ZERCEPAC 150mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Eine Durchstechflasche enthält 60 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifischevirale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifischevirale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Eine Durchstechflasche enthält 420 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifischevirale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Die rekonstituierte Zercepac-Lösung enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.

Zercepac ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem

Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregimegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie mussmindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung istfür die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine

Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patientennicht geeignet.

- in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientenmit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Zercepac ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im

Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

- nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweitzutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

- nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit

Paclitaxel oder Docetaxel.

- in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

- in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit

Zercepac, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren> 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Zercepac ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadiumanzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikationaufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Zercepac ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des

Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihremetastasierte Erkrankung erhalten haben.

Zercepac ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC)anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und einbestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür solltengenaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und5.1). Eine Therapie mit Zercepac soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der

Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur vonmedizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die intravenöse Darreichungsform von Zercepac ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehenund sollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreichtwerden soll, um Zercepac (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumabenthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan) handelt.

Metastasierter Brustkrebs3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Die empfohlene Initialdosis Zercepac beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche

Erhaltungsdosis Zercepac beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der

Initialdosis.

In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der

Initialdosis von Trastuzumab und dann sofort nach den folgenden Dosen Trastuzumab verabreicht,wenn die vorausgehende Dosis Trastuzumab gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics - SmPC]von Paclitaxel oder Docetaxel).

In der Hauptstudie (BO16216) wurden Trastuzumab und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gabkeine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Trastuzumab und

Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Zercepac 8 mg/kg

Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Zercepac bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit

Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede

Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Zercepac behandeltwerden.

Patienten mit EBC sollten mit Zercepac1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftretender Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der

Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Zercepac vorgenommen. In

Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlungfortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer

Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder eines

Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert

UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eineerneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinktoder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der

Behandlung mit Zercepac ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzenfür den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen

Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Zercepac um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte dieübliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg)sobald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten

Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Zercepac um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobald wiemöglich eine weitere Initialdosis von Zercepac über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden(wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden

Erhaltungsdosen von Zercepac (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung:6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tageoder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hatkeinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die

Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Zercepac bei Kindern und Jugendlichen.

Zercepac ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusionüber einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht alsintravenöse Bolusinjektion. Eine intravenöse Infusion von Zercepac sollte von medizinischem

Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein

Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stundennach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden

Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptomeüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine

Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrollezu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusionverabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Zercepac vor der Anwendung,siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankungverursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate

Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener

Zercepac Exposition im adjuvanten Setting vor.

Patienten, die mit Zercepac behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI(New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen

Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Trastuzumaballein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss aneine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bisschwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich istbei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse,z. B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren

Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Zercepac vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mitvorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapieeiner Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem

Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan odereiner Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen,

Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen,die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monatewiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten

Verabreichung von Zercepac. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidungfür eine Therapie mit Zercepac durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich

Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung mit Zercepac noch bis zu 7 Monate im Kreislaufbefinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Zercepac Anthrazykline erhalten,sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollteder Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Zercepac vermeiden.

Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwachtwerden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der

Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die

Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen).

Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktionentwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einerhäufigeren Überwachung (z. B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden

Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen

Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Zercepacfestgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Zercepac bei Patienten, bei denen einekardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10

Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetztund innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die

LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein

Absetzen von Zercepac ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen fürden einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen

Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Falls während der Therapie mit Zercepac eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diesemit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten

Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktionentwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACE-

Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die

Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die

Behandlung mit Trastuzumab setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.

Zercepac und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Zercepacauch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als beigleichzeitiger Behandlung mit Zercepac und Anthrazyklinen.

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der

Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Zercepacwiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eineweitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von

Zercepac oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholtwerden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger

Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II - IV),

LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen

Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie(diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnteneingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvantenund neoadjuvanten Hauptstudien mit Trastuzumab zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Beisolchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.

Zercepac und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in

Kombination verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischerkardialer Ereignisse beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapieverabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus

Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit

Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vomverwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen

Trastuzumab gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, einkontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (aufbis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan, Carboplatin und Trastuzumab).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziertwurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), voroder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 - 15 Prozentpunkteund vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, dienach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Trastuzumab erhielten, stand das Risiko einerkardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der

Behandlung mit Trastuzumab gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in

Zusammenhang.

Zercepac sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind,in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrigdosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter

Anthrazykline in Kombination mit Zercepac behandelt wurden, sollten nach der Operation keinezusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung überdie Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktorengetroffen.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten

Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Trastuzumab-Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten

Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis 300 mg/m2) enthielt, verabreicht. Beieiner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven

Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Trastuzumab bei 0,3 %.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Trastuzumab einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen(pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie,reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine

Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oderinnerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte

Reaktion auftreten, sollte die Trastuzumab-Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeitverlangsamt werden, und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptomeüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie

Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden.

Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere

Trastuzumab-Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden

Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. Inseltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoeaufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungenkönnen ein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalbnicht mit Zercepac behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten

Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurdeninnerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kames bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Trastuzumab-Infusion zum

Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit einesderartigen späten Auftretens hingewiesenund angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen,wenn diese Symptome auftreten.

Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Trastuzumab ist nach der

Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal.

Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lungeninfiltraten,akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem undrespiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen

Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderenantineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, vondenen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einerinfusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoeaufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungenbesteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit

Zercepac behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei

Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Zercepac und den in klinischen Studiengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem

MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren

Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandenseinvon Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg i.v. als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich i.v.).

