ZEFFIX 100mg tablets merkblatt medikamente

Zeffix 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Karamellfarben, filmbeschichtet, kapselförmig, bikonvex, mit einer Größe von ungefähr 11 mm x5 mm und auf einer Seite mit der Prägung 'GX CG5” versehen.

Zeffix ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

 kompensierter Lebererkrankung mit Nachweis aktiver Virusreplikation, persistierender Erhöhungder Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT [GPT])-Werte und histologischem Nachweis aktiver

Leberentzündung und/oder Fibrose. Eine Einleitung der Lamivudin-Behandlung sollte nur dann in

Betracht gezogen werden, wenn ein alternatives antivirales Arzneimittel mit einer höherengenetischen Barriere gegenüber Resistenzen nicht verfügbar oder dessen Anwendung nichtangemessen ist (siehe Abschnitt 5.1).

 dekompensierter Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, das keine

Kreuzresistenz gegenüber Lamivudin aufweist (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie mit Zeffix sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen

Hepatitis B begonnen werden.

Die empfohlene Dosis für Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte Lamivudin immer in Kombination miteinem zweiten Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz gegenüber Lamivudin aufweist, angewendetwerden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle virale Suppression zu erzielen.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt.

* Bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die

Behandlung mindestens 6 bis 12 Monate über den Nachweis der HBeAg-Serokonversion(Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern) hinausfortgeführt werden, um das Risiko eines virologischen Rezidivs zu begrenzen, oder die

Behandlung sollte bis zur HBsAg-Serokonversion oder bis zum Wirkungsverlust(siehe Abschnitt 4.4) fortgesetzt werden. Nach Absetzen der Behandlung sollten die ALT(GPT)- und HBV-DNA-Serumwerte regelmäßig bestimmt werden, um einen spätenvirologischen Rückfall erkennen zu können.

* Bei Patienten mit HBeAg-negativer CHB (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ohne Zirrhose solltedie Behandlung zumindest bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines

Wirkungsverlusts fortgeführt werden. Bei verlängerter Behandlungsdauer wird eineregelmäßige Neubewertung der Therapie empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortführungder gewählten Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

* Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose und bei Empfängern von

Lebertransplantaten wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn Lamivudin abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende

Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Resistenz

Bei Patienten mit entweder HBeAg-positiver oder HBeAg-negativer CHB kann die Entwicklung der

YMDD (Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat)-Mutante des HBV zu einem verminderten Ansprechenauf Lamivudin führen, was anhand des Anstiegs der HBV-DNA- und der ALT (GPT)-Spiegel über diebisherigen Werte unter der Behandlung erkennbar ist. Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei

Patienten unter einer Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte basierend auf den

Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz zu

Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-

DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch detektierbar bleibt (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer

Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht. Die Dosierung sollte daherbei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert werden. Wenn Dosen unter100 mg benötigt werden, sollte Zeffix Lösung zum Einnehmen angewandt werden (siehe Tabelle 1unten).

Tabelle 1: Dosierung von Zeffix bei Patienten mit verringerter renaler Clearance

Kreatinin-Clearance ml/min Anfangsdosis für Zeffix Lösung Erhaltungsdosiszum Einnehmen* einmal täglich30 bis < 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)15 bis < 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)5 bis < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)< 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

*Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Lamivudin pro ml.

Die Datenlage bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als4 Stunden 2- bis 3-mal wöchentlich) zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von

Lamivudin zur Anpassung an die Kreatinin-Clearance des Patienten keine weiteren Anpassungen der

Dosierung während der Dialyse notwendig sind.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium einer

Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von

Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Datenist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig, außer beigleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Koinfektion mit HIV

Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale

Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlunggeplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion(üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln)eingesetzt werden.

Bei älteren Patienten hat das mit steigendem Alter einhergehende Abnehmen der Nierenfunktion keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Lamivudin-Exposition, außer bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeffix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4 und 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Zeffix kann sowohl mit als auch unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Exazerbationen unter der Behandlung

Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende

Serum-ALT (GPT)-Anstiege gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann ALT (GPT)bei einigen Patienten ansteigen, während die Serum-HBV-DNA-Spiegel abnehmen. Bei Patienten mitkompensierter Lebererkrankung wurden diese Serum-ALT (GPT)-Anstiege im Allgemeinen nicht voneinem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder Anzeichen einer hepatischen

Dekompensation begleitet.

Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf

Lamivudin (YMDD-Mutante des HBV) identifiziert worden. Bei manchen Patienten kann die

Entwicklung der YMDD-Mutante des HBV zu einer Verschlechterung der Hepatitis führen, die vorallem durch Erhöhung der Serum-ALT (GPT) und das Wiederauftreten der HBV-DNA nachgewiesenwerden kann (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit der YMDD-Mutante des HBV sollte basierendauf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenzzu Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung

Nach Absetzen der Hepatitis B-Behandlung wurden bei Patienten akute Exazerbationen der Hepatitisbeobachtet, die üblicherweise anhand von Serum-ALT (GPT)-Anstiegen und Wiederauftreten von

HBV-DNA nachgewiesen werden. In kontrollierten Phase-III-Studien mit behandlungsfreier

Nachbeobachtung war nach Absetzen der Behandlung das Auftreten von ALT (GPT)-Erhöhungen(über mehr als das 3-Fache des Ausgangswerts) bei mit Lamivudin behandelten Patienten häufiger(21 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (8 %). Jedoch war der Anteil der Patienten, bei denennach Behandlungsende Erhöhungen in Verbindung mit Bilirubin-Erhöhungen auftraten, gering und inbeiden Behandlungsarmen ähnlich (siehe Tabelle 3 im Abschnitt 5.1). Bei den mit Lamivudinbehandelten Patienten trat nach Ende der Behandlung die Mehrzahl der ALT (GPT)-Erhöhungenzwischen 8 und 12 Wochen nach Behandlungsende auf. Die meisten Ereignisse waren selbst-limitierend, jedoch wurden auch tödliche Verläufe bei einer kleinen Anzahl von Fällen beobachtet.

Falls Zeffix abgesetzt wird, sollen die Patienten sowohl klinisch überwacht werden als auch durchregelmäßige Bestimmung der Leberfunktionstests (ALT [GPT]- und Bilirubinspiegel) für mindestens4 Monate und gegebenenfalls darüber hinaus, je nach klinischer Indikation.

Exazerbationen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Für Transplantatempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose besteht ein größeres Risikoeiner aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kanndie Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeitwährend der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensationhervorrufen. Diese Patienten sollen auf klinische, virologische und serologische Parameter, die miteiner Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechenwährend der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach

Behandlung, falls die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Diezu kontrollierenden Laborparameter sollen (mindestens) Serum-ALT (GPT), Bilirubin, Albumin,

Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wennmöglich, Serum-HBV-DNA-Konzentration) einschließen. Patienten, die Anzeichen einer

Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sind entsprechend häufiger zuüberwachen.

Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nurunzureichende Daten über den Nutzen einer Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse warenhämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (erhöhte Serum-Lipase-

Werte). Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Diese neurologischen Störungen können vorübergehend oderbleibend sein. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war,soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle vonrelevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungenhin untersucht werden.

Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen mit kompensierter chronischer Hepatitis Bverabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Behandlung dieser

Patientengruppe augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatitis D oder Hepatitis C

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis D- oder Hepatitis C-

Infektion ist nicht erwiesen, daher ist Vorsicht geboten.

Immunsuppressive Behandlung

Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante)und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschließlich Krebschemotherapie liegen nurbegrenzte Daten vor. Lamivudin sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Die Serum-ALT(GPT)- und HBV-DNA-Werte sollten in 3-monatlichen Abständen und HBeAg bei HBeAg-positiven

Patienten alle 6 Monate überprüft werden.

Koinfektion mit HIV

Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale

Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlunggeplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion(üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln)angewendet werden.

Die zur Therapie der HBV-Infektion eingesetzte übliche 100 mg Lamivudin-Dosis ist keine geeignete

Behandlung für Patienten, die sich mit HIV infizieren oder bereits mit HBV und HIV koinfiziert sind.

Wenn einem Patienten mit einer unerkannten oder unbehandelten HIV-Infektion die zur Behandlungder HBV-Infektion empfohlene Dosis Lamivudin verschrieben wird, wird dies wahrscheinlich zu einerraschen HIV-Resistenzentwicklung und zu eingeschränkten Behandlungsoptionen führen, da die Dosissubtherapeutisch und eine Monotherapie ungeeignet für eine HIV-Behandlung ist. Allen Patientensollten vor Beginn der HBV-Behandlung mit Lamivudin und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung eine HIV-Beratung und HIV-Tests angeboten werden.

