ZINPLAVA 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

ZINPLAVA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Bezlotoxumab.

Eine 40-ml-Durchstechflasche enthält 1.000 mg Bezlotoxumab.

Bezlotoxumab ist ein humaner, monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in den Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird. Er bindet an

Clostridium difficile Toxin B.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung1 ml Konzentrat enthält 0,2 mmol Natrium, entsprechend 4,57 mg Natrium.

Dies entspricht 182,8 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit.

ZINPLAVA ist indiziert zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei

Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

ZINPLAVA muss während der antibakteriellen Therapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

ZINPLAVA ist als intravenöse Einmalinfusion mit 10 mg/kg zu verabreichen (siehe nachfolgend und

Abschnitt 6.6).

Erfahrungswerte mit ZINPLAVA bei Patienten beschränken sich auf eine einmalige Episode einer

CDI und eine einmalige Anwendung (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZINPLAVA bei Patienten im Alter unter 18 Jahren sind nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

- Die Infusionslösung ist über 60 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen,pyrogenfreien Inline- oder Add-on-Filters (0,2 bis 5 Mikron) mit geringer Proteinbindung zugeben. ZINPLAVA ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion anzuwenden.

- Die Infusionslösung kann über einen zentralen oder peripheren Venenkatheter infundiertwerden.

- ZINPLAVA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben Infusionsschlauchgegeben werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

ZINPLAVA ist nicht zur Behandlung einer CDI indiziert und hat keine Wirkung auf die aktuelle

Episode einer CDI. ZINPLAVA muss im Verlauf der antibakteriellen Therapie einer CDI verabreichtwerden. Es sind keine Daten zur Wirksamkeit von ZINPLAVA verfügbar, wenn es erst 10 bis 14 Tagenach Beginn einer antibakteriellen Therapie gegen die CDI gegeben wird.

ZINPLAVA ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion anzuwenden.

Es gibt keine Erfahrung zur wiederholten Anwendung von ZINPLAVA bei Patienten mit einer CDI.

In klinischen Studien erhielten Patienten mit CDI nur eine Einzeldosis ZINPLAVA (siehe

Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält 182,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,1 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Typischerweise haben therapeutisch eingesetzte monoklonale Antikörper kein signifikantes Potenzialfür Arzneimittelwechselwirkungen, da sie die Cytochrom- P450-Enzyme nicht direkt beeinflussen undkeine Substrate für hepatische oder renale Transporter sind.

Durch Bezlotoxumab vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen sind unwahrscheinlich, da

Bezlotoxumab an einem exogenen Toxin angreift.

Zusammen mit ZINPLAVA wurde eine begleitende orale antibakterielle Standardtherapie (SoC)gegen die CDI durchgeführt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bezlotoxumab bei Schwangeren vor. Tierstudienzeigen keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). ZINPLAVA sollte nicht während der

Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Gesundheitszustand der Frau erfordert eine

Behandlung mit Bezlotoxumab.

Es ist nicht bekannt, ob Bezlotoxumab in die Muttermilch übergeht. Da monoklonale Antikörper in die

Muttermilch übergehen können, muss unter Berücksichtigung der Therapienotwendigkeit für die

Mutter entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf eine Anwendung von

ZINPLAVA verzichtet werden soll.

Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Bezlotoxumab auf die Fertilitätverfügbar. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Gewebestudien zur

Kreuzreaktivität erfolgte keine Bindung von Bezlotoxumab an das Gewebe der Fortpflanzungsorgane.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen zeigten keine nennenswerten Effekte auf diemännlichen und weiblichen Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

Bezlotoxumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Sicherheitsprofil von ZINPLAVA wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diehäufigsten Nebenwirkungen nach einer Behandlung mit ZINPLAVA (berichtet bei ≥ 4 % der

Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und

Kopfschmerz. Diese Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, im

Vergleich zu Patienten, die mit ZINPLAVA behandelt wurden, mit ähnlicher Häufigkeit berichtet.