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen(7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische

Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (4 mg/kg i.v. Initialdosis und2 mg/kg i.v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 i.v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem

MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Trastuzumab keine Auswirkung aufdie Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich umeine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mitfortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und

Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudielassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin(z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Trastuzumabnicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Trastuzumab höhere

Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfallsvermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von

Capecitabin oder von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oderlokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumabkeinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit

Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i.v.) und von Serumkonzentrationen,die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergabkeinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer

Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandeltwurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (WO16229 und

MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dassindividuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studienund von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keineeindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-

PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit

Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien,in denen Trastuzumab als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus

Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass

Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine

Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab zu haben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zercepac undfür 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe

Abschnitt 5.2).

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von

Trastuzumab durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität odereine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten(120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Trastuzumabdie Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tiernicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Trastuzumabwährend der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutterüberwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden, in

Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder

Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufenderpulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüberinformiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere

Frau mit Zercepac behandelt wird oder eine Patientin, während sie Zercepac erhält, oder in den7 Monaten nach der letzten Dosis von Zercepac schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachungdurch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim

Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab von Tag 120 bis 150 der

Trächtigkeit erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die Expositiongegenüber Trastuzumab in utero und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingenging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder

Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die

Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das

Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit

Zercepac und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Zercepac hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Zercepac können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nichtaktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendungvon Trastuzumab bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen,

Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale

Nebenwirkungen.

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendungvon Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien undnach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudienbeobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden,

Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Trastuzumab intravenös als Monotherapie oder in Kombinationmit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (N = 8.386) und nach der Markteinführung berichtetwurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion Sehr häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Neutropenische Sepsis Häufig

Zystitis Häufig

Influenza Häufig

Sinusitis Häufig

Hautinfektion Häufig

Rhinitis Häufig

Infektion der oberen Atemwege Häufig

Harnwegsinfektion Häufig

Pharyngitis Häufig

Gutartige, bösartige und Progression der malignen Tumorerkrankung Nicht bekanntunspezifische Neubildungen Progression der Tumorerkrankung Nicht bekannt(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Blutes Febrile Neutropenie Sehr häufigund des Lymphsystems Anämie Sehr häufig

Neutropenie Sehr häufig

Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie Sehr häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig

Hypoprothrombinämie Nicht bekannt

Immunthrombozytopenie Nicht bekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig

Immunsystems +Anaphylaktische Reaktion Selten+Anaphylaktischer Schock Selten

Stoffwechsel- und Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust Sehr häufig

Ernährungsstörungen Anorexie Sehr häufig

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Tumorlyse-Syndrom Nicht bekannt

Hyperkaliämie Nicht bekannt

Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig

Erkrankungen Angst Häufig

Depression Häufig

Erkrankungen des 1Tremor Sehr häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

Parästhesie Sehr häufig

Geschmacksstörung Sehr häufig

Periphere Neuropathie Häufig

Erhöhter Muskeltonus Häufig

Somnolenz Häufig

Augenerkrankungen Konjunktivitis Sehr häufig

Verstärkte Tränensekretion Sehr häufig

Trockenes Auge Häufig

Papillenödem Nicht bekannt

Netzhautblutung Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und Taubheit Gelegentlichdes Labyrinths

Herzerkrankungen 1Blutdruck erniedrigt Sehr häufig1Blutdruck erhöht Sehr häufig1Herzschläge unregelmäßig Sehr häufig1Herzflattern Sehr häufig

Auswurffraktion vermindert* Sehr häufig+Herzinsuffizienz (kongestiv) Häufig+1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie Häufig

Kardiomyopathie Häufig1Palpitation Häufig

Perikarderguss Gelegentlich

Kardiogener Schock Nicht bekannt

Galopprhythmus vorhanden Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hitzewallung Sehr häufig+1Hypotonie Häufig

Vasodilatation Häufig

Erkrankungen der +Dyspnoe Sehr häufig

Atemwege, des Brustraums Husten Sehr häufigund Mediastinums Epistaxis Sehr häufig

Rhinorrhoe Sehr häufig+Pneumonie Häufig

Asthma Häufig

Lungenerkrankung Häufig+Pleuraerguss Häufig+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch) Gelegentlich

Pneumonitis Gelegentlich+Lungenfibrose Nicht bekannt+Atemstörung Nicht bekannt+Respiratorische Insuffizienz Nicht bekannt+Lungeninfiltration Nicht bekannt+Akutes Lungenödem Nicht bekannt+Akutes Atemnotsyndrom Nicht bekannt+Bronchospasmus Nicht bekannt+Hypoxie Nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit+Sauerstoffsättigung erniedrigt Nicht bekannt

Kehlkopfödem Nicht bekannt

Orthopnoe Nicht bekannt

Lungenödem Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig1Geschwollene Lippen Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig

Dyspepsie Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Stomatitis Sehr häufig

Hämorrhoiden Häufig

Mundtrockenheit Häufig

Leber- und Hepatozelluläre Verletzung Häufig

Gallenerkrankungen Hepatitis Häufig

Druckschmerz der Leber Häufig

Ikterus Selten

Erkrankungen der Haut und Erythem Sehr häufigdes Unterhautgewebes Ausschlag Sehr häufig1Geschwollenes Gesicht Sehr häufig