Übertragung von Hepatitis B

Es liegen begrenzte Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus beischwangeren Frauen vor, die mit Lamivudin behandelt wurden. Die empfohlenen Standardtherapienzur Hepatitis B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit

Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daherweiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.

Zeffix soll nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin oder Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteleingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der begrenzten

Metabolisierung und Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Ausscheidung desunveränderten Arzneistoffs gering.

Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für Kationen in der

Niere ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem, wenn diese Arzneimittel hauptsächlichdurch aktive Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wiez. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen

Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.

Bei Substanzen, die hauptsächlich durch aktiven Anionentransport oder durch glomeruläre Filtrationausgeschieden werden, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Lamivudinunwahrscheinlich.

Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg erhöhte die Lamivudin-

Exposition um ca. 40 %. Lamivudin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trimethoprimoder Sulfamethoxazol. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der

Dosierung von Lamivudin nicht notwendig.

Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudinbeobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUC-

Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Lamivudin hat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit α-Interferon, wenn beide

Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden. Es wurden keine Hinweise für klinisch signifikante

Wechselwirkungen bei Patienten beobachtet, die Lamivudin zusammen mit gängigenimmunsupprimierenden Arzneimitteln eingenommen haben (z. B. Cyclosporin A). Klinische Studienzu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Emtricitabin

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Zeffix nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B.

Emtricitabin, verabreicht werden. Außerdem soll Zeffix nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cladribin

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer

Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinischen Befunde stützen ebenfalls eine mögliche

Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von

Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sorbitol

Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von300 mg (HIV-Tagesdosis für Erwachsene) Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei

Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %,32 % bzw. 36 % und zu einer dosisabhängigen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 %bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Zeffix zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oderandere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol,

Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige

Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in

Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg der frühen Embryoletalität bei

Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Lamivudin beim

Menschen plazentagängig ist.

Die verfügbaren Humandaten des antiretroviralen Schwangerschaftsregisters, die von über 1.000

Schwangerschaftsausgängen nach Exposition im 1. Trimester und über 1.000

Schwangerschaftsausgängen nach Exposition im 2. und 3. Trimester berichten, deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko und fetale/neonatale Effekte hin. Weniger als 1 % dieser Frauen wurden aufgrundvon HBV behandelt. Die Mehrheit wurde aufgrund von HIV mit höheren Dosen und anderen

Begleitmedikationen behandelt. Sofern klinisch indiziert, kann Zeffix während der Schwangerschaftangewendet werden.

Bei Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwanger werden, sollte die Möglichkeiteines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.

Auf der Basis von mehr als 200 auf eine HIV-Infektion hin behandelten Mutter/Kind-Paaren sind die

Serumkonzentrationen von Lamivudin bei gestillten Säuglingen von gegen HIV behandelten Mütternsehr niedrig (weniger als 4 % der mütterlichen Serumkonzentrationen) und fallen schrittweise bisunter die Nachweisgrenze ab, wenn gestillte Säuglinge ein Alter von 24 Wochen erreichen. Die

Gesamtmenge an Lamivudin, die ein gestillter Säugling zu sich nehmen kann, ist sehr niedrig undführt daher zu einer Exposition, bei der wahrscheinlich nur eine suboptimale Wirkung zu erwarten ist.

Wenn entsprechende Maßnahmen zur Hepatitis B-Prävention bei der Geburt durchgeführt wurden,stellt eine mütterliche Hepatitis B keine Kontraindikation für das Stillen dar; auch gibt es keinen

Hinweis, dass die niedrigen Lamivudin-Konzentrationen in der Muttermilch zu unerwünschten

Wirkungen bei gestillten Säuglingen führen können. Daher kann das Stillen bei stillenden Mütternunter einer Hepatitis B-Behandlung mit Lamivudin angesichts des Nutzens des Stillens für das Kindund des Nutzens der Behandlung der Mutter in Betracht gezogen werden. Bei einer maternalen HBV-

Transmission trotz ausreichender Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens in Betrachtgezogen werden, um das Risiko eines Auftretens von Lamivudin-resistenten Mutanten beim Säuglingzu verringern.

Reproduktionsstudien an Tieren zeigten keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität(siehe Abschnitt 5.3).

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von

Lamivudin über Unwohlsein und Abgeschlagenheit berichtet wurde. Der klinische Zustand des

Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Lamivudin sind bei der Beurteilung der Fähigkeit des

Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht zu ziehen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen (mit Ausnahme der Erhöhungender ALT (GPT)- und CPK-Werte, wie weiter unten beschrieben) waren zwischen den mit Placebo undden mit Lamivudin behandelten Gruppen vergleichbar. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen der Atemwege,

Rachen- und Tonsillen-Beschwerden, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Unterleibsschmerzen,

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Nebenwirkungen sind weiter unten nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Häufigkeitseingruppierungen erfolgten nur bei den Nebenwirkungen, die zumindest alsmöglicherweise ursächlich im Zusammenhang mit Lamivudin stehend eingestuft wurden. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien beruhen hauptsächlich auf Erfahrungenaus klinischen Studien, in denen insgesamt 1.171 Patienten mit chronischer Hepatitis B Lamivudin100 mg erhielten.

Häufigkeit nicht Thrombozytopeniebekannt:

Sehr selten: Laktatazidose

Selten: Angioödem

Sehr häufig: erhöhte ALT (GPT)-Werte (siehe Abschnitt 4.4)

Über Exazerbationen einer Hepatitis, die primär anhand von Erhöhungen der Serum-ALT (GPT)-

Werte erkannt worden waren, wurde unter der Behandlung und nach Absetzen von Lamivudinberichtet. Die meisten Nebenwirkungen waren selbstlimitierend, jedoch wurden sehr selten auchfatale Ausgänge beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz

Häufig: erhöhte CPK-Werte

Häufig: Muskelerkrankungen einschließlich Myalgie und Krämpfe*

Häufigkeit nicht Rhabdomyolysebekannt:

* In Phase III-Studien war die in der Lamivudin-Behandlungsgruppe beobachtete Häufigkeit nichtgrößer als die in der Placebo-Gruppe beobachtete Häufigkeit.

Basierend auf den begrenzten Daten bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahrenwurden im Vergleich zu Erwachsenen keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Bei HIV-infizierten Patienten wurden Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder

Parästhesie) berichtet. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied in der

Häufigkeit dieser Ereignisse zwischen den mit Placebo und den mit Lamivudin behandelten Patientenbeobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder

Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben wurden.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation zu beobachten und,wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie einzuleiten. Da Lamivudin dialysierbar ist,kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich diesesnicht gezielt untersucht wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe - Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nukleosidale undnukleotidale Inhibitoren der reversen Transkriptase, ATC Code: J05AF05.

Lamivudin ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Aktivität gegenüber dem Hepatitis B-Virus inallen getesteten Zelllinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.

Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zum Triphosphat (TP)metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die intrazelluläre Halbwertzeit des

Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17 bis 19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat fürdie virale Polymerase des HBV.

Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die DNA-Kette undmit daraus folgendem Abbruch der Kette blockiert.

Lamivudin-TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auchnur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNA-Polymerasen in Säugern. Weiterhin hat Lamivudin-TPnur eine geringe Wirkung auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In Studien zu möglichen Arzneistoffwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNA-Gehalt unddie DNA-Funktion zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes

Potential, den DNA-Gehalt der Mitochondrien zu erniedrigen und wird nicht dauerhaft in diemitochondriale DNA eingebaut. Es wirkt nicht als ein Inhibitor der mitochondrialen DNA-Polymerasegamma.

Erfahrungen bei Patienten mit HBeAg-positiver CHB sowie kompensierter Lebererkrankung

In kontrollierten Studien wurde durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNA-

Replikation signifikant unterdrückt [bei 34 bis 57 % der Patienten auf Werte unterhalb der

Nachweisgrenze (Hybridisierungstest in Lösung von Abbott Genostics, untere Nachweisgrenze< 1,6 pg/ml)], die ALT (GPT)-Werte normalisiert (bei 40 bis 72 % der Patienten), eine HBeAg-

Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und Nachweis von HBeAg-Antikörpern mit HBV-

DNA-Verlust [mittels konventionellem Test] bei 16 bis 18 % der Patienten), die Histologie verbessert(38 bis 52 % der Patienten zeigten eine Verringerung des histologischen Aktivitätsindex nach Knodell[HAI]) um ≥ 2 Punkte) und das Fortschreiten der Fibrose (bei 3 bis 17 % der Patienten) sowie das

Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.

Die Fortsetzung der Lamivudin-Behandlung über weitere 2 Jahre führte bei Patienten, bei denen inden anfänglich kontrollierten Studien nach einem Jahr keine HBeAg-Serokonversion erzielt werdenkonnte, zu einer weiteren Verbesserung des Fibrosegrades. 41 von 82 (50 %) Patienten mit der

YMDD-Mutante des HBV und 40 von 56 (71 %) ohne YMDD-Mutante des HBV zeigten eine

Verbesserung der Leberentzündung. Eine Verbesserung des Fibrosegrades trat bei 19 von 30 (63 %)

Patienten ohne YMDD-Mutante und bei 22 von 44 (50 %) Patienten mit der YMDD-Mutante auf. Im

Vergleich zu den Werten vor der Behandlung zeigten fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD-

Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit der YMDD-Mutante eine Verschlechterung der

Leberentzündung. Eine Progression bis zur Zirrhose trat bei 4 von 68 (6 %) der Patienten mit der

YMDD-Mutante auf, während kein Patient ohne YMDD-Mutante eine Zirrhose entwickelte.

In einer Studie bei asiatischen Patienten über einen verlängerten Behandlungszeitraum (NUCB3018)betrugen die HBeAg-Serokonversionsraten und die ALT (GPT)-Normalisierungsraten am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer 48 % (28/58) bzw. 47 % (15/32). Die HBeAg-Serokonversion war bei

Patienten mit erhöhten ALT (GPT)-Spiegeln angestiegen; bei 77 % (20/26) der Patienten mit einer

Ausgangs-ALT (GPT) > 2x ULN trat Serokonversion ein. Nach 5 Jahren zeigten alle Patienten DNA-

Werte, die entweder nicht nachweisbar oder niedriger als die Ausgangswerte lagen.

Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten der YMDD-HBV-Mutante, sind in

Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit nach 5 Jahren nach YMDD-Status (asiatische Studie) -

NUCB3018

Patienten (%)

YMDD-HBV-Mutanten-Status YMDD1 Nicht-YMDD1

HBeAg-Serokonversion

- Alle Patienten 38 (15/40) 72 (13/18)

- ALT-Ausgangswert ≤ 1x ULN2 9 (1/11) 33 (2/6)

- ALT-Ausgangswert > 2x ULN 60 (9/15) 100 (11/11)

HBV-DNA nicht nachweisbar

- Ausgangswert3 5 (2/40) 6 (1/18)

- Woche 2604

Negativ 8 (2/25) 0

Positiv < Ausgangswert 92 (23/25) 100 (4/4)

Positiv > Ausgangswert 0 0

ALT (GPT)-Normalisierung

- Ausgangswert

Normal 28 (11/40) 33 (6/18)

Über Normalwert 73 (29/40) 67 (12/18)

- Woche 260

Normal 46 (13/28) 50 (2/4)

Über Normalwert < Ausgangswert 21 (6/28) 0

Über Normalwert > Ausgangswert 32 (9/28) 50 (2/4)1 Die Patienten, die als die YMDD-HBV-Mutante in sich tragend kategorisiertwurden, waren solche mit mindestens 5 % YMDD-HBV-Mutanten zu irgendeinem

Zeitpunkt während der 5-jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht die YMDD-

HBV-Mutante in sich tragend kategorisiert wurden, waren solche mit über 95 %

Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen

Studiendauer.

2 Obergrenze des Normalbereichs3 Genostics Solution Hybridisierungstest von Abbott (untere Nachweisgrenze <1,6 pg/ml)4 Quantiplex-Test von Chiron (untere Nachweisgrenze 0,7 Meq/ml)

Ebenso liegen Vergleichsdaten in Abhängigkeit vom YMDD-Status zur histologischen Bewertungvor, jedoch nur über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren. 18 von 39 (46 %) der Patienten mit der

YMDD-Mutante der HBV zeigten eine Verbesserung in der nekrotischen Entzündungsaktivität, 9 von39 (23 %) eine Verschlechterung. 20 von 27 (74 %) der Patienten ohne die Mutante zeigten eine

Verbesserung in der nekrotischen Entzündungsaktivität, 2 von 27 (7 %) eine Verschlechterung.

Nach HBeAg-Serokonversion blieben serologisches Ansprechen und klinische Remission nach

Absetzen von Lamivudin im Allgemeinen erhalten. Jedoch können auch nach erfolgter

Serokonversion Rückfälle auftreten. In einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie an Patienten mitvorhergehender Serokonversion, die Lamivudin abgesetzt hatten, traten späte virologische Rezidivebei 39 % der Patienten auf. Deshalb sollten Patienten nach erfolgter HBeAg-Serokonversion zur

Bestimmung der Dauerhaftigkeit des serologischen und klinischen Ansprechens periodisch überwachtwerden. Bei Patienten, bei denen das serologische Ansprechen nicht von Dauer ist, sollte eine

Wiederaufnahme der Behandlung entweder mit Lamivudin oder einem alternativen antiviralen

Arzneimittel zur Wiederherstellung der klinischen Kontrolle der HBV in Betracht gezogen werden.

In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen einer einjährigen Behandlung wurden

ALT (GPT)-Erhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die

Placebo erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT (GPT)-Erhöhungen nach Abschluss der

Behandlung zwischen der 52. und 68. Woche bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzthatten, gegenüber denjenigen, die in den gleichen Studien Placebo während der gesamten

Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in Tabelle 3 aufgezeigt. Der Anteil der Patienten mit ALT(GPT)-Erhöhungen nach Abschluss der Behandlung in Verbindung mit einem Ansteigen der

Bilirubinspiegel war gering und hinsichtlich der Patientengruppen, die entweder Lamivudin oder

Placebo erhalten hatten, vergleichbar.

Tabelle 3: ALT (GPT)-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien

Patienten mit ALT-Erhöhungen/

Patienten mit Beobachtungen*

Von der Norm abweichende Werte Lamivudin Placebo

ALT ≥ 2facher Ausgangswert 37/137 (27 %) 22/116 (19 %)

ALT ≥ 3facher Ausgangswert† 29/137 (21 %) 9/116 (8 %)

ALT ≥ 2facher Ausgangswert und absoluter ALT-

Wert > 500 IE/l 21/137 (15 %) 8/116 (7 %)

ALT ≥ 2facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert> 2facher oberer Normalwert und ≥ 2facher 1/137 (0,7 %) 1/116 (0,9 %)

Ausgangswert

*Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.†Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.

ULN = Obergrenze des Normalbereichs

Erfahrungen bei Patienten mit HBeAg-negativer CHB

Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit HBeAg-negativer CHBund HBeAg-positiver CHB vergleichbar ist, wobei nach einjähriger Behandlungsdauer 71 % der

Patienten eine HBV-DNA-Suppression unterhalb der Nachweisgrenze des Tests, 67 % eine ALT(GPT)-Normalisierung und 38 % eine Verbesserung des HAI zeigten. Nach Absetzen von Lamivudinkam es bei der Mehrzahl der Patienten (70 %) erneut zur Virusreplikation. Es liegen Daten aus einer

Studie über einen verlängerten Behandlungszeitraum bei mit Lamivudin behandelten HBeAg-negativen Patienten (NUCAB3017) vor. Nach zweijähriger Behandlung waren eine ALT (GPT)-

Normalisierung und HBV-DNA-Konzentrationen unterhalb der Nachweisgrenze bei 30/69 (43 %)bzw. 32/68 (47 %) der Patienten sowie eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung bei18/49 (37 %) der Patienten zu beobachten. Im Vergleich zum Beginn der Behandlung zeigten 14 von22 (64 %) der Patienten ohne die YMDD-Mutante der HBV eine Verbesserung in der nekrotischen

Entzündungsaktivität, 1 von 22 (5%) eine Verschlechterung. Im Vergleich zum Beginn der

Behandlung zeigten 4 von 26 (15%) der Patienten mit der YMDD-Mutante der HBV eine

Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündungsaktivität, 8 von 26 (31 %) eine

Verschlechterung. Bei keinem der Patienten in beiden Gruppen kam es zu einer Progression bis hinzur Zirrhose.

Häufigkeit des Auftretens der YMDD-Mutante des HBV und Einfluss auf das Ansprechen auf die

Die Monotherapie mit Lamivudin führt zu einer Selektion der YMDD-HBV-Mutante bei ungefähr24 % der Patienten nach einjähriger Behandlung, die nach 5-jähriger Behandlung auf 69 % anstieg.

Die Entwicklung von YMDD-HBV-Mutanten ist bei einigen Patienten mit einem verminderten

Ansprechen auf die Behandlung verbunden, wie anhand erhöhter HBV-DNA-Werte und ALT (GPT)-

Erhöhungen über die bisherigen Werte unter der Behandlung, Progression von Symptomen der

Lebererkrankung und/oder einer Verschlechterung nekrotisierender Entzündungsbefunde gezeigtwerden konnte. Angesichts des Risikos der YMDD-Mutante des HBV ist die Weiterführung der

Lamivudin-Monotherapie bei Patienten, bei denen die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der

Behandlung oder danach noch nachweisbar ist, nicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer doppelblinden Studie bei CHB-Patienten mit der YMDD-Mutante des HBV undkompensierter Lebererkrankung (NUC20904) sowie einem verringerten virologischen undbiochemischen Ansprechen auf Lamivudin (n = 95) führte die zusätzliche Gabe von 10 mg

Adefovirdipivoxil einmal täglich bei fortlaufender Gabe von 100 mg Lamivudin über 52 Wochen zueinem medianen Abfall der HBV-DNA um 4,6 log10 Kopien/ml im Vergleich zu einem medianen

Anstieg von 0,3 log10 Kopien/ml bei den Patienten, die Lamivudin als Monotherapie erhielten. Eine

Normalisierung der ALT (GPT)-Spiegel trat bei 31 % (14/45) der Patienten, die die

Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu 6 % (3/47), die Lamivudin allein erhielten, auf. Dievirale Suppression (Nachbeobachtungsstudie NUC20917) konnte unter der Kombinationstherapiewährend des zweiten Behandlungsjahres bis zur Woche 104 aufrechterhalten werden, wobei die

Patienten eine kontinuierliche Verbesserung im virologischen und biochemischen Ansprechen zeigten.

In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung der mit einem HBV-DNA-Durchbruch verbundenen

Faktoren wurden 159 HBeAg-positive Patienten asiatischer Abstammung mit Lamivudin behandeltund über eine mediane Zeitdauer von fast 30 Monaten nachbeobachtet. Bei Patienten mit HBV-DNA-

Werten über 200 Kopien/ml nach 6 Monaten (24 Wochen) Lamivudin-Therapie betrug die

Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer YMDD-Mutante 60 % im Vergleich zu 8 % bei denjenigen,deren HBV-DNA-Werte nach 24-wöchiger Lamivudin-Therapie weniger als 200 Kopien/ml betrugen.

Das Risiko der Entwicklung einer YMDD-Mutante betrug 63 % im Vergleich zu 13 % bei einem

Grenzwert von 1000 Kopien/ml (NUCB3009 und NUCB3018).

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung alsungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen

Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurden eine effektive

Suppression der HBV-DNA und eine Normalisierung der ALT (GPT) belegt. Wenn die Behandlungmit Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des

Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die 1-Jahres-Überlebensrate auf76 % bis 100 % gestiegen.

Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven

Begleitbehandlung die Inzidenz der YMDD-HBV-Mutante (36 % bis 64 %) nach 52 Wochen

Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit CHB (14 % bis 32 %) erhöht.

Vierzig Patienten (HBeAg-negativ oder HBeAg-positiv) mit entweder dekompensierter

Lebererkrankung oder rezidivierender HBV nach Lebertransplantation und YMDD-Mutante wurdenin den offenen Teil der Studie NUC20904 eingeschlossen. Die zusätzliche Gabe von 10 mg

Adefovirdipivoxil einmal täglich zu einer fortlaufenden Gabe von 100 mg Lamivudin führte zu einemmedianen Abfall der HBV-DNA um 4,6 log10 Kopien/ml. Nach einem Jahr Behandlung wurdeebenfalls eine Verbesserung der Leberfunktion beobachtet. Dieses Ausmaß an viraler Suppