ZOELY 2.5mg / 1.5mg filmtabletten merkblatt medikamente

Zoely 2,5 mg/1,5 mg Filmtabletten

Jede weiße wirkstoffhaltige Tablette enthält 2,5 mg Nomegestrolacetat und 1,5 mg Estradiol (als

Hemihydrat).

Jede gelbe Placebo-Tablette enthält keine Wirkstoffe.

Jede weiße wirkstoffhaltige Tablette enthält 57,7 mg Lactose-Monohydrat.

Jede gelbe Placebo-Tablette enthält 61,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Die wirkstoffhaltige Tablette ist weiß, rund und auf beiden Seiten mit 'ne' gekennzeichnet.

Die Placebo-Tablette ist gelb, rund und auf beiden Seiten mit 'p' gekennzeichnet.

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Zoely zu verschreiben, sind die aktuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen,insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), zu berücksichtigen, und es muss das

Risiko für eine VTE mit Zoely mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK)verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Während 28 aufeinander folgenden Tagen muss täglich eine Tablette eingenommen werden. Jede

Packung beginnt mit 24 weißen wirkstoffhaltigen Tabletten, gefolgt von 4 gelben Placebotabletten.

Wenn die Tabletten einer Packung aufgebraucht sind, wird unmittelbar und ohne Unterbrechung dertäglichen Tabletteneinnahme die nächste Packung begonnen, unabhängig davon, ob eine

Abbruchblutung eingesetzt hat oder nicht. Eine Abbruchblutung setzt gewöhnlich an den Tagen 2 - 3nach Einnahme der letzten weißen Tablette ein und kann noch anhalten, wenn die nächste Packungbegonnen wird. Siehe 'Zykluskontrolle' im Abschnitt 4.4.

Obwohl keine Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, ist esunwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Nomegestrolacetat und

Estradiol beeinflusst.

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Da der

Metabolismus der Steroidhormone bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung beeinträchtigt seinkönnte, ist die Anwendung von Zoely bei diesen Frauen nicht indiziert, solange sich die

Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Anwendung von Zoely bei Kindern und Jugendlichen vor der Menarche ist nicht relevant.

Zum Einnehmen.

Einnahme von Zoely

Die Tabletten müssen jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden, unabhängig vonden Mahlzeiten. Die Tabletten sind, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der

Blisterpackung angegebenen Reihenfolge einzunehmen. Es werden Aufkleber zur Markierung der7 Wochentage zur Verfügung gestellt. Die Anwenderin wählt denjenigen Aufkleber, der mit dem

Wochentag beginnt, an dem sie die Tabletteneinnahme beginnt und klebt diesen auf die

Beginn der Einnahme von Zoely

Keine vorangegangene Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva (im vergangenen Monat)

Die Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des weiblichen Menstruationszyklus (d. h. am 1. Tag der

Monatsblutung) zu beginnen. Auf diese Weise sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden

Maßnahmen erforderlich.

Umstellung von einem KHK (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring odertransdermales Pflaster)

Mit der Einnahme von Zoely ist vorzugsweise am folgenden Tag nach der letzten Einnahme derletzten wirkstoffhaltigen Tablette des bisher eingenommenen KOK zu beginnen, spätestens jedoch am

Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase des bisher eingenommenen

KOK. Wurde bisher ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, so sollte mit der

Einnahme von Zoely möglichst am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens jedoch, wenn dienächste Anwendung fällig wäre.

Umstellung von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Implantat, Injektion) oder einemintrauterinen Hormon-Freisetzungssystem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen und mit der Einnahme von

Zoely sollte am nächsten Tag begonnen werden. Die Entfernung eines Implantats oder IUS kann anjedem beliebigen Tag erfolgen und mit der Einnahme von Zoely ist am Tag der Entfernung zubeginnen. Bei Umstellung von einem Injektionspräparat sollte mit der Einnahme von Zoely zu dem

Zeitpunkt begonnen werden, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sollte die

Anwenderin angewiesen werden, zusätzlich so lange eine Barrieremethode anzuwenden, bis sie übereinen kontinuierlichen Zeitraum von 7 Tagen weiße wirkstoffhaltige Tabletten eingenommen hat.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Tabletteneinnahme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind indiesem Fall nicht erforderlich.

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Die Anwenderin sollte angewiesen werden, die Tabletteneinnahme zwischen dem 21. und 28. Tagnach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon zu beginnen. Bei einem späteren Beginn solltedie Anwenderin angewiesen werden, zusätzlich so lange eine Barrieremethode anzuwenden, bis sieüber einen kontinuierlichen Zeitraum von 7 Tagen weiße wirkstoffhaltige Tabletten eingenommen hat.

Hatte die Anwenderin jedoch in der Zwischenzeit Geschlechtsverkehr, ist vor dem Beginn der

Anwendung des KOK eine Schwangerschaft auszuschließen oder die erste Monatsblutungabzuwarten.

Hinweise für stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die folgenden Anweisungen gelten nur, wenn die Einnahme der weißen wirkstoffhaltigen Tablettenvergessen wurde:

Wurde die Einnahme einer wirkstoffhaltigen Tablette vergessen und der normale Einnahmezeitpunktum weniger als 24 Stunden überschritten, ist der Konzeptionsschutz nicht eingeschränkt. Sobald sie esbemerkt, sollte die Anwenderin diese Tablette sofort und die darauf folgenden Tabletten wieder zurgewohnten Tageszeit einnehmen.

Wenn die Anwenderin die Einnahme einer wirkstoffhaltigen Tablette vergessen hat und der normale

Einnahmezeitpunkt um 24 Stunden oder mehr überschritten, ist möglicherweise kein vollständiger

Konzeptionsschutz mehr gegeben. Für das Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme gelten diefolgenden zwei Grundregeln:

* Um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken, ist eserforderlich, über einen kontinuierlichen Zeitraum von 7 Tagen weiße wirkstoffhaltige

Tabletten einzunehmen.

* Je mehr weiße wirkstoffhaltige Tabletten vergessen werden und je mehr sich dies der

Einnahmezeit der 4 gelben Placebotabletten nähert, desto größer ist das Risiko einer

Tag 1 - 7

Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weißen Tablettenachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Diefolgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. Zusätzlich solltesolange eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, angewendet werden, bis die Anwenderin ohne

Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen weiße Tabletten eingenommen hat. Hat in denvorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte die Möglichkeit einer

Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Tag 8 - 17

Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weißen Tablettenachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Diefolgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. Vorausgesetzt, dassan den vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Tablette vergessen wurde, die Tabletten regelmäßigeingenommen wurden, ist keine Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden erforderlich. Wurdejedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden, zusätzliche

Verhütungsmethoden anzuwenden, bis sie ohne Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagenweiße Tabletten eingenommen hat.

Tag 18 - 24

In Anbetracht des bevorstehenden Intervalls, in dem die gelben Placebotabletten eingenommenwerden, besteht ein erhöhtes Risiko, dass die Zuverlässigkeit eingeschränkt ist. Jedoch kann durcheine Anpassung des Einnahmeschemas ein verminderter Konzeptionsschutz immer noch verhindertwerden. Wird eine der beiden folgenden Optionen angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven

Maßnahmen erforderlich, vorausgesetzt in den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette wurdenalle Tabletten korrekt eingenommen. Andernfalls ist die erste der beiden Optionen zu befolgen,außerdem ist in den nächsten 7 Tagen ein zusätzlicher Konzeptionsschutz erforderlich.1. Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weißen

Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmensind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen, bisdie weißen Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten aus der letzten Reihe müssenverworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es istunwahrscheinlich, dass bis zum Abschnittsende der weißen wirkstoffhaltigen Tabletten aus derzweiten Blisterpackung eine Abbruchblutung eintritt, allerdings sind an den Tagen, an denen

Tabletten eingenommen werden, Durchbruch- oder Schmierblutungen möglich.

2. Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten ausder aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann maximal 3 Tage Placebotabletten ausder letzten Reihe einnehmen, sodass die Summe aus Placebotabletten plus vergessener, weißerwirkstoffhaltiger Tabletten höchstens 4 ergibt. Anschließend ist mit der neuen Blisterpackungfortzufahren.

Wenn die Anwenderin vergessen hat Tabletten einzunehmen und während der nachfolgenden Phasemit den Placebotabletten keine Abbruchblutung bekommt, sollte die Möglichkeit einer

Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Bitte beachten: Ist sich die Anwenderin bezüglich Anzahl oder Farbe der vergessenen Tabletten undder erforderlichen Vorgehensweise unsicher, sollte sie eine Barrieremethode anwenden, bis sie ohne

Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen weiße Tabletten eingenommen hat.

Der folgende Hinweis gilt nur, wenn die Einnahme von gelben Placebotabletten vergessen wurde:

Der Konzeptionsschutz ist nicht eingeschränkt. Die gelben Tabletten aus der letzten (4.) Reihe der

Blisterpackung können vernachlässigt werden. Die vergessenen Tabletten sollten jedoch verworfenwerden, um eine unbeabsichtigte Verlängerung der Placebophase zu vermeiden.

Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden

Bei schweren gastrointestinalen Beschwerden (z. B. Erbrechen oder Diarrhö) kann die Resorption der

Wirkstoffe möglicherweise unvollständig sein. Es sind dann zusätzliche kontrazeptive

Schutzmaßnahmen zu treffen.

Bei Erbrechen innerhalb von 3 - 4 Stunden nach Einnahme einer weißen Tablette sollte entsprechendwie bei einer vergessenen Tablette vorgegangen werden, d.h. es sollte so bald wie möglich eine neue

Tablette eingenommen werden. Falls möglich sollte die neue Tablette innerhalb von 24 Stunden nachder gewohnten Einnahmezeit eingenommen werden. Die nächste Tablette sollte dann zur gewohnten

Einnahmezeit eingenommen werden. Liegt die letzte Tabletteneinnahme 24 Stunden oder längerzurück, sind die Hinweise zu vergessenen Tabletten zu befolgen, wie im Abschnitt 4.2 'Vorgehen beivergessener Tabletteneinnahme' beschrieben. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehaltenwerden soll, muss/müssen die zusätzliche(n) weiße(n) Tablette(n) einer weiteren Packung entnommenwerden.

Verschiebung oder Verzögerung der Monatsblutung

Um die Monatsblutung zu verzögern, sollte die Anwenderin die Einnahme der gelben Tabletten ausder aktuellen Packung vernachlässigen und mit einer weiteren Blisterpackung von Zoely fortfahren.

Die Monatsblutung kann, solange wie gewünscht, bis zum Ende der weißen wirkstoffhaltigen

Tabletten der zweiten Packung hinausgezögert werden. Die regelmäßige Einnahme von Zoely wirddann nach Einnahme der gelben Placebotabletten aus der zweiten Packung fortgesetzt. Wird die

Monatsblutung verzögert, können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten.

Um die Monatsblutung auf einen anderen Wochentag zu verschieben, als es die Anwenderin durch ihraktuelles Einnahmeschema gewohnt ist, kann man ihr empfehlen, die bevorstehende Phase mit gelben

Placebotabletten um maximal 4 Tage zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto höher das Risiko,dass keine Abbruchblutung eintritt. Während der Einnahme der folgenden Packung können jedoch

Durchbruch- und Schmierblutungen (wie bei einer Verzögerung der Monatsblutung) auftreten.

KHK dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Sollte eine der folgenden

Bedingungen erstmalig während der Anwendung von Zoely eintreten, so muss das Arzneimittelunverzüglich abgesetzt werden.

* Vorliegen oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)o Venöse Thromboembolie - bestehende (unter Therapie mit Antikoagulanzien) odervorausgegangene VTE (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [PE]).

o Bekannte vererbte oder erworbene Prädisposition für venöse Thromboembolie, wie z. B.aktivierte Protein-C (APC)-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden),

Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel.

o Größere Operation mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4).o Hohes Risiko für venöse Thromboembolie aufgrund des Vorliegens mehrerer

Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

* Vorliegen oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)o Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, vorausgegangene ATE (z. B.

Myokardinfarkt) oder Prodromalstadium einer arteriellen Thromboembolie (z. B. Anginapectoris).

o Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, vorausgegangener Schlaganfalloder Prodromalstadium eines Schlaganfalls (z. B. transitorische ischämische Attacke[TIA]).

o Bekannte vererbte oder erworbene Prädisposition für arterielle Thromboembolie, wiez. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipidantikörper(Antikardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans).

o Vorausgegangene Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen.o Hohes Risiko für arterielle Thromboembolie aufgrund des Vorliegens mehrerer (siehe

Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

* Diabetes mellitus mit Symptomen einer Gefäßerkrankung.

* Schwere Hypertonie.

* Schwere Dyslipoproteinämie.

* Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis in Verbindung mit schwerer

Hypertriglyzeridämie.

* Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die

Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben.

* Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne).

* Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalorganeoder der Brust).

* Bestehendes oder vorausgegangenes Meningiom.

* Nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Warnhinweise

Liegt eine der nachstehend aufgeführten Erkrankungen bzw. einer der nachstehend aufgeführten

Risikofaktoren vor, muss die Eignung von Zoely mit der Frau besprochen werden.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder eines dieser

Risikofaktoren ist der Frau anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die

Anwendung von Zoely beendet werden sollte. Alle nachfolgend aufgeführten Daten basieren aufepidemiologischen Daten, erhoben mit KHK, die Ethinylestradiol enthalten, und gelten für Zoely.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

* Die Anwendung eines kombinierten hormonellen Kontrazeptivums (KHK) ist im Vergleich zur

Nichtanwendung mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolie (VTE) verbunden.

Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit demgeringsten Risiko für eine VTE verbunden. Das Risiko von Zoely für eine VTE kann imgleichen Bereich wie das bei Levonorgestrel-haltigen KHK beobachtete Risiko liegen. Die

Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten

VTE-Risiko zählt, darf nur nach einer Besprechung mit der Frau getroffen werden, beider sichergestellt wird, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE mit einem

KHK, den Einfluss ihrer bestehenden Risikofaktoren auf dieses Risiko, und dass ihr

Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es liegen zudem

Hinweise vor, nach denen das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nacheiner mindestens 4-wöchigen Unterbrechung wieder aufgenommen wird.

* Von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden jedes Jahrungefähr 2 eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch je nach den zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend größer sein (siehe unten).

* Epidemiologische Studien an Frauen, die niedrig dosierte (< 50 Mikrogramm Ethinylestradiol)

KHK anwenden, ergaben, dass jedes Jahr bei 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

* Es wird geschätzt, dass von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden,jedes Jahr ungefähr 61 eine VTE erleiden.

* Die Anzahl an VTE pro Jahr unter niedrig dosierten KHK ist geringer als die Anzahl, die bei

Frauen während der Schwangerschaft oder nach der Geburt zu erwarten ist.

* VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

* Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK von einer Thrombose berichtet, die ineinem anderen Blutgefäß wie z. B. Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder

Retina auftrat.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann bei

Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren deutlich ansteigen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktorenvorliegen (siehe Tabelle).

Zoely ist kontraindiziert bei Frauen mit mehreren Risikofaktoren, die zu einem hohen Risiko für eine

Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist esmöglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - indiesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE betrachtet werden. Bei einem ungünstigen

Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

1 Mittelwert des Bereichs von 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus

Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor Anmerkung

Adipositas (Body-Mass-Index über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.30 kg/m²)

Besonders wichtig bei Vorliegen weiterer

Risikofaktoren.

Längere Immobilisierung, größere In diesen Fällen wird geraten, die Anwendung der Pille

Operation, jede Operation an Beinen (bei einer elektiven Operation mindestens vier Wochenoder Hüfte, neurochirurgische vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der

Operation oder schweres Trauma kompletten Wiederherstellung der Beweglichkeitwieder aufzunehmen. Es ist eine andere

Hinweis: Eine vorübergehende Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte

Immobilisierung einschließlich einer Schwangerschaft zu verhindern.

Flugreise von > 4 Stunden Dauer kannebenfalls einen Risikofaktor für eine Wurde Zoely nicht rechtzeitig abgesetzt, muss eine

VTE darstellen, insbesondere bei antithrombotische Therapie erwogen werden.

Frauen mit weiteren Risikofaktoren.

Familiäre Vorbelastung (jede venöse Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die

Thromboembolie bei einem Frau zur Beratung an einen Facharzt zu überweisen,

Geschwister oder Elternteil, bevor eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendunginsbesondere in relativ jungen Jahren, eines KHKs getroffen wird.

d. h. vor dem Alter von 50 Jahren).

Andere Erkrankungen, die mit einer Krebs, systemischer Lupus erythematodes,

VTE verknüpft sind. hämolytisches urämisches Syndrom, chronischeentzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder

Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

* Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher

Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

* Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere währendder 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur'Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen sind die Frauen anzuweisen, unverzüglich ärztliche Hilfeaufzusuchen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHKeinnehmen.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

- unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

- Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehenbemerkt wird;

- Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder verfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (PE) können folgende Symptome auftreten:

- plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnelles Atmen;

- plötzliches Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

- stechender Brustschmerz;

- starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

- schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. 'Kurzatmigkeit“, 'Husten“) sind unspezifisch und können als häufigervorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als

Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen auf einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung undleicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosenverschwommenen Sehen bis zum Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der

Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle

Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische

Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse könnentödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei

Anwenderinnen von KHK ist bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen, erhöht (siehe Tabelle). Zoelyist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE,die zu einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose führen, aufweisen (siehe Abschnitt 4.3). Weisteine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der

Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss das Gesamtrisiko betrachtet werden.

Bei einem ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor Anmerkung

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein

KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahre, dieweiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eineandere Verhütungsmethode anzuwenden.

Adipositas (Body-Mass-Index über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.30 kg/m²)

Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen

Risikofaktoren.

Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die

Thromboembolie bei einem Frau zur Beratung an einen Facharzt zu überweisen,

Geschwister- oder Elternteil, bevor eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendunginsbesondere in relativ jungen Jahren, eines KHK getroffen wird.

d. h. vor dem Alter von 50 Jahren).

Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der

Migräne während der Anwendung von KHK (die einemzerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein

Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

Andere Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankungunerwünschten Gefäßereignissen der Herzklappen und Vorhofflimmern,verknüpft sind. Dyslipoproteinämie und systemischer Lupuserythematodes.

Beim Auftreten von Symptomen sind die Frauen anzuweisen, unverzüglich ärztliche Hilfeaufzusuchen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHKeinnehmen.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

- plötzliche Gefühllosigkeit oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, die auf einer

Körperseite besonders ausgeprägt ist;

- plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder

Koordinationsstörungen;

- plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

- plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

- plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

- Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

- Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oderunterhalb des Sternums;

- in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

- Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

- Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

- extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

- schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumoren

* In einigen epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei

Langzeitanwendung von KOK (>5 Jahre) berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, inwelchem Ausmaß dieser Befund beeinflussenden Effekten des Sexualverhaltens und anderen

Faktoren wie einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) zuzuschreiben ist. Für die

Anwendung von Zoely liegen keine epidemiologischen Daten zum Zervixkarzinom-Risiko vor.

* Bei Anwendung hoch dosierter KOK (50 Mikrogramm Ethinylestradiol) besteht ein verringertes

Risiko für ein Endometriumkarzinom oder ein Ovarialkarzinom. Ob dies auch für KOK zutrifft,die 17β-Estradiol enthalten, bleibt zu beweisen.

* Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives

Brustkrebs-Risiko (RR=1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell KOK anwenden. Das erhöhte

Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KOK allmählich wieder zurück. Da

Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher

Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOKeingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken.

Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die jemals ein KOK verwendet haben, scheintklinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KOKverwendet haben. Das beobachtete erhöhte Risiko kann an einer früheren Diagnose des

Brustkrebses bei Anwenderinnen von KOK, den biologischen Wirkungen von KOK oder einer

Kombination beider Faktoren liegen.

* In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOK gutartige und noch seltener bösartige

Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichenintraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerungoder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Frauen auftreten, die KOK einnehmen,sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Meningiom

Unter Langzeiteinnahme (mehrere Jahre) einer Nomegestrol-Monotherapie mit einer täglichen Dosis von3,75 mg oder 5 mg und höher wurde das Auftreten von (einzelnen oder mehreren) Meningiomenberichtet.

Wird bei einer Anwenderin von Zoely ein Meningiom diagnostiziert, ist die Behandlung abzusetzen(siehe Abschnitt 4.3).

Hepatitis C

* In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oderohne Dasabuvir gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr alsdas 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die

Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwandten. Zudem wurden bei

Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von

Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen

Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-

Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahlan Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen

Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvirund auch mit dem Regime Glecaprevir/Pibrentasvir geboten. Siehe Abschnitt 4.5.

* Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von

KOK möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

* Obwohl unter der Anwendung von KOK bei vielen Frauen über einen geringfügigen

Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Es gibtkeinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung von KOK und klinisch manifester

Hypertonie. Kommt es jedoch unter Anwendung von KOK zu einer anhaltenden, klinischsignifikanten Blutdruckerhöhung, sollte der Arzt vorsichtshalber vorübergehend einen

Einnahmestopp verordnen und eine antihypertensive Behandlung einleiten. Die neuerliche

Anwendung von KOK kann erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unterantihypertensiver Behandlung normalisiert haben.

* Über Auftreten oder Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl bei Schwangerenals auch unter Anwendung von KOK berichtet, jedoch gibt es keinen Hinweis auf einen

Zusammenhang mit der Anwendung von KOK: Cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus;

Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom;

Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

* Exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösenoder verschlimmern.

* Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können ein Absetzen von KOK erforderlichmachen, bis sich die Leberfunktionsparameter wieder normalisiert haben. Beim Wiederauftreteneines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einerfrüheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen KOK abgesetzt werden.

* Obwohl KOK einen Effekt auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz habenkönnen, gibt es keinen Nachweis dafür, dass Diabetikerinnen, die niedrig dosierte KOK (mit< 0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden, ihr Therapieschema ändern müssten. Dennoch sollten

Frauen mit Diabetes, die KOK einnehmen, besonders während der ersten Monate der

Anwendung sorgfältig überwacht werden.

* Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und die Verschlimmerung einer Depression sind in

Zusammenhang mit der Anwendung von KOK gebracht worden.

* Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es gelegentlichzu einem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KOK

Sonnenlicht oder UV-Strahlung zu meiden.

* Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller

Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionenkönnen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales

Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von

Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitungder Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Zoely muss eine vollständige

Anamnese (mit Erhebung der Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossenwerden. Der Blutdruck muss gemessen werden und es muss eine körperliche Untersuchungdurchgeführt werden unter Beachtung der Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweise(siehe Abschnitt 4.4). Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen

Thrombosen einschließlich des Risikos von Zoely im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer

VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und die Verhaltensweise bei einer vermuteten

Thrombose hinzuweisen.

Die Frau ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen

Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen muss den gängigen

Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Frauen sind darüber aufzuklären, dass hormonelle Kontrazeptiva nicht vor Infektionen mit demhumanen Immundefizienzvirus (HIV) (das zum erworbenen Immundefizienzsyndrom [AIDS] führenkann) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KOK kann beeinträchtigt sein z. B. bei vergessener Tabletteneinnahme (siehe

Abschnitt 4.2), gastrointestinalen Beschwerden während der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten(siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die

Plasmakonzentration von Nomegestrolacetat und/oder Estradiol senken (siehe Abschnitt 4.5).

Zykluskontrolle

Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen

Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärungunregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll. Nach dieser

Anpassungsphase bewegte sich der Prozentsatz der Frauen, die Zoely anwenden und bei denen

Blutungen während des Zyklus auftreten, in einem Bereich von 15 - 20 %.

Persistieren die Blutungsunregelmäßigkeiten oder treten sie nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf,müssen auch nichthormonell bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sindentsprechende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer

Schwangerschaft angezeigt. Gegebenenfalls ist eine Kürettage erforderlich.

Bei Frauen, die Zoely anwenden, dauern die Abbruchblutungen im Durchschnitt 3 - 4 Tage. Bei

Anwenderinnen von Zoely kann die Abbruchblutung auch ausbleiben, obwohl keine Schwangerschaftbesteht. In klinischen Studien lag das Ausbleiben einer Abbruchblutung in den Zyklen 1 - 12 in einem

Bereich von 18 % bis 32 %. In solchen Fällen war das Ausbleiben der Abbruchblutung nicht miteinem häufigeren Auftreten von Durchbruch-/Schmierblutungen im folgenden Zyklus assoziiert. 4,6 %der Frauen hatten während der ersten drei Zyklen der Anwendung keine Abbruchblutung und in dieser

Subgruppe war die Rate, mit der die Abbruchblutungen in den späteren Zyklen ausblieben hoch undlag bei 76 % bis 87 % der Frauen. Bei 28 % der Frauen blieb die Abbruchblutung mindestens einmalin den Zyklen 2, 3 und 4 aus, verbunden mit einer höheren Rate ausbleibender Abbruchblutungen inden späteren Zyklen der Anwendung von 51 % bis 62 %.

Bleibt die Abbruchblutung aus und wurde Zoely entsprechend den in Abschnitt 4.2 gegebenen

Anweisungen angewendet, so ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Zoely jedoch nichtvorschriftsmäßig angewendet oder sind zwei Abbruchblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren

Anwendung von Zoely eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Es ist unbekannt, ob die Menge an Estradiol in Zoely ausreicht, um adäquate Spiegel von Estradiol bei

Jugendlichen aufrecht zu erhalten, insbesondere zum Aufbau der Knochendichte (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortestsbeeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und

Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des kortikosteroidbindenden

Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowiedie Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen innerhalbdes Normbereichs.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Hinweis: Die Fachinformationen von begleitenden Arzneimitteln sollten zu Rate gezogen werden, ummögliche Wechselwirkungen zu identifizieren.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Zoely

Wechselwirkungen zwischen oralen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die Enzyme induzieren, könnenzu Durchbruchblutungen und/oder zu kontrazeptivem Versagen führen.

Leberstoffwechsel: Wechselwirkungen können auftreten mit Substanzen, die CYP450-Enzymeinduzieren, was eine erniedrigte Konzentration der Sexualhormone und eine verminderte Wirksamkeitvon kombinierten oralen Kontrazeptiva, einschließlich Zoely, zur Folge hat. Zu diesen Substanzenzählen insbesondere Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital,

Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat); Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin);

Johanniskraut; Bosentan und HIV- oder Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Protease-Inhibitoren (z. B.

Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B.

Efavirenz).

Eine Enzyminduktion kann nach wenigen Behandlungstagen auftreten. Die maximale Enzyminduktionwird üblicherweise innerhalb weniger Wochen beobachtet. Nach Beendigung der Arzneimitteltherapiekann die Enzyminduktion für ca. 28 Tage anhalten.

Eine kontrazeptive Barrieremethode sollte auch während der gleichzeitigen Anwendung von

Substanzen, die Leberenzyme induzieren und für 28 Tage nach ihrer Beendigung angewendet werden.

Bei Langzeitanwendung von Substanzen, die Leberenzyme induzieren, sollte ein anderer

Konzeptionsschutz in Betracht gezogen werden.

Wenn die gleichzeitige medikamentöse Behandlung länger dauert, als wirkstoffhaltige Tabletten in deraktuellen Blisterpackung enthalten sind, sollten die normalerweise folgenden Placebotablettenausgelassen werden und es sollte sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von starken (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) odermäßig starken (z. B. Fluconazol, Diltiazem, Erythromycin) CYP3A4-Hemmern kann die

Serumkonzentrationen von Estrogenen oder Gestagenen erhöhen.

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Zoely durchgeführt. Es wurden jedochzwei Studien mit Rifampicin bzw. Ketoconazol und einer höher dosierten Nomegestrolacetat-

Estradiol-Kombination (Nomegestrolacetat 3,75 mg + 1,5 mg Estradiol) bei postmenopausalen Frauendurchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin erniedrigt die AUC0 - ∞ von

Nomegestrolacetat um 95 % und erhöht die AUC0 - ∞ von Estradiol um 25 %. Die gleichzeitige

Anwendung von Ketoconazol (200 mg Einmalgabe) verändert den Metabolismus von Estradiol nicht,dagegen wurden ein Anstieg der Spitzenkonzentration (85 %) und eine Zunahme der AUC0 - ∞ (115 %)von Nomegestrolacetat ohne klinische Relevanz beobachtet. Ähnliche Schlussfolgerungen werden beigebärfähigen Frauen erwartet.

Einfluss von Zoely auf andere Arzneimittel

Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol enthalten, können die Konzentrationen von Lamotrigin um nahezu50 % erniedrigen. Vorsicht ist insbesondere geboten, wenn Frauen, die gut auf Lamotrigin eingestelltsind, zum ersten Mal kombinierte Kontrazeptiva, auch mit Estradiol, anwenden.

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne

Dasabuvir gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN)signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z. B. KOK,anwandten. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wieetwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogeneerhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, istdennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime mit

Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.4) geboten.

Zoely darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Falls unter der Einnahme von Zoely eine Schwangerschaft eintritt, muss die weitere Einnahme sofortbeendet werden. In den meisten epidemiologischen Studien fand sich weder ein erhöhtes Risiko für

Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOK, die Ethinylestradiolenthielten, angewendet hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme in der

Frühschwangerschaft von KOK, die Ethinylestradiol enthielten.

Klinische Daten, die aus einer limitierten Anzahl ausgetragener Schwangerschaften erhoben wurden,zeigten keine negative Auswirkung von Zoely auf den Fötus oder das Neugeborene.

In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität der Kombination aus Nomegestrolacetat/Estradiolbeobachtet werden (präklinische Daten zur Sicherheit siehe Abschnitt 5.3).

Das erhöhte Risiko einer VTE während der Zeit nach einer Geburt muss in Betracht gezogen werden,wenn mit der Anwendung von Zoely erneut begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Mit der Muttermilch können geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder deren Metabolitenausgeschieden werden. Es gibt jedoch keinen Beleg dafür, dass dies die Gesundheit des Säuglingsnachteilig beeinflusst.

Das Stillen kann durch KOK beeinflusst werden, da sie die Menge der Muttermilch reduzieren undderen Zusammensetzung verändern können. Daher sollte die Anwendung von KOK nicht empfohlenwerden, bis die stillende Mutter ihr Kind komplett abgestillt hat. Frauen, die stillen möchten, sollteeine alternative Verhütungsmethode vorgeschlagen werden.

Zoely wird zur Schwangerschaftsverhütung angewendet. Informationen bezüglich Wiedereinsetzender Fertilität siehe Abschnitt 5.1.

Zoely hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Sicherheit von Zoely wurde in sechs multizentrischen klinischen Studien, die bis zu einem Jahrdauerten, beurteilt. Insgesamt wurden 3.434 Frauen im Alter von 18 - 50 Jahren mit33.828 vollendeten Zyklen rekrutiert.

Die in diesen klinischen Studien am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Akne (15,4 %)und unregelmäßige Abbruchblutungen (9,8 %).

Ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien, die Ursache für schwerwiegende

Nebenwirkungen sind, wurde bei der Anwendung von KHK beobachtet (siehe Abschnitt 4.4),

Alle Nebenwirkungen, die während klinischer Studien oder nach Markteinführung als möglicherweisein Zusammenhang mit der Anwendung von Zoely stehend berichtet wurden, sind in der nachfolgenden

Tabelle aufgeführt.

Alle Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und nach folgender

Konvention in Häufigkeitsgruppen eingestuft: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle: Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen gemäß MedDRA-Terminologie1

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Stoffwechsel- und Appetitzunahme, verminderter

Ernährungsstörungen Flüssigkeits- Appetitretention

Psychiatrische verminderte gesteigerte

Erkrankungen Libido, Libido

Depression/depressive

Verstimmung,

Stimmungs-schwankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen, apoplektischer

Nervensystems Migräne Insult,transitorischeischämische

Attacke,

Aufmerksam-keitsstörungen

Augenerkrankungen Kontaktlinsen-unverträglichkeit/trockenes Auge

Gefäßerkrankungen Hitzewallung venöse

Thromboembolie

Erkrankungen des Übelkeit aufgetriebener Mundtrockenheit

Gastrointestinaltrakts Bauch

Nebenwirkungen gemäß MedDRA-Terminologie1

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Leber- und Gallener- Cholelithiasis,krankungen Cholezystitis

Erkrankungen der Akne Hyperhidrose, Chloasma,

Haut und des Alopezie, Pruritus, Hypertrichose

Unterhautzellgewebes trockene Haut,

Seborrhoe

Skelettmuskulatur-, Gefühl der

Bindegewebs- und Schwere

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der anormale Metrorrhagie, Hypomenorrhoe, vaginale

Geschlechtsorgane und Abbruch- Menorrhagie, Brustschwellung, Geruchsbildung,der Brustdrüse blutung Brustschmerz, Galaktorrhoe, vulvovaginale

Unterbauch- Uterusspasmen, Beschwerdenschmerz prämenstruelles

Syndrom, Knotenin der Brust,

Dyspareunie,vulvovaginale

Trockenheit

Allgemeine Reizbarkeit, Hunger

Erkrankungen und Ödeme

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewichtszu- erhöhtenahme Leberenzyme1 In der Tabelle ist der am ehesten zutreffende MedDRA-Begriff zur Beschreibung einer bestimmten

Nebenwirkung aufgeführt. Synonyme oder ähnliche Erkrankungsbilder sind nicht aufgeführt, sollten jedochebenfalls in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen wurden bei Anwenderinnen von Zoely

Überempfindlichkeitsreaktionen (mit unbekannter Häufigkeit) berichtet.

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische undthromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischeischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet. Dies wird in Abschnitt 4.4eingehender behandelt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Mehrfachdosen bis zu einer fünffachen Tagesdosis von Zoely und Einzeldosen bis zu einer 40-fachen

Tagesdosis von Nomegestrolacetat allein konnten ohne Sicherheitsbedenken angewendet werden. Auf

Basis der allgemeinen Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva könnten folgende

Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichte vaginale Blutungen. Es gibtkein Antidot und die weitere Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestageneund Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA14.

Nomegestrolacetat ist ein höchst selektives Gestagen, das vom natürlich vorkommenden

Steroidhormon Progesteron abgeleitet ist. Nomegestrolacetat hat eine starke Affinität zummenschlichen Progesteron-Rezeptor und eine antigonadotropine Wirkung, eine Progesteronrezeptor-vermittelte antiestrogene Wirkung, eine moderate antiandrogene Wirkung und weist keinerleiestrogene, androgene, glukokortikoide oder mineralokortikoide Wirkung auf.

Das in Zoely enthaltene Estrogen ist 17β-Estradiol, ein Estrogen, das mit dem endogenen humanen17β-Estradiol identisch ist.

Die kontrazeptive Wirkung von Zoely beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren,wobei die Ovulationshemmung und die Veränderung des zervikalen Sekrets als die wichtigstenanzusehen sind.

In zwei randomisierten, unverblindeten, vergleichenden Studien zur Wirksamkeit und Sicherheitwurden mehr als 3.200 Frauen über einen Zeitraum von bis zu 13 aufeinander folgenden Zyklen mit

Zoely und mehr als 1.000 Frauen mit Drospirenon 3 mg - Ethinylestradiol 30 μg (Therapieschema21/7) behandelt.

In der Zoely Gruppe wurde von 15,4 % der Frauen Akne berichtet (versus 7,9 % in der

Vergleichsgruppe), Gewichtszunahme wurde von 8,6 % der Frauen berichtet (versus 5,7 % in der

Vergleichsgruppe) und anormale Abbruchblutung (überwiegend Ausbleiben der Abbruchblutung)wurde von 10,5 % der Frauen berichtet (versus 0,5 % in der Vergleichsgruppe).

In der in der Europäischen Union mit Zoely durchgeführten klinischen Studie wurden die folgenden

Pearl-Indices in der Altersgruppe von 18 - 35 Jahre errechnet:

Methodenversagen: 0,40 (oberer Grenzwert 95 % Konfidenzintervall 1,03)

Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,38 (oberer Grenzwert 95 % Konfidenzintervall 0,97)

In der in den Vereinigten Staaten mit Zoely durchgeführten klinischen Studie wurden die folgenden

Pearl-Indices in der Altersgruppe von 18 - 35 Jahre errechnet:

Methodenversagen: 1,22 (oberer Grenzwert 95 % Konfidenzintervall 2,18)

Methodenversagen und Anwendungsfehler: 1,16 (oberer Grenzwert 95 % Konfidenzintervall 2,08)

In einer randomisierten, unverblindeten klinischen Studie wurden 32 Frauen über 6 Zyklen mit Zoelybehandelt.

Nach Absetzen von Zoely wurde bei 79 % der Frauen das Einsetzen der Ovulation während der ersten28 Tage nach der letzten Tabletteneinnahme beobachtet.

Die histologische Untersuchung des Endometriums bei einer Untergruppe der Frauen (n=32) in einerklinischen Studie nach 13 Behandlungszyklen ergab keine abnormalen Befunde.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Vorliegende Daten zur Pharmakokinetik werden in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Nomegestrolacetat

Oral angewendetes Nomegestrolacetat wird rasch resorbiert.

Maximale Nomegestrolacetat-Plasmakonzentrationen von circa 7 ng/ml werden 2 h nach Einmalgabeerreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nomegestrolacetat nach Einmalgabe beträgt 63 %. Die

Aufnahme von Nahrungsmitteln zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Bioverfügbarkeit von Nomegestrolacetat.

Nomegestrolacetat ist weitgehend an Albumin gebunden (97 - 98 %). Es bindet sich jedoch nicht andas sexualhormonbindende Globulin (SHBG) oder das kortikoidbindende Globulin (CBG). Dasscheinbare Verteilungsvolumen von Nomegestrolacetat im Steady State beträgt 1.645 ± 576 l.

Nomegestrolacetat wird durch Zytochrom-P-450-Leberenzyme, hauptsächlich durch CYP3A4 und

CYP3A5, vermutlich unter Mitwirkung von CYP2C19 und CYP2C8, in verschiedene inaktivehydroxylierte Metaboliten metabolisiert. Nomegestrolacetat und seine hydroxylierten Metabolitenwerden in einem extensiven Phase-2-Metabolismus zu Glukuroniden und Sulfaten konjugiert. Diescheinbare Clearance im Steady State beträgt 26 l/h.

Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) im Steady State beträgt 46 Stunden (in einem Bereich von28 - 83 Stunden). Die Eliminations-Halbwertszeit der Metaboliten wurde nicht bestimmt.

Nomegestrolacetat wird mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 80 % der Dosis wirdinnerhalb von 4 Tagen mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung von

Nomegestrolacetat war nach 10 Tagen beinahe vollständig, und es wurde mehr mit den Fäzes als mitdem Urin ausgeschieden.

Es wurde beobachtet, dass die Linearität der Dosis in einem Bereich von 0,625 - 5 mg liegt (bewertetbei fertilen und postmenopausalen Frauen).

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Nomegestrolacetat wird nicht vom SHBG beeinflusst.

Der Steady State wird nach 5 Tagen erreicht. Maximale Nomegestrolacetat-Plasmakonzentrationenvon ungefähr 12 ng/ml werden 1,5 Stunden nach Applikation erreicht. Die durchschnittlichen Steady-

State-Plasmakonzentrationen betragen 4 ng/ml.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Nomegestrolacetat verursacht in vitro keine nennenswerte Induktion oder Inhibition irgendeines

Zytochrom-P-450-Enzyms und entfaltet keine klinisch relevante Wechselwirkung mit dem P-gp-

Estradiol

Estradiol unterliegt nach oraler Verabreichung einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 1 %. Die Aufnahme von Nahrungsmitteln zeigte keine klinischrelevanten Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.

Die Verteilung des exogenen und endogenen Estradiols ist ähnlich. Estrogene haben ein großes

Verteilungsvolumen im Körper und werden im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den

Zielorganen der Sexualhormone gefunden. Estradiol zirkuliert im Blut gebunden an SHBG (37 %) undan Albumin (61 %), wobei nur ungefähr 1 - 2 % in ungebundener Form vorliegt.

Orales exogenes Estradiol wird weitgehend metabolisiert. Der Metabolismus von exogenem undendogenem Estradiol ist ähnlich. Estradiol wird rasch im Darm und in der Leber in verschiedene

Metaboliten transformiert, hauptsächlich in Estron, die anschließend konjugiert werden und denenterohepatischen Kreislauf durchlaufen. Zwischen Estradiol, Estron und dem Estron-Sulfat bestehtauf Grund der verschiedenen Enzymaktivitäten, einschließlich der Estradiol-Dehydrogenasen,

Sulfotransferasen und der Aryl-Sulfatasen ein dynamisches Fließgleichgewicht. Oxidation von Estronund Estradiol involvieren Zytochrom-P-450-Enzyme, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2(extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 und CYP2C9.

Estradiol wird rasch aus dem Kreislauf eliminiert. Auf Grund der Metabolisierung und dementerohepatischen Kreislauf besteht ein großer zirkulierender Pool aus Estrogen-Sulfaten und

Glukuroniden. Dies führt zu einer höchst variablen, Ausgangswert-korrigierten Eliminations-

Halbwertszeit von Estradiol, die auf 3,6 ± 1,5 Stunden nach intravenöser Gabe kalkuliert wird.

Steady-State-Bedingungen

Maximale Serumkonzentrationen von Estradiol betragen circa 90 pg/ml und werden innerhalb von6 Stunden nach Applikation erreicht. Die durchschnittlichen Serumkonzentrationen betragen 50 pg/mlund diese Estradiol-Spiegel entsprechen denen in der frühen und der späten Phase des weiblichen

Menstruationszyklus.

Auswirkung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenerkrankung auf die

Pharmakokinetik von Zoely zu untersuchen.

Auswirkung bei eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die

Pharmakokinetik von Zoely zu untersuchen. Bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion könnten

Steroidhormone jedoch schlecht metabolisiert werden.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um Unterschiede der Pharmakokinetik in denethnischen Gruppen zu untersuchen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nomegestrolacetat (Primärziel) nach oraler Einmalgabevon Zoely waren bei gesunden weiblichen Jugendlichen nach der Menarche und bei erwachsenen

Probandinnen ähnlich. Jedoch war nach der oralen Einmalgabe die Exposition gegenüber der

Estradiol-Komponente (Sekundärziel) bei Jugendlichen um 36 % niedriger als bei erwachsenen

Probandinnen. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Estradiol, Nomegestrolacetat oder deren Kombinationzeigten die zu erwartenden estrogenen und gestagenen Effekte.

Die mit der Kombination durchgeführten Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine

Fetotoxizität, die der Estradiol-Exposition entspricht.

Mit der Kombination wurden keine Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentialdurchgeführt. Nomegestrolacetat ist nicht genotoxisch.

Es muss jedoch bedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger

Gewebe und Tumoren fördern können.

Tablettenkern (weiße wirkstoffhaltige Filmtabletten und gelbe Placebo-Filmtabletten)

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Crospovidon (E 1201)

Talkum (E 553b)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 572)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug (weiße wirkstoffhaltige Filmtabletten)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Filmüberzug (gelbe Placebo-Filmtabletten)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 28 Filmtabletten (24 weiße wirkstoffhaltige Tabletten und4 gelbe Placebo-Tabletten).

Packungsgrößen: 28, 84, 168 und 364 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

KOK in Tablettenform (einschließlich Zoely Tabletten), die nicht mehr benötigt werden, sollten nichtim Abwasser oder der öffentlichen Kanalisation entsorgt werden. Die hormonell aktiven Bestandteilein den Tabletten können in der aquatischen Umwelt schädigende Wirkungen entfalten. Die Tablettensollten zur Apotheke zurückgebracht oder auf einem anderen sicheren, den nationalen Anforderungenentsprechenden Weg beseitigt werden. Diese Maßnahmen helfen, die Umwelt zu schützen.

Theramex Ireland Limited3rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Irland

EU/1/11/690/001

EU/1/11/690/002

EU/1/11/690/003

EU/1/11/690/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Mai 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.