Haarausfall Sehr häufig

Nagelveränderungen Sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Sehr häufig(Hand-Fuß-Syndrom)

Akne Häufig

Trockene Haut Häufig

Ekchymose Häufig

Hyperhidrose Häufig

Makulopapulöser Ausschlag Häufig

Pruritus Häufig

Onychoklasie Häufig

Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Angioödem Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig

Bindegewebs- und 1Muskelspannung Sehr häufig

Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig

Arthritis Häufig

Rückenschmerzen Häufig

Knochenschmerzen Häufig

Muskelspasmen Häufig

Nackenschmerzen Häufig

Schmerzen in den Extremitäten Häufig

Erkrankungen der Nieren Nierenerkrankung Häufigund Harnwege Membranöse Glomerulonephritis Nicht bekannt

Glomerulonephropathie Nicht bekannt

Nierenversagen Nicht bekannt

Schwangerschaft, Oligohydramnion Nicht bekannt

Wochenbett und perinatale Nierenhypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen Lungenhypoplasie Nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen der Brustentzündung/Mastitis Häufig

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Asthenie Sehr häufigund Beschwerden am Schmerzen im Brustkorb Sehr häufig

Verabreichungsort Schüttelfrost Sehr häufig

Abgeschlagenheit Sehr häufig

Grippe-ähnliche Symptome Sehr häufig

Infusionsbedingte Reaktion Sehr häufig

Schmerzen Sehr häufig

Fieber Sehr häufig

Schleimhautentzündung Sehr häufig

Peripheres Ödem Sehr häufig

Unwohlsein Häufig

Ödeme Häufig

Verletzung, Vergiftung und Prellung Häufigdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionenberichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.

* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II - IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in

Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumab steht und mit tödlichem Ausgang in

Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen

Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oderverringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Trastuzumabbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Trastuzumab in Kombination mit

Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesonderesymptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapiebehandelt wurden (d. h. kein Trastuzumab erhielten), und bei Patienten, die Trastuzumab nach einem

Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen

Trastuzumab gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sinddie Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab mit einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Trastuzumab nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm

NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer

KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im

Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Trastuzumab bei 0,8 % und die milder symptomatischerund asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Trastuzumab behandelten

Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischerlinksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, diemit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumabauf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab schwankte die

Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 %und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die

Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die

Trastuzumab zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikanthöher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mitprospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten,die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur

Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale

Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung.

Es wird geschätzt, dass ungefähr 40 % der Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, eineinfusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten

Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziellfrüh in der Behandlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion, und verringert sichin ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber,

Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte

Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt4.4). Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studienin Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumabgleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, tretennormalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab auf (siehe Abschnitt 4.4)und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.

Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer

Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer

Anthrazyklintherapie verabreicht wird.

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumabauf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sindnicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie,

Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe

Abschnitt 4.4).

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Planübereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter 'Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung“ dargestellt.

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der

Patienten, die intravenös mit Trastuzumab behandelt wurden, während einer medianen

Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit

Trastuzumab intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 der Patienten neutralisierende

Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen.

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen

Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit (bestimmt auf der Basisder pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und desereignisfreien Überlebens [event free survival - EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf der Basis des

Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Trastuzumab intravenös.

Zu Trastuzumab bei Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.

Einzelgaben von Zercepac als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen

Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach einer Initialdosis von8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinomuntersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FD01

Zercepac ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen denmenschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 istbei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei

Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten,dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % für IHC undvon 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs,deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoreeine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105)kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine

Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an

HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltungdieser extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurdesowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferationmenschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab einhochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitrowurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Zercepac sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2-

Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue undvalidierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eineimmunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe

Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.

Patienten sind dann für eine Therapie mit Zercepac geeignet, wenn sie eine starke HER2-

Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn einpositives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten

Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Brustkrebs

Einstufung Färbungsmuster Beurteilung der

HER2-Überexpression0 Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei Negativ< 10 % der Tumorzellen zu beobachten.1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung Negativist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die

Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt.

2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Nicht eindeutig

Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zubeobachten.

3+ Starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % Positivder Tumorzellen zu beobachten.

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des

HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des HER2-

Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bittedie Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH- und CISH-Test-Kits. Es können auch offizielle

Empfehlungen zur Messung von HER2 angewendet werden.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Proteins oder der Genexpression verwendetwird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführungvalidierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eineausreichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen, undmüssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmendmit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.

Der Nachweis der HER2-Überexpression bzw. der HER2-Genamplifikation sollte nur mit einergenauen und validierten Untersuchung erfolgen. Als primäres Untersuchungsverfahren wird eine IHC-

Untersuchung empfohlen, und in Fällen, bei denen auch ein HER2-Genamplifikations-Statuserforderlich ist, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methodeangewendet werden. Die Anwendung der SISH-Methode wird jedoch empfohlen, damit die

Tumorhistologie und -morphologie parallel ausgewertet werden können. Um die Validierung der

Testverfahren und die Generierung von präzisen und reproduzierbaren Ergebnissen sicherzustellen,müssen die HER2-Untersuchungen in einem Labor mit entsprechend geschulten Mitarbeiterndurchgeführt werden. Die vollständige Anleitung zur Durchführung der Bestimmung und Auswertungder Ergebnisse entnehmen Sie bitte den Gebrauchsanweisungen der verwendeten HER2-

Messverfahren.