Tabelle 1 listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse auf, die bei Patienten innerhalb von4 Wochen nach Infusion von ZINPLAVA berichtet wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wirdwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter ZINPLAVA

MedDRA Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung(en)

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fieber

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig Infusionsbedingte Reaktionen†

Eingriffe bedingte Komplikationen† Siehe nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden innerhalb von 12 Wochen nach Infusion bei 29 % der Patienten, die mit

ZINPLAVA behandelt wurden und bei 33 % der Patienten, die Placebo erhielten, schwerwiegende

Nebenwirkungen berichtet.

Im Vergleich zu 8 % der Patienten in der Placebogruppe erlitten insgesamt 10 % der Patienten in der

ZINPLAVA Gruppe am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische

Nebenwirkungen. Infusionsspezifische Nebenwirkungen die bei ≥ 0,5 % der Patienten, die

ZINPLAVA erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren

Übelkeit (3 %), Müdigkeit (1 %), Fieber (1 %), Schwindelgefühl (1 %), Kopfschmerz (2 %),

Dyspnoe (1 %) und Hypertonie (1 %). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische Nebenwirkungerlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78 %) oder moderaten (20 %)

Maximalintensität. Der Großteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftretenzurück.

In einer klinischen Phase-1-Studie erhielten gesunde Probanden im Abstand von 12 Wochen zwei

Dosen Bezlotoxumab zu je 10 mg/kg Körpergewicht in Folge. Die beobachteten Nebenwirkungennach der zweiten Dosis unterschieden sich nicht deutlich von denen nach der ersten und entsprachenden Nebenwirkungen, die in den zwei Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II, siehe

Abschnitt 5.1) in denen alle Patienten eine Einmaldosis erhielten, beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung von ZINPLAVA gibt es keine klinische Erfahrung. In klinischen Studien erhieltengesunde Probanden bis zu 20 mg/kg Körpergewicht, was allgemein gut vertragen wurde. Im Falleeiner Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva für systemische Gabe, Antibakterielle monoklonale

Antikörper. ATC-Code: J06BC03

Bezlotoxumab ist ein humaner, monoklonaler Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität an

Clostridium difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Bezlotoxumab verhindert die

Rekurrenz einer CDI mittels passiver Immunität gegen Toxine, die nach Auskeimen persistierenderoder neu erworbener C. difficile Sporen gebildet werden.

Das Epitop des Toxin B, an das Bezlotoxumab bindet, ist konserviert, wenngleich nicht identisch, überalle bekannten Toxinsequenzen hinweg.

Die Wirksamkeit von ZINPLAVA (Bezlotoxumab) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht, indenen 810 Patienten auf Bezlotoxumab und 803 auf Placebo randomisiert wurden. Die Anzahl der

Patienten, die die Studien beendeten und in das Full Analysis Set (FAS) eingeschlossen wurden, betrug781 in der ZINPLAVA Gruppe versus 773 in der Placebogruppe. Alle Patienten erhielten gleichzeitigeine antibakterielle Standardtherapie gegen die CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

Wahl der antibakteriellen Substanz sowie nach Status der Hospitalisierung (stationär vs. ambulant)zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die erwachsenen Patienten hatten die gesicherte Diagnoseeiner CDI, definiert als Diarrhö (Passage von 3 oder mehreren wässrig-breiigen Stühlen, entsprechendder Definition für Typ 5 bis 7 der Bristol-Stuhlformen-Skala, innerhalb 24 oder weniger Stunden) undein positiver Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr als 7 Tage vor

Studieneinschluss genommen wurde.

Die Patienten erhielten eine 10- bis 14-tägige orale antibakterielle Therapie gegen die CDI (nach

Ermessen des Prüfarztes Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin). Patienten, die oral

Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich intravenös mit Metronidazol behandeltwerden.

Vor Beendigung der antibakteriellen Therapie wurde eine Einmalinfusion ZINPLAVA oder Placeboverabreicht und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusionnachbeobachtet. Der Tag der Infusion von ZINPLAVA oder Placebo lag in einem Zeitraum von vor

Beginn der antibakteriellen Therapie bis Tag 14 der Behandlung, im Mittel an Tag 3.

Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die ZINPLAVA und der 773, die

Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen weitgehend vergleichbar. Das mediane

Alter betrug 65 Jahre, 85 % waren kaukasischer Herkunft, 57 % waren weiblichen Geschlechts und68 % waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol(48 %) oder oral Vancomycin (48 %) und nur 4 % erhielten Fidaxomicin als antibakterielle

Behandlung gegen die CDI.

Die Rekurrenzraten der CDI werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Rekurrenzrate der CDI bis Woche 12 nach Infusion(MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

ZINPLAVA mit Placebo mit SoC† Adjustierte Differenz (95 % KI)‡ p-Wert

SoC† Prozent (n/N)

Prozent (n/N)16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) <0,0001n = Anzahl der Patienten, die in der analysierten Population die Endpunktkriterien erfüllten

N = Anzahl der Patienten, die in die analysierte Population eingeschlossen wurde

* Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten, (i) die keine Infusion der

Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii)die innerhalb des 1-tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapieerhielten; (iv) keine GCP-Compliance† SoC = antibakterielle Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin)‡ Einseitiger p-Wert, basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode, stratifiziert nach Protokoll (MODIFY I und

MODIFY II), antibakterielle Standardtherapie (Metronidazol vs. Vancomycin vs. Fidaxomicin) und Status der

Hospitalisierung (stationär vs. ambulant)

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse einer prospektiv geplanten, kombinierten Analyse der CDI-

Rekurrenzraten in präspezifizierten Subgruppen von Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko füreine CDI über die zwei Phase-3-Studien. Insgesamt waren 51 % ≥ 65 Jahre, 29 % waren ≥ 75 Jahreund 39 % erhielten ein oder mehrere systemische antibakterielle Substanzen während des 12-wöchigen

Nachbeobachtungszeitraums; 28 % aller Studienteilnehmer erlitten bereits innerhalb der sechs Monatevor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (18 % der Patienten hatten eine,7 % hatten zwei und einige Patienten hatten 3 oder mehr vorangegangene Episoden); Einundzwanzig(21) Prozent der Patienten waren immunsupprimiert und bei 16 % lag eine klinisch schwere CDI vor.

Unter den 976/1.554 (62 %) Patienten mit einer positiven C. difficile-Stuhlkultur bei Studieneintrittwurde bei 22 % (217 von 976) ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) isoliert, vondenen die Mehrheit (87 %, 189 von 217 Stämmen) dem Ribotyp 027 entsprachen.

Vor allem, aber nicht ausschließlich, Patienten, bei denen Risikofaktoren vorlagen, waren mit einemerhöhten Rekurrenzrisiko für CDI assoziiert. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit deuten nicht auf einen

Nutzen von ZINPLAVA bei Patienten ohne bekannte Risiken für eine CDI hin.

Tabelle 3: Rekurrenzrate einer CDI nach Risikofaktor-Subgruppe(MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

ZINPLAVA mit Placebo mit Differenz (95 % KI)‡

SoC† SoC†

Merkmal bei Studieneinschluss Prozent (n/m) Prozent (n/m)

Alter ≥ 65 Jahre 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2)

Vorgeschichte einer oder 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3)mehrerer Episoden einer CDI inden letzten 6 Monaten

Immunsupprimiert§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1)

Schwere CDI¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5)

Infiziert mit hypervirulentem 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3)

Stamm#

Infiziert mit Ribotyp 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6)n = Anzahl der Patienten in der Subgruppe, die die Endpunktkriterien erfülltenm = Anzahl der Patienten in der Subgruppe

* Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten, (i) die keine Infusion der

Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii)die innerhalb des 1-tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapieerhielten† SoC = antibakterielle Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin)‡ Basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode ohne Stratifizierung§ Basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen der/die zu einer Immunsuppressionführen könnte(n)¶ Zar-Punkteskala ≥ 2# Hypervirulenter Stamm: Ribotyp 027, 078 oder 244

In den Studien waren die klinischen Heilungsraten der vorliegenden Episoden der CDI in beiden

Behandlungsarmen vergleichbar.

Die Immunogenität von ZINPLAVA wurde mittels Bestimmung der Elektrochemilumineszenz (ECL)in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.

Nach der Behandlung mit ZINPLAVA in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der710 auswertbaren Patienten positiv auf therapieassoziierte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet.

Obwohl ZINPLAVA für die einmalige Anwendung vorgesehen ist, wurde bei 29 gesunden Probandendie Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht, 12 Wochen nachder ersten Dosis beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörperdetektiert.

Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDIvor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZINPLAVA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bezlotoxumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Nacheiner intravenösen Einmalgabe von 10 mg/kg Körpergewicht Bezlotoxumab lagen die mittleren Wertebei Patienten mit einer CDI für AUC(0-∞) und Cmax bei 53.000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Beigesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von0,3 bis 20 mg/kg Körpergewicht annähernd proportional zur Dosis an.

Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von

Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16 %).

Bezlotoxumab wird durch Protein-Abbauprozesse abgebaut; der Metabolismus trägt nicht zur

Ausscheidung bei.

Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von

Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41 %) und die terminale Halbwertszeit (t½) ungefähr 19 Tage(28 %).

Die Auswirkungen verschiedener Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurden inpopulationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen untersucht. Die Clearance von Bezlotoxumabnahm mit zunehmendem Körpergewicht zu; daraus resultierende Expositionsunterschiede werdendurch eine gewichtsbasierte Dosierung ausreichend berücksichtigt.

Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber

Bezlotoxumab und erfordern daher keine Dosisanpassung: Alter (Bereich 18 bis 100 Jahre),

Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung, Einschränkung der Nierenfunktion, Einschränkung der

Leberfunktion und Vorliegen komorbider Erkrankungen.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumabwurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2), moderater (eGFR 30bis < 60 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der

Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Eswurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktionfestgestellt.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumabwurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei odermehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 X ULN; [3] Gesamtbilirubin≥ 1,3 X ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäß Charlson

Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurdenkeine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten im Altervon 18 bis 100 Jahren untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Expositiongegenüber Bezlotoxumab zwischen älteren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patientenim Alter von unter 65 Jahren festgestellt.

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und kanzerogenes

Potenzial wurden nicht untersucht.

Mit Bezlotoxumab wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizitätdurchgeführt. Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe gab es keine nennenswerten

Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane von Mäusen und in Studienzur Kreuzreaktivität von Geweben wurde keine Bindung an Reproduktionsgewebe beobachtet.

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Diethylentriaminpentaessigsäure

Polysorbat 80 (E433)

Natriumchlorid

Natriumcitrat-Dihydrat (E331)

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Wert Einstellung).

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen,außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.

Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurden für 24 Stunden bei 2°C - 8°Coder für 16 Stunden bei Raumtemperatur (bei oder unter 25°C) nachgewiesen. Diese Zeiträumebeinhalten die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der Dauer der Infusion.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt umgehend verwendet werden. Wird das Produkt nichtumgehend verwendet, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders, wobei die Aufbewahrungsdauer eine Gesamtzeit von 24 Stunden bei2°C - 8°C oder 16 Stunden bei Raumtemperatur (bei oder unter 25°C) nicht überschreiten darf.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit 40 ml Lösung, Chlorobutylstopfen und versiegeltem Flip-off-

Verschluss.

Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche.

- Stellen Sie die Infusionslösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der

Kühlung her. Vor Herstellung der Infusionslösung kann/können die Durchstechflasche(n) auchbis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden.

- Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und

Partikel. ZINPLAVA ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbliche

Flüssigkeit. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungenaufweist oder sichtbare Partikel enthält.

- Die Durchstechflasche nicht schütteln.

- Entnehmen Sie basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) das erforderliche

Volumen aus der Durchstechflasche und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, derentweder 0,9%ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung für

Injektionszwecke enthält, um eine Infusionslösung mit einer Endkonzentration im Bereich von1 bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die Infusionslösung durch vorsichtiges Umdrehen.

- Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.

- Wurde die Infusionslösung gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der

Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.

- Frieren Sie die Infusionslösung nicht ein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/16/1156/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Januar 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.