prelungirea cu 1 - 2 săptămâni a intervalului dintre doze (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, această reacție poate fi severă şi debilitantă la unii pacienți și poate necesita întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonară interstițială (BPI)

Boala pulmonară interstițială (BPI), care poate avea un debut acut, a fost observată la pacienți care au primit doxorubicină polietilenglicată lipozomală, incluzând cazuri de deces (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacienții prezintă o înrăutățire a simptomelor respiratorii precum dispnee, tuse seacă și febră, administrarea de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie întreruptă și pacientului trebuie să i se efectueze imediat investigații. Dacă se confirmă prezența BPI, administrarea de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat în mod corespunzător.

Cu toate că necroza locală ulterioară extravazării a fost raportată foarte rar, doxorubicina lipozomală pegilată este considerată un medicament iritant. Studiile la animale indică faptul că administrarea de clorhidrat de doxorubicină sub formă lipozomală reduce potențialul de leziuni prin extravazare.

Dacă apare orice semn sau simptom de extravazare (de exemplu, înțepături, eritem), opriți perfuzia imediat şi reluați-o într-o altă venă. Aplicarea de gheață la nivelul locului de extravazare timp de aproximativ 30 de minute poate ajuta la ameliorarea reacţiei locale. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată intramuscular sau subcutanat.

Doxorubicina lipozomală pegilată conţine zahăr şi doza se administrează în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru reacţiile adverse frecvente care impun modificarea dozelor sau întreruperea administrării, vezi pct. 4.8.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea doxorubicinei lipozomale pegilate cu alte medicamente, deşi s- au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Doxorubicina lipozomală pegilată, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s-au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu

SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6-mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor.

Femeile cu potenţial fertil/contracepția la bărbați și femei

Din cauza potențialului genotoxic al clorhidratului de doxorubicină (vezi pct. 5.3), femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 8 luni după terminarea tratamentului.

Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și să nu aibă un copil în timpul administrării doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 6 luni după terminarea tratamentului.

Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă medicamentul doxorubicină lipozomală pegilată se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului de a provoca reacţii adverse grave la sugari și, prin urmare, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV.

Nu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).

Doxorubicina lipozomală pegilată nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate până în prezent, rareori (< 5%) administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate s-a asociat cu ameţeli şi somnolenţă. Pacienţii la care apar astfel de reacţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi utilizarea utilajelor.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost neutropenia, greața, leucopenia, anemia și oboseala.

Reacțiile adverse severe (reacții adverse de grad 3/4 care apar la ≥ 2% dintre pacienți) au fost neutropenia, EPP, leucopenia, limfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatita, oboseala, diareea, vărsăturile, greața, febra, dispneea și pneumonia. Reacțiile adverse severe raportate mai puțin frecvent au inclus pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, durerea abdominală, infecția cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus, astenia, stop cardiac, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză venoasă, reacție anafilactică, reacție anafilactoidă, necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson.

În Tabelul 5 sunt rezumate reacțiile adverse la medicament care au fost prezentate de pacienții cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată, la 4.231 de pacienți pentru tratamentul cancerului mamar, cancerului ovarian, mielomului multiplu și SK asociat cu SIDA. Sunt incluse și reacțiile adverse de după punerea pe piață, indicate prin 'b”. Ratele de incidență sunt definite sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10.000 până la < 1/1.000), foarte rare (< 1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5. Reacții adverse asociate tratamentului ale pacienților tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată

Aparate, sisteme Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament și organe

Infecții și Frecvente Sepsisinfestări Pneumonie

Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii

Infecție cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus

Infecții cu complexul Mycobacterium avium

Candidoză

Infecții ale tractului respirator superior

Candidoză orală

Foliculită

Faringită

Nazofaringită

Mai puțin frecvente Herpes simplex

Infecții fungice

Rare Infecții oportuniste (inclusiv Aspergillus,

Histoplasma, Isospora, Legionella,

Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus,

Toxoplasma, Tuberculosis)a

Tumori benigne, Cu frecvență necunoscută Leucemie mieloidă acutăb maligne și Sindrom mielodisplasticb nespecificate Neoplasm oralb (inclusiv chisturi și polipi)

Tulburări Foarte frecvente Leucopeniehematologice şi Neutropenielimfatice Limfopenie

Anemie (inclusiv hipocromă)

Frecvente Trombocitopenie

Neutropenie febrilă

Mai puțin frecvente Pancitopenie

Trombocitoză

Rare Insuficiență medulară

Tulburări ale Mai puțin frecvente Hipersensibilitate sistemului Reacție anafilacticăimunitar Rare Reacție anafilactoidă

Tulburări Foarte frecvente Apetit scăzutmetabolice și de Frecvente Cașexienutriție Deshidratare

Hipopotasemie

Mai puțin frecvente Hiperpotasemie

Tulburări psihice Frecvente Confuzie

Anxietate

Insomnie

Tulburări ale Frecvente Neuropatie periferică sistemului nervos Neuropatie periferică senzitivă

Nevralgie

Parestezie

Hipoestezie

Disgeuzie

Letargie

Amețeală

Mai puțin frecvente Polineuropatie

Disestezie

Somnolență

Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită

Mai puțin frecvente Vedere încețoșată

Lăcrimare excesivă

Rare Retinită

Tulburări Frecvente Tahicardiecardiacea Mai puțin frecvente Palpitații

Stop cardiac

Cardiomiopatie

Rare Aritmie ventriculară

Bloc de ramură dreaptă

Tulburare de conducere

Bloc atrioventricular

Cianoză

Tulburări Frecvente Hipertensiune arterialăvasculare Hipotensiune arterială

Eritem facial tranzitoriu

Mai puțin frecvente Embolie pulmonară

Necrozarea locului perfuziei (inclusiv necrozarea țesutului moale și necrozarea pielii)

Flebită

Rare Tromboflebită

Tromboză venoasă

Vasodilatație

Tulburări Frecvente Dispneerespiratorii, Dispnee expiratorietoracice și Epistaxis mediastinale Tuse

Mai puțin frecvente Astm

Disconfort la nivelul pieptului

Rare Senzație de nod în gât

Cu frecvență necunoscută Boală pulmonară interstițială

Tulburări Foarte frecvente Stomatităgastrointestinale Greață

Frecvente Gastrită

Stomatită aftoasă

Ulcerații bucale

Dispepsie

Esofagită

Durere abdominală

Durere abdominală superioară

Durere orală

Xerostomie

Mai puțin frecvente Flatulență

Gingivită

Rare Glosită

Ulcerații la nivelul buzelor

Afecțiuni Foarte frecvente Sindromul eritrodisestesiei palmo-plantareacutanate și ale Erupții cutanate tranzitorii (inclusiv eritematoase, țesutului maculo-papulare și papulare) subcutanat Alopecie

Frecvente Exfolierea pielii

Pustule

Uscăciunea pielii

Eritem

Hiperhidroză

Hiperpigmentarea pielii

Mai puțin frecvente Dermatită

Dermatită exfoliativă

Acnee

Ulcerații la nivelul pielii

Dermatită alergică

Urticarie

Depigmentarea pielii

Peteșii

Tulburări de pigmentare

Afecțiuni ale unghiilor

Rare Necroliză epidermică toxică

Eritem multiform

Dermatită buloasă

Keratoză lichenoidă

Cu frecvență necunoscută Sindrom Stevens-Johnsonb

Tulburări Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice (inclusiv durere musculo- toracică musculo-scheletică, durere de spate, scheletice și ale dureri la nivelul extremităților) țesutului Frecvente Spasme musculareconjunctiv Mialgie

Durere a oaselor

Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară

Tulburări renale Frecvente Disurie și ale căilor urinare

Tulburări ale Mai puțin frecvente Mastodinie aparatului genital Rare Vaginităși sânului Eritem scrotal

Tulburări Foarte frecvente Febră generale și la Fatigabilitate nivelul locului de Frecvente Reacție asociată cu perfuzia administrare Durere

Durere în piept

Simptome asemănătoare gripei

Frisoane

Inflamația mucoaselor

Astenie

Stare de rău

Edem

Mai puțin frecvente Extravazare la nivelul locului de administrare

Reacții ale locului injectat

Edem facial

Hipertermie

Rare Afecțiuni ale membranelor mucoase

Investigații Frecvente Scădere ponderalădiagnostice Mai puțin frecvente Scăderea fracției de ejecție

Rare Anomalii de funcționare a ficatului (inclusiv creșterea bilirubinei serice, creșterea alanin aminotransferazei și creșterea aspartat aminotransferazei)