In der ToGA Studie (BO18255) wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumorenals HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen

Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-

Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-

Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellungder HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe

Übereinstimmungsrate (> 95 %) beobachtet.

Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter

Tumorblöcke diagnostiziert werden. Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels einer In-situ-

Hybridisierung unter Anwendung von entweder SISH oder FISH an fixierten Tumorblöckendiagnostiziert werden.

Das in Tabelle 3 dargestellte Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmusterempfohlen:

Tabelle 3: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei

Magenkarzinom

Einstufung Chirurgisches Probenmaterial - Biopsie-Probenmaterial - Beurteilung der

Färbungsmuster Färbungsmuster HER2-

Überexpression

Keine Reaktivität oder Keine Reaktivität oder0 Membranreaktivität bei < 10 % der Membranreaktivität in Negativ

Tumorzellen keinerlei Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

Schwache/kaum wahrnehmbare schwachen/kaum1+ Membranreaktivität bei ≥ 10 % der wahrnehmbaren

Tumorzellen; die Zellen sind nur an Membranreaktivität Negativ

Teilen ihrer Membran reaktiv unabhängig vom Prozentsatzgefärbter Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

Schwache bis mäßige vollständige schwachen bis mäßigen2+ oder basolaterale vollständigen basolateralen

Membranreaktivität bei ≥ 10 % der oder lateralen Nicht eindeutig

Tumorzellen Membranreaktivitätunabhängig vom Prozentsatzgefärbter Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

Starke vollständige, basolaterale starken vollständigen3+ oder laterale Membranreaktivität in basolateralen oder lateralen≥ 10 % der Tumorzellen Membranreaktivität Positivunabhängig vom Prozentsatzgefärbter Tumorzellen

Im Allgemeinen wird der Test mit SISH oder FISH als positiv gewertet, wenn das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größeroder gleich 2 ist.

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit MBCverabreicht, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapienihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).

Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienteneingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung erhaltenhatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten,erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Trastuzumab. Inder Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne

Trastuzumab hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapieerhalten. Die Patienten wurden bis zum Progress der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher keinadjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei

Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten odernicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit

Trastuzumab als Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der

Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem

Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin- Lösung fixiert. Dieser Test wurde in einemzentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten,deren Anfärbung als 2+ oder 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen miteiner Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patientenzeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patientenmit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Trastuzumab, war die

Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Einekleine Anzahl der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. Indieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patientenwaren IHC3+ und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Monotherapie- und den Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab Docetaxel3plus plus

Paclitaxel2 Docetaxel3n = 172 n = 68 n = 77 n = 92 n = 94

Ansprechrate 18 % 49 % 17 % 61 % 34 %(95 % Konfid (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45)enzintervall)

Mediane 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7

Ansprechzeit (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 - 15,0) (4,6 - 7,6)(Monate)(95 % Konfidenzintervall)

Median TTP 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1(Monate) (2,6 - 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 - 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)(95 % Konfidenzintervall)

Mediane 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74

Überlebensze (12,3 - n.b.) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23, (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)it (Monate) 8)(95 % Konfidenzintervall)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); 'n.b.“ bedeutet, dassder Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat), 24-Monats-Ergebnisse

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur First-Line-Behandlung bei MBC beipostmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor- (d. h.

Östrogenrezeptor− und/oder Progesteronrezeptor−) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie

Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Trastuzumab und Anastrozol im Vergleich zu

Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die

Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % gegenüber 6,7 %); derklinische Nutzen (42,7 % gegenüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate gegenüber2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein

Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeitverlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied warstatistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit

Anastrozol allein nach Fortschreiten der Erkrankung zu einem Dosierungsschema mit Trastuzumab.

Die Wirksamkeitsdaten der nichtvergleichenden Studien zur Monotherapie und zur

Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirksamkeitsdaten aus den nichtvergleichenden Monotherapie- und

Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Trastuzumab1 Trastuzumab2 Trastuzumab Trastuzumab plusplus Paclitaxel3 Docetaxel4n = 105 n = 72 n = 32 n = 110

Ansprechrate 24 % 27 % 59 % 73 %(95 % Konfidenzintervall) (15 - 35) (14 - 43) (41 - 76) (63 - 81)

Mediane Ansprechzeit 10,1 7,9 10,5 13,4(Monate)(Bereich) (2,8 - 35,6) (2,1 - 18,8) (1,8 - 21) (2,1 - 55,1)

Median TTP (Monate) 3,4 7,7 12,2 13,6(95 % Konfidenzintervall) (2,8 - 4,1) (4,2 - 8,3) (6,2 - n.b.) (11 - 16)

Mediane Überlebenszeit n.b. n.b. n.b. 47,3(Monate)(95 % Konfidenzintervall) (32 - n.b.)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung);'n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg3-wöchentliche Anwendung3. Studie BO159354. Studie MO16419

Bei Patienten, die mit der Kombination von Trastuzumab plus Paclitaxel behandelt worden waren, trateine Progression in der Leber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel alleinbehandelt wurden (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystemtrat bei einer größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Trastuzumab plus Paclitaxel behandelt wordenwaren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % gegenüber 6,5 %;p = 0,377).

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der

Brust.

Im adjuvanten Behandlungssetting wurde Trastuzumab in vier groß angelegten, multizentrischen,randomisierten Studien untersucht:

- Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Behandlung mit Trastuzumabüber ein Jahr oder über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem

EBC nach einer Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend)zu vergleichen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Behandlung mit

Trastuzumab und der zweijährigen Behandlung mit Trastuzumab durchgeführt. Patienten, dieder Verabreichung von Trastuzumab zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg,gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder einem oder zwei Jahren.

- Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in einer gemeinsamen Auswertungzusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen einer kombinierten

Behandlung von Trastuzumab mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der

Studie NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Trastuzumab im Anschluss an die

AC→P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operationuntersucht.

- In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination einer Trastuzumab Behandlung mit

Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und

Carboplatin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der HERA-Studie beschränkt auf operable, primäre, invasive

Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC beschränktauf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv undpositivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptoroder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver

Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens einemder folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Progesteronrezeptor negativ,histologischer und/oder nuklearer Grad 2 - 3 oder Alter < 35 Jahre.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 von 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer

Nachbeobachtung sind in Tabelle 6 zusammengefasst:

Tabelle 6: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348

Mediane Nachbeobachtung Mediane Nachbeobachtung12 Monate* 8 Jahre**

Parameter Beobachtung Trastuzumab Beobachtung Trastuzumabn = 1.693 1 Jahr n = 1.697*** 1 Jahrn = 1.693 n = 1.702***

Krankheitsfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.474 (87,1 %) 1.566 (92,5 %) 1.127 (66,4 %) 1.231 (72,3 %)

Ereignisp-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

Hazard Ratio gegenüber 0,54 0,76

Beobachtung

Rezidivfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.485 (87,7 %) 1.580 (93,3 %) 1.191 (70,2 %) 1.303 (76,6 %)

Ereignisp-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

Hazard Ratio gegenüber 0,51 0,73

Beobachtung

Fernmetastasenfreies

Überleben

- Anzahl der Patienten mit 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.508 (89,1 %) 1.594 (94,6 %) 1.209 (71,2 %) 1.303 (76,6 %)

Ereignisp-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

Hazard Ratio gegenüber 0,50 0,76

Beobachtung

Gesamtüberleben (Tod)

- Anzahl der Patienten mit 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.653 (97,6 %) 1.662 (98,2 %) 1.347 (79,4 %) 1.424 (83,7 %)

Ereignisp-Wert gegenüber 0,24 0,0005

Beobachtung

Hazard Ratio gegenüber 0,75 0,76

Beobachtung

*Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) von 1 Jahr gegenüber Beobachtung hatden vordefinierten statistischen Grenzwert erreicht

**Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm in die

Arme mit Trastuzumab)

***Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Probengröße, da eine kleine Anzahl an Patienten nachdem Cut-off-Datum der 12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten die im Protokollvordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Trastuzumab gegenüber Beobachtung.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) fürkrankheitsfreies Überleben bei 0,54 (95 % KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2-jährigekrankheitsfreie Überlebensrate, einem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % gegenüber78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Trastuzumab entspricht.

Eine finale Analyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt undzeigte, dass eine Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr mit einer Risikoverringerung von 24 %gegenüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95 % KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nach einer

Trastuzumab-Behandlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von einer krankheitsfreien8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Trastuzumab auf 2 Jahregegenüber einer Behandlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben[disease free survival - DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren gegenüber1 Jahr = 0,99 [95 % KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert = 0,78).

Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungsarm erhöht (8,1 %gegenüber 4,6 % im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm kam es bei mehr

Patienten zu einem unerwünschten Ereignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-

Behandlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Trastuzumab nach AC Chemotherapie in

Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

- intravenöse Bolusinjektion von Doxorubicin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen, über4 Zyklen.

- intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen, über4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Paclitaxel - 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro

Woche, über 12 Wochenoder

- intravenöses Paclitaxel - 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3

Wochen, über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirksamkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 7zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC→P

Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH Arm.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien

Überlebens (DFS)*

Parameter AC→P AC→PH Hazard Ratio vs.(n = 1.679) (n = 1.672) AC→P(95 % KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)

Ereignis (%) p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60)

Ereignis p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92)

Ereignis (%) p = 0,014**

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

* Nach einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 1,8 Jahren bei Patienten im AC→P-Arm und2,0 Jahren bei Patienten im AC→PH-Arm

** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS) überschritt die vordefinierte statistische Grenze für den

Vergleich von AC→PH gegenüber AC→P nicht

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von

Trastuzumab zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu einem 52%igen Rückgang des Risikos für ein

Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf einegeschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegenüber75,4 %) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab) Arms.

Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von3,5 - 3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens nochmals den großen Vorteil,der in der maßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens bereits gezeigt wurde. Trotz des

Cross-overs zu Trastuzumab im Kontrollarm verringerte die zusätzliche Gabe von Trastuzumab zur

Chemotherapie mit Paclitaxel das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit um 52 %. Diezusätzliche Gabe von Trastuzumab zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das

Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetretenwaren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PHführte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der

Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR = 0,64; 95 % KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p-Wert < 0,0001).

Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95 % KI 4,9 %; 10,0 %).

Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 8 zusammengefasst:

Tabelle 8: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831

Parameter AC→P AC→PH p-Wert vs. Hazard(n = 2.032) (n = 2.031) AC→P Ratio vs.