Creșterea creatininei serice

Leziuni, Mai puțin frecvente Fenomen de reapariție a leziunilor după iradierea intoxicații şi complicații legate de procedurile utilizate a Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate b Reacție adversă după punerea pe piață

Eritrodisestesia palmo-plantară

Cea mai frecventă reacție adversă raportată în studiile clinice efectuate pentru cancerul mamar/ovarian a fost eritrodisestesia palmo-plantară (EPP). Incidenţa globală a EPP raportată a fost de 41,3% și respectiv 51,1% în studiile clinice pentru cancer ovarian și, respectiv, cancer mamar. Aceste reacții au fost în majoritatea cazurilor ușoare, cazuri severe (gradul 3) fiind raportate la 16,3% și 19,6% dintre pacienți. Incidenţa raportată a cazurilor care pun viața în pericol (gradul 4) a fost < 1%. Rareori, EPP a determinat întreruperea permanentă a tratamentului (1,9% și 10,8%). EPP a fost raportat la 16% dintre pacienții cu mielom multiplu tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată în combinație cu terapia cu bortezomib.

EPP de gradul 3 a fost raportat la 5% dintre pacienți. Nu a fost raportat niciun caz de EPP gradul 4. Incidența EPP a fost semnificativ mai mică în cazul populației cu SK asociat cu

SIDA (1,3% toate gradele, 0,4% EPP gradul 3, niciun pacient cu EPP gradul 4). Vezi pct.

4.4.

Infecțiile oportuniste

În studiile clinice cu doxorubicină lipozomală pegilată au apărut frecvent reacțiile adverse respiratorii care pot avea legătură cu infecțiile oportuniste (IO) care apar la populația de pacienți cu SIDA. Infecțiile oportuniste s-au observat la pacienții cu SK după administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate şi apar frecvent la pacienții cu imunodeficiență indusă de

HIV. Cele mai frecvente IO observate în studiile clinice au fost candidozele, infecțiile cu citomegalovirus, cu herpes simplex, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii şi infecțiile cu complexul mycobacterium avium.

Toxicitatea hematologică pentru pacientele cu cancer ovarian este mai puțin gravă decât în contextul SK-SIDA (vezi punctul referitor la pacientele cu cancer ovarian de mai sus).

Toxicitate cardiacă

O creştere a incidenţei insuficienţei cardiace congestive este asociată cu terapia cu doxorubicină la doze cumulative pe toată durata vieţii >450 mg/m2 sau la doze mai mici în cazul pacienţilor cu factori de risc cardiac.

Biopsiile endomiocardice efectuate la nouă din zece pacienţi cu SK-SIDA cărora li s- au administrat doze cumulative de doxorubicină lipozomală pegilată mai mari de 460 mg/m2 nu au evidenţiat prezenţa cardiomiopatiei indusă de antracicline. Doza de doxorubicină lipozomală pegilată recomandată la pacienţii cu SK-SIDA este de 20 mg/m2 o dată la două-trei săptămâni. Doza cumulativă (>400 mg/m2) la care cardiotoxicitatea devine o preocupare pentru pacienţii cu SK-SIDA necesită mai mult de 20 cure terapeutice cu doxorubicină lipozomală pegilată, într-o perioadă de timp cuprinsă între 40 şi 60 săptămâni.

În plus, s-au efectuat biopsii endomiocardice la 8 pacienţi cu tumori solide cu doze cumulative de antraciclină cuprinse între 509 mg/m2 - 1.680 mg/m2. Scorurile de cardiotoxicitate Billingham au fost cuprinse între gradele 0 - 1,5. Aceste scoruri semnifică o cardiotoxicitate uşoară sau absenţa cardiotoxicităţii.

În studiul pivot de fază III comparativ cu doxorubicină, 58/509 (11,4 %) dintre subiecţii randomizaţi (10 trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni comparativ cu 48 trataţi cu doxorubicină în doză de 60 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni) au îndeplinit criteriile definite de protocolul pentru cardiotoxicitate în timpul tratamentului şi/sau al monitorizării. Cardiotoxicitatea a fost definită ca o scădere de 20 puncte sau mai mult faţă de momentul iniţial dacă FEVS de repaus s-a menţinut în limitele normale sau o scădere de 10 puncte sau mai mult dacă FEVS a scăzut (sub limita inferioară a normalului). Nici unul dintre cei 10 subiecţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS nu a prezentat semne şi simptome de ICC. În schimb, 10 din cei 48 subiecţi trataţi cu doxorubicină la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS au prezentat şi semne şi simptome de ICC.

La pacienţii cu tumori solide, incluzând un subgrup de paciente cu cancer mamar şi ovarian, trataţi cu o doză de 50 mg/m2şi ciclu cu doze cumulative de antraciclină pe toată durata vieţii de până la 1532 mg/m2, incidenţa disfuncţiilor cardiace semnificative clinic a fost mică. Din cei 418 pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 şi ciclu şi având o determinare la momentul iniţial a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi cel puţin o determinare în perioada de monitorizare, prin Arteriografie Multiplă (MUGA), 88 pacienţi au prezentat o doză cumulativă de antraciclină >400 mg/m2, un nivel de expunere asociat cu risc crescut de toxicitate cardiovasculară cu doxorubicina convenţională. Doar 13 dintre aceşti 88 pacienţi (15 %) au prezentat cel puţin o modificare semnificativă clinic a FEVS, definită ca o valoare a FEVS mai mică de 45 % sau o scădere de cel puţin 20 puncte faţă de momentul iniţial. În plus, doar 1 pacient (cu doza cumulativă de antraciclină de 944 mg/m2) a întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza simptomelor clinice de insuficienţă cardiacă congestivă.

Fenomenul de reapariție a leziunilor după iradiere

În cazuri mai puțin frecvente, administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate a produs reactivarea unor reacţii cutanate, produse de radioterapia anterioară.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul acut cu clorhidrat de doxorubicină agravează reacţiile toxice cum sunt mucozita, leucopenia şi trombocitopenia. Tratamentul supradozajului acut la pacienţii cu mielosupresie severă constă în spitalizare, administrare de antibiotice, transfuzii de masă trombocitară şi granulocitară şi tratament simptomatic al mucozitelor.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice şi substanţe înrudite, antracicline, codul ATC:

L01DB01.

Substanţa activă a este clorhidratul de doxorubicină, un antibiotic antraciclinic citotoxic, obţinut din Streptomyces peucetius var. caesius. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii antitumorale a doxorubicinei. În general, se crede că inhibarea ADN-ului, a ARN- ului şi a sintezei de proteine este responsabilă de majoritatea efectelor citotoxice. Acesta este probabil rezultatul intercalării antraciclinei între perechile de baze adiacente ale ADN-ului dublu catenar, împiedicând desfacerea acestora pentru replicare.

S-a efectuat un studiu randomizat de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparat cu doxorubicină care a inclus 509 paciente cu cancer mamar metastatic. Obiectivul studiului de a demonstra că medicamentul doxorubicină lipozomală pegilată este non-inferior doxorubicinei a fost atins, rata de hazard (RH) pentru supravieţuire fără progresia bolii (SFP) fiind de 1,00 [interval de încredere (IÎ) 95 % pentru RH = 0,82 - 1,22]. RH a tratamentului pentru SFP ajustată pentru variabilele de prognostic a fost în concordanţă la grupa de populaţie pentru intenţie de tratament (ITT).

Analiza primară a toxicităţii cardiace a arătat că riscul de apariţie a evenimentelor cardiace ca rezultat al dozei cumulative de antraciclină a fost semnificativ mai mic pentru doxorubicină lipozomală pegilată decât pentru doxorubicină (HR = 3,16, p < 0,001). La doze cumulative peste 450 mg/m2 nu au existat evenimente cardiace cu doxorubicină lipozomală pegilată.

Un studiu comparativ de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparat cu topotecan la paciente cu cancer epitelial ovarian după eşecul terapiei de primă linie prin chimioterapie pe bază de platină, a fost finalizat la 474 paciente. S-a observat un beneficiu al supravieţuirii totale (ST) la pacientele tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu cele tratate cu topotecan, indicat de RH de 1,216 (95 % IÎ: 1,000 -1,478), p=0,050. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 56,3 %, 34,7 % şi respectiv, 20,2 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 54,0 %, 23,6 % şi respectiv, 13,2 % pentru topotecan.

Pentru subgrupul de paciente sensibile la compuşii de platină diferența a fost mai mare: RH de 1,432 (95 % IÎ: 1,066 -1,923), p=0,017. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 74,1 %, 51,2 % şi respectiv 28,4 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 66,2 %, 31,0 % şi respectiv, 17,5 % pentru topotecan.

Tratamentul a fost similar în subgrupul de paciente refractare la compuşii de platină: RH de 1,069 (95 % IÎ: 0,823 % - 1,387 %), p=0,618. Rata supravieţuirii la 1, 2, şi 3 ani a fost de 41,5 %, 21,1 % şi respectiv, 13,8 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 43,2 %, 17,2 % şi respectiv, 9,5 % pentru topotecan.

A fost efectuat un studiu de fază III, randomizat, pe grupuri paralele, deschis, multicentric, care a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib cu monoterapia cu bortezomib la 646 pacienţi cu mielom multiplu care au primit cel puţin un tratament anterior şi care nu au avut progresie sub tratamentul pe bază de antracicline. S-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului primar - timpul până la progresia bolii (TTP), la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib în comparaţie cu pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, fapt indicat de reducerea riscului (RR) cu 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, pe baza a 407 evenimente TTP. Valoarea mediană a

TTP a fost de 6,9 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 8,9 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. O analiză interimară definită în protocol (bazată pe 249 evenimente TTP) a declanşat întreruperea precoce a studiului datorită diferenţei de eficacitate. Această analiză primară a indicat o reducere cu 45 % a riscului de TTP (95 %

CI: 29-57 %), p < 0,0001. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. Aceste rezultate, deşi nu au fost mature, au constituit analiza finală definită în protocol. Analiza finală referitoare la supraviețuirea totală (ST) realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament.

Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 - 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 37.1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib.

Doxorubicina lipozomală pegilată este o formulare polietilenglicată lipozomală de clorhidrat de doxorubicină. Lipozomii polietilenglicaţi conţin pe suprafaţa lor segmente ale polimerului hidrofilic metoxipolietilenglicol (MPEG). Aceste grupuri liniare de MPEG se extind de pe suprafaţa lipozomului, formând un înveliş protector care diminuă interacţiunile dintre membrana lipidică bistratificată şi componentele plasmatice. Aceasta permite lipozomilor de doxorubicină lipozomală pegilată să circule în sânge perioade îndelungate de timp.

Lipozomii polietilenglicaţi sunt suficient de mici (având un diametru de aproximativ 100 nm) pentru a putea trece intacţi (prin extravazare) prin vasele sanguine lezate care irigă tumorile.

Au existat dovezi privind extravazarea lipozomilor polietilenglicaţi din vasele sanguine, cu pătrunderea şi acumularea lor în tumori la şoarece cu carcinom de colon C-26 şi la şoarece transgenic cu leziuni asemănătoare SK. Lipozomii polietilenglicaţi au şi o matrice lipidică cu o permeabilitate mică şi un sistem tampon apos intern care se combină pentru a păstra clorhidratul de doxorubicină încapsulat pe parcursul menţinerii lipozomului în circulaţia sanguină.

La om, farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate diferă semnificativ de cea raportată în literatura de specialitate pentru preparatele de clorhidrat de doxorubicină standard. La doze mai mici (10 mg/m2 - 20 mg/m2), doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică lineară. La doze cuprinse între 10 mg/m2 - 60 mg/m2, doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică nelineară. Clorhidratul de doxorubicină standard prezintă o distribuţie extinsă în ţesut (volum de distribuţie: 700 - 1100 l/m2) şi un clearance de eliminare rapid (24 - 73 l/oră şi m2). În contrast, profilul farmacocinetic al doxorubicinei lipozomale pegilate indică faptul că doxorubicina lipozomală pegilată se limitează în special la volumul circulant vascular, iar clearance-ul plasmatic al doxorubicinei depinde de purtătorul lipozomal. Doxorubicina devine disponibilă după ce lipozomii sunt extravazaţi şi pătrund în compartimentul tisular.

La doze echivalente, concentraţiile plasmatice şi valorile ASC ale doxorubicinei lipozomale pegilate, care reprezintă în mare parte clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală (conţinând 90 % - 95 % din doxorubicina măsurată), sunt semnificativ mai mari decât cele care se obţin în cazul preparatelor de clorhidrat de doxorubicină standard.

Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie înlocuită cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Farmacocinetica la grupe populaţionale

Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate a fost evaluată la 120 pacienţi incluşi în 10 studii clinice diferite folosind metoda de farmacocinetică populaţională. La doze cuprinse între 10 mg/m2 şi 60 mg/m2, farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate a fost cel mai bine descrisă de un model nelinear bicompartimental, de ordin zero şi eliminare Michaelis-Menten. Clearance-ul mediu intrinsec al doxorubicinei lipozomale pegilate a fost de 0,030 l/oră şi m2 (variind între 0,008 - 0,152 l/oră şi m2), iar volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,93 l/m2 (variind între 0,96 - 3,85 l/m2), aproximând volumul plasmatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent a fost cuprins între 24 - 231 ore, cu o medie de 73,9 ore.

Paciente cu cancer mamar

Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată determinată la 18 paciente cu carcinom mamar a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,016 l/oră şi m2 (variind între 0,008 - 0,027 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,46 l/m2 (variind între 1,10 - 1,64 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică aparent a fost de 71,5 ore (variind între 45,2 - 98,5 ore).

Paciente cu cancer ovarian

Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată, evaluată la 11 paciente cu carcinom ovarian, a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,021 l/oră şi m2 (variind între 0,009 - 0,041 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,95 l/m2 (variind între 1,67 - 2,40 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de 75,0 ore (variind între 36,1 - 125 ore).

Pacienţi cu SK asociat cu SIDA

Farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate a fost evaluată la un număr de 23 pacienţi cu SK, care au utilizat doze unice de 20 mg/m2 , într-o perfuzie cu o durata de 30 minute. Parametrii farmacocinetici ai doxorubicinei lipozomale pegilate (reprezentând în principal clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală şi concentraţii mici de clorhidrat de doxorubicină neîncapsulată), observaţi după administrarea unor doze de 20 mg/m2, sunt prezentaţi în Tabelul 10.

Tabel 106. Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu SK-SIDA trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată

Medie + eroare standard

Parametru 20 mg/m2 (n=23)

Concentraţia plasmatică maximă* (µg/ml) 8,34  0,49

Clearance plasmatic (l/oră şi m2) 0,041  0,004

Volumul aparent de distribuţie (l/m2) 2,72  0,120

ASC (µg/mloră) 590,00  58,7

Timp de înjumătăţire plasmatică 1 (ore) 5,2  1,4

Timp de înjumătăţire plasmatică 2 (ore) 55,0  4,8

*Măsurată după terminarea administrării perfuziei, cu o durată de 30 minute

În studiile efectuate la animale privind administrarea de doze repetate, profilul de toxicitate al doxorubicinei lipozomale pegilate pare să fie foarte asemănător cu cel raportat la pacienţii cărora li se administrează timp îndelungat perfuzii cu clorhidrat de doxorubicină standard. În cazul doxorubicinei lipozomale pegilate, încapsularea clorhidratului de doxorubicină în lipozomi polietilenglicaţi determină următoarele efecte de gravitate diferită.

Studiile efectuate la iepure au arătat că, în comparaţie cu preparatele convenţionale de clorhidrat de doxorubicină, cardiotoxicitatea doxorubicinei lipozomale pegilate este mai mică.

În studiile efectuate după administrarea repetată a doxorubicinei lipozomale pegilate la şobolan şi câine în doze cu relevanţă clinică s-au observat inflamaţii cutanate grave şi ulceraţii. În studiul efectuat la câine, apariţia şi severitatea acestor leziuni au fost diminuate prin scăderea dozelor şi prelungirea intervalelor dintre doze. Leziuni cutanate similare care au fost descrise ca eritrodisestezie palmo- plantară, au fost observate şi la pacienţi după administrarea îndelungată a perfuziilor (vezi pct. 4.8).

În studiile de toxicitate privind administrarea unor doze repetate la câine, după administrarea lipozomilor polietilenglicaţi (placebo) s-a observat un răspuns acut manifestat prin hipotensiune arterială, mucoase palide, salivaţie, vărsături şi perioade de hiperactivitate, urmate de hipoactivitate şi letargie. Un răspuns similar, dar mai puţin sever, s-a observat şi la câinii cărora li s-au administrat doxorubicină lipozomală pegilată şi doxorubicină standard.

Gravitatea răspunsului hipotensor a fost redusă printr-un pretratament cu antihistaminice. Cu toate acestea, răspunsul nu a pus în pericol viaţa câinilor, aceştia revenindu-şi rapid după întreruperea tratamentului.

Toxicitate locală

Studiile privind toleranţa subcutanată au evidenţiat că, spre deosebire de clorhidratul de doxorubicină standard, doxorubicina lipozomală pegilată provoacă iritaţii locale mai uşoare sau leziuni ale ţesutului după o eventuală extravazare.

Deşi nu s-au efectuat studii cu doxorubicină lipozomală pegilată, clorhidratul de doxorubicină, substanţa activă farmacologic din doxorubicină lipozomală pegilată este mutagenă şi carcinogenă. Lipozomii polietilenglicaţi placebo nu sunt mutageni sau genotoxici.

La şoarece, după administrarea unei doze unice de 36 mg/kg, doxorubicina lipozomală pegilată a provocat o atrofie ovariană şi testiculară uşoară spre moderată. Scăderi ale greutăţii testiculare şi hipospermie s-au observat la şobolan după administrarea de doze repetate  0,25 mg/kg şi zi, iar la câine, după doze repetate de 1 mg/kg şi zi s-a constatat o degenerare difuză a tubilor seminiferi şi scăderea semnificativă a spermatogenezei (vezi pct. 4.6).

Un studiu a arătat că, administrată într-o doză unică intravenoasă de peste două ori mai mare faţă de doza clinică, doxorubicina lipozomală pegilată produce toxicitate renală la maimuţe.

Toxicitatea renală a fost observată la doze unice încă şi mai mici de doxorubicină HCl la şobolani şi iepuri. Ţinând cont că evaluarea bazei de date post autorizare de punere pe piaţă privind siguranţa administrării doxorubicinei lipozomale pegilate la pacienţi nu a sugerat un risc semnificativ de nefrotoxicitate asociat cu doxorubicina lipozomală pegilată, aceste rezultate obţinute pe maimuţe ar putea fi lipsite de relevanţă pentru evaluarea riscului la pacienţi.

- [N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero3-fosfoetanolamină], sare de sodiu (MPEG 2000-DSPE)

- fosfatidilcolină din soia hidrogenată (HSPC)

- colesterol

- sulfat de amoniu (E 517)

- zaharoză (E473)

- histidină

- acid clorhidric, concentrat (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)

- hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)

- apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 18 luni.

- S-a demonstrat stabilitate chimică şi fizică timp de 24 ore la 2ºC - 8ºC.

- Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu se administrează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării rămân în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC - 8ºC.

- Flacoanele parţial utilizate se aruncă.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă tip I, cu dop de bromobutil siliconat gri şi sigiliu de aluminiu, care conține un volum de 10 ml (20 mg) sau 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal este furnizat în cutii individuale a 1 flacon sau cutii a 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

A nu se utiliza flacoanele dacă prezintă precipitat sau orice alt fel de particule.

Manipularea dispersiei de ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie făcută cu precauţie. Este necesară utilizarea mănuşilor. În cazul în care ZOLSKETIL pegylated liposomal vine în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie manipulat şi îndepărtat după utilizare în conformitate cu standardele locale prevăzute pentru medicamentele antineoplazice.

Se determină doza de ZOLSKETIL pegylated liposomal care urmează a fi administrată (în funcţie de doza recomandată şi suprafaţa corporală a pacientului). Într-o seringă sterilă se introduce o cantitate corespunzătoare de ZOLSKETIL pegylated liposomal. Trebuie să se aplice cu stricteţe tehnici aseptice, deoarece ZOLSKETIL pegylated liposomal nu conţine conservanţi sau substanţe bacteriostatice. Înaintea administrării, doza corespunzătoare de

ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). În cazul dozelor < 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 250 ml, iar pentru doze ≥ 90 mg, ZOLSKETIL pegylated liposomal se diluează în 500 ml.

Soluţia obţinută poate fi perfuzată timp de 60 sau 90 minute aşa cum este descris la pct. 4.2.

Utilizarea oricărui alt diluant în afara soluţiei perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) sau prezenţa oricărei substanţe bacteriostatice, cum este alcoolul benzilic, pot provoca precipitarea ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Se recomandă ca perfuzia cu ZOLSKETIL pegylated liposomal să fie conectată, printr-un cateter periferic, la o altă perfuzie cu glucoză 50 mg/ml (5%). Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. A nu se utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona,

Spania

EU/1/22/1629/001

EU/1/22/1629/002

EU/1/22/1629/003

EU/1/22/1629/004

Data primei autorizații: 31 mai 2022.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.