AC→P(95 % KI)

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64

Ereignis (%) (0,55; 0,74)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

Auf der Basis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde zum

Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisseder DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95 % KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zurmaßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im

AC→P Arm auf eine Behandlung mit Trastuzumab umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug diegeschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH Arm 77,2 % (95 % KI: 75,4; 79,1), einabsoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Trastuzumab entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit

Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Docetaxel - 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedemdarauffolgenden Zyklus am Tag 1)oder

- intravenöses Docetaxel - 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen, über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedemdarauffolgenden Zyklus am Tag 1)gefolgt von:

- Carboplatin - Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über30 - 60 Minuten alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirksamkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC→D Arm und jeweils 3,0 Jahre im AC→DH und

AC→DCarbH Arm.

Tabelle 9: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

Parameter AC→D AC→DH Hazard Ratio vs.(n = 1.073) (n = 1.074) AC→D(95 % KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 195 134 0,61 (0,49; 0,77)

Ereignis p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 144 95 0,59 (0,46; 0,77)

Ereignis p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis)

Anzahl der Patienten mit 80 49 0,58 (0,40; 0,83)

Ereignis p = 0,0024

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Tabelle 10: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

Parameter AC→D DCarbH Hazard Ratio vs.(n = 1.073) (n = 1.074) AC→D(95 % KI)

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 195 145 0,67 (0,54; 0,83)

Ereignis p = 0,0003

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 144 103 0,65 (0,50; 0,84)

Ereignis p = 0,0008

Tod (OS-Ereignis)

Anzahl der Patienten mit 80 56 0,66 (0,47; 0,93)

Ereignis p = 0,0182

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel,

Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der

BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie

Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH(Trastuzumab) Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH(Trastuzumab) Arms, im Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 Patienten im

AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1.073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90(entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben (DFS) in dieser

Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95 % KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH]gegenüber AC→D [AC→T]; Hazard Ratio 0,97; 95 % KI [0,60; 1,55] für AC→DH [AC→TH]gegenüber AC→D).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Basis der Datensätze aus den gemeinsamen

Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die daskrankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert. Das Ergebnis istin Tabelle 11 zusammengefasst:

Tabelle 11: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Basis der gemeinsamen Auswertung derklinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie Überlebenund die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert

AC→PH AC→DH DCarbH(vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D)(NSABP B-31 und (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,48 0,61 0,67(95 % KI) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003

Langzeit-Nachbeobachtung

Wirksamkeitsanalyse**

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,61 0,72 0,77(95 % KI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011

Explorative Post-hoc-Analysemit krankheitsfreiem

Überleben undsymptomatischen kardialen

Ereignissen

Langzeit-Nachbeobachtung** 0,67 0,77 0,77

Hazard Ratio (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90)(95 % KI)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatin;

H: Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

* Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die mediane Dauerder Nachbeobachtung betrug im AC→P-Arm 1,8 Jahre und im AC→PH-Arm 2,0 Jahre.

** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen

Studien betrug im AC→PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC→P-Arm 7,9 Jahre(Bereich: 0,0 bis 12,2). Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG006betrug sowohl im AC→D-Arm (Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis13,1) 10,3 Jahre und im AC→DH-Arm 10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7).

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirksamkeit von Trastuzumab mit Chemotherapieim adjuvanten Setting mit der Wirksamkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen.

Im neoadjuvanten Behandlungssetting wurde die multizentrische, randomisierte Studie MO16432 zur

Untersuchung der klinischen Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab mitneoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit einem Anthrazyklin als auch mit einem Taxan, gefolgt vonadjuvantem Trastuzumab, bis hin zu einer gesamten Behandlungsdauer von 1 Jahr, durchgeführt. Indie Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oderentzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter

Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Trastuzumab oder neoadjuvanter

Chemotherapie allein randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Trastuzumab (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg

Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie nachfolgendem Schema verabreicht:

* Doxorubicin 60 mg/m2 und Paclitaxel 150 mg/m2, 3-wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

* Paclitaxel 175 mg/m2, 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

* CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklennach der Operation gefolgt von:

* zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Trastuzumab (um eine Behandlungsdauer von einem

Jahr zu erreichen).

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug im Trastuzumab-Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 12: Wirksamkeitsdaten aus MO16432

Parameter Chemotherapie Chemotherapie+ Trastuzumab allein(n = 115) (n = 116)

Ereignisfreies Überleben Hazard Ratio(95 % KI)

Anzahl der Patienten mit 46 59 0,65 (0,44; 0,96)

Ereignis p = 0,0275

Totale pathologische 40 % 20,7 % p = 0,0014

Komplettremission* (95 % (31,0; 49,6) (13,7; 29,2)

KI)

Gesamtüberleben Hazard Ratio(95 % KI)

Anzahl der Patienten mit 22 33 0,59 (0,35; 1,02)

Ereignis p = 0,0555

* definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären

Lymphknoten

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % gegenüber 52 %) wurde in Bezug auf einegeschätzte 3-jährige ereignisfreie Überlebensrate zugunsten des Trastuzumab-Arms ermittelt.

Trastuzumab wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie, ToGA (BO18255), in

Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie allein untersucht.

Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht:

- Capecitabin - 1000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen(vom Abend des 1. Tages bis zum Morgen des 15. Tages eines jeden Zyklus)oder

- Intravenöses 5-Fluorouracil - 800 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 5 Tage,alle 3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 1 bis 5 eines jeden Zyklus)

Eine der beiden Therapien wurde jeweils verabreicht mit:

- Cisplatin - 80 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen am Tag 1 eines jeden Zyklus.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO18255 sind in Tabelle 13 zusammengefasst:

Tabelle 13: Wirksamkeitsdaten aus BO18225

Parameter FP FP+H HR (95 % p-Wertn = 290 n = 294 Konfidenzinter-vall)

Medianes Gesamtüberleben 11,1 13,8 0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046(Monate)

Medianes progressionsfreies 5,5 6,7 0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002

Überleben (Monate)

Mediane Zeit bis zum Fortschreiten 5,6 7,1 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003der Erkrankung (Monate)

Gesamtansprechrate, % 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017

Mediane Dauer des Ansprechens 4,8 6,9 0,54 (0,40 - 0,73) < 0,0001(Monate)

FP+H: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatina: Odds Ratio

In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit zuvor nicht behandeltem HER2-positiveminoperablem lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem und/oder metastasiertem Adenokarzinomdes Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welches kurativ nicht zu behandeln war. Derprimäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit vom Datum der Randomisierung biszum Datum, an dem der Patient verstarb, unabhängig von der jeweiligen Todesursache. Zum

Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 randomisierte Patienten gestorben: 182 Patienten(62,8 %) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8 %) im Behandlungsarm. Die meisten Todesfällewaren auf Ereignisse zurückzuführen, die in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden

Krebserkrankung standen.

Post hoc durchgeführte Subgruppenanalysen zeigen, dass positive Behandlungseffekte auf Tumore mitstärkerer Expression des HER2-Proteins (IHC2+/FISH+ oder IHC3+) beschränkt sind. Das mediane

Gesamtüberleben der Gruppe mit hoher HER2-Expression betrug 11,8 Monate gegenüber16 Monaten, HR 0,65 (95 % KI 0,51 - 0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95 % KI 0,51 - 0,79) für FP bzw. FP+H. Für das

Gesamtüberleben betrug die Hazard Ratio 0,75 (95 % KI 0,51 - 1,11) in der IHC2+/FISH+ Gruppeund 0,58 (95 % KI 0,41 - 0,81) in der IHC3+/FISH+ Gruppe.

In einer explorativen Subgruppenanalyse in der ToGA Studie (BO18255) zeigte sich kein Vorteil in

Bezug auf das Gesamtüberleben durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab bei Patienten mit ECOG

PS2 als Ausgangswert (HR 0,96 [95 % KI 0,51 - 1,79]), nicht messbarer (HR 1,78 [95 % KI0,87 - 3,66]) und lokal fortgeschrittener Erkrankung (HR 1,20 [95 % KI 0,29 - 4,97]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trastuzumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brust- und

Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen

Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1.582 Individuen, einschließlich

Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC - advancedgastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus18 Phase-I-, -II- und -III-Studien mit intravenösem Trastuzumab, bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-

Modell mit parallel linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschriebdas Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nichtlinearen Elimination nahm die

Gesamtclearance mit abnehmender Konzentration zu. Daher kann für die Halbwertszeit von

Trastuzumab kein konstanter Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentrationinnerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBChatten ähnliche PK-Parameter (z. B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen

Kompartiments [Vc]) und populationsprognostizierte Steady-State-Expositionen (Cmin, Cmax und

AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei0,176 l/Tag. Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder

AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die

Michaelis-Menten-Konstante (Km) bei 8,92 Mikrogramm (µg)/ml. Das Volumen des zentralen

Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Imfinalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das

Körpergewicht, die Serum-Aspartat-Aminotransferase und Albumin als statistisch signifikante

Kovariaten identifiziert, die die Exposition gegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaß der

Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese

Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben.

Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (median mit 5. - 95. Perzentile) und die

Werte der PK-Parameter in klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für MBC-, EBC- und

AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen Dosierungsschematabehandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16 (PK-

Parameter) aufgeführt.

Tabelle 14: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition aus dem 1. Zyklus (median mit5. - 95. Perzentile) für Dosierungsschemata von intravenösem Trastuzumab bei MBC-, EBC- und

AGC-Patienten

Dosierungs- Primäre Cmin Cmax AUC0-21 Tageschema Tumorart N(µg/ml) (µg/ml) (µg xTag/ml)

MBC 805 28,7 182 1.3768 mg/kg + (2,9 - 46,3) (134 - 280) (728 - 1.998)6 mg/kg3-wöchentlich EBC 390 30,9 176 1.390(18,7 - 45,5) (127 - 227) (1.039 - 1.895)(q3w)

AGC 274 23,1 132 1.109(6,1 - 50,3) (84,2 - 225) (588 - 1.938)4 mg/kg + MBC 805 37,4 76,5 1.0732 mg/kg (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 - 1.584)wöchentlich

EBC 390 38,9 76,0 1.074(qw) (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1.502)

Tabelle 15: Populationsprognostizierte Werte der Steady-State-PK-Exposition (median mit5. - 95. Perzentile) für Dosierungsschemata von intravenösem Trastuzumab bei MBC-, EBC- und

AGC-Patienten

Zeit bis

Steady

Dosierungs- Primäre Cmin,ss* C

N max,ss** AUCss, 0-21 Tage State**schema Tumorart (µg/ml) (µg/ml) (µg xTag/ml) *(Woche)

MBC 805 44,2 179 1.736(1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2.756) 128 mg/kg +6 mg/kg EBC 390 53,8 184 1.927q3w (28,7 - 85,8) (134 - 247) (1.332 - 2.771) 15

AGC 274 32,9 131 1.338(6,1 - 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2.875) 9

MBC 805 63,1 107 1.7104 mg/kg + (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2.715) 122 mg/kg qw

EBC 390 72,6 115 1.893(46 - 109) (82,6 - 160) (1.309 - 2.734) 14

*Cmin,ss - Cmin im Steady State

**Cmax,ss = Cmax im Steady State

***Zeit bis 90 % von Steady State

Tabelle 16: Populationsprognostizierte PK-Parameterwerte bei Steady State für Dosierungsschemavon intravenösem Trastuzumab bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Gesamt CL- t

Primäre Bereich von 1/2 Bereich von Cmax,ss

Dosierungsschema Tumorart N bis Cmin,ss

Cmax,ss bis Cmin,ss(l/Tag) (Tag)

MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,38 mg/kg +6 mg/kg q3w EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6

AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,64 mg/kg + MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,42 mg/kg qw EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mit Hilfe des populationspharmakokinetischen Modells nachder intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnisse dieser

Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten

Konzentrationen von < 1 µg/ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten Cmin,ss oderetwa 97 % Auswaschung).

Die explorative Analyse der Kovariaten, mit Informationen von nur einem Teil der Patienten, lässtvermuten, dass Patienten mit einem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nichtlineare

Clearance (niedrigere Km) (p < 0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des inden Blutstrom freigesetzten Antigens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den

Blutstrom freigesetzten Antigens auf die Clearance könnte durch die SGOT/AST-Werte erklärtworden sein.

Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC beobachtet wurden,waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher

Einfluss auf die Clearance von Trastuzumab beobachtet.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizitätbei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am

Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine

Reproduktionstoxizität. Zercepac ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen

Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Zercepac undzu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

L-Histidinα,α-Trehalosedihydrat

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Nach aseptischer Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, wurde die chemische undphysikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung für 48 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen.

Nach aseptischer Verdünnung in Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit Natriumchloridlösung9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion wurde die chemische und physikalische Stabilität von Zercepac für biszu 84 Tage bei 2°C - 8°C, für 7 Tage bei 23°C - 27°C und für 24 Stunden bei 30°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit Zercepacumgehend zu verwenden. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des

Anwenders, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen durchgeführt.

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine 10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutyl-Gummistopfen enthält 60 mg

Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Eine 20-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutyl-Gummistopfen enthält 150 mg

Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Eine 50-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Bromobutyl-Gummistopfen enthält 420 mg

Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Zercepac wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsstoffe zumeinmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatischen Substanzenenthält, sollte für Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendetwerden. Vorsicht ist notwendig, um die Sterilität der zubereiteten Lösungen sicherzustellen.

Die Zubereitung der Infusion muss:

* von geschulten Mitarbeitern entsprechend den Regeln der guten Praxis, insbesondere in Bezug aufdie aseptische Zubereitung von Parenteralia, durchgeführt werden.

* unter Anwendung von Standard-Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung intravenöser

Substanzen unter einem Laminar Airflow Abzug oder an einer biologischen Sicherheitswerkbankerfolgen.

* gefolgt werden von der adäquaten Aufbewahrung der zubereiteten Lösung zur intravenösen

Infusion, um die Aufrechterhaltung der aseptischen Bedingungen sicherzustellen.

1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam das entsprechende Volumen(siehe unten) steriles Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) in die Durchstechflasche mit

Zercepac, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten. Andere Lösungsmittel zur

Rekonstitution sollten vermieden werden.

2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT

SCHÜTTELN!

Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die

Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Zercepac ergibt eine farblosebis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Durch Rekonstitution des Inhalts der 60-mg-Durchstechflasche mit 3,0 ml sterilem Wasser für

Injektionszwecke ergibt sich 3,1 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml

Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 8 % gewährleistet, dass jeder

Durchstechflasche die angegebene Menge von 60 mg entnommen werden kann.

Durch Rekonstitution des Inhalts der 150-mg-Durchstechflasche mit 7,2 ml sterilem Wasser für

Injektionszwecke ergibt sich 7,5 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml

Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 5 % gewährleistet, dass jeder

Durchstechflasche die angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann.

Durch Rekonstitution des Inhalts der 420-mg-Durchstechflasche mit 20,0 ml sterilem Wasser für

Injektionszwecke ergibt sich 20,6 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml

Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 3 % gewährleistet, dass jeder

Durchstechflasche die angegebene Menge von 420 mg entnommen werden kann.

Zercepac sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der

Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildung auftritt,kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Zercepac führen, die der Durchstechflascheentnommen werden kann.

Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden.

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen

* auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiterenwöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

* auf der Basis der Initialdosis von 8 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (8 mg/kg initial oder 6 mg/kg bei weiteren Dosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung mit einer sterilen Nadel und Spritzeaus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 9-mg/ml-(0,9%igen)-Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe Abschnitt6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zuvermischen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf feine Partikel und Verfärbungenüberprüft werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Zercepac und Beuteln aus Polyethylen oder

Polypropylen beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona, Spanien

EU/1/20/1456/002

EU/1/20/1456/001

EU/1/20/1456/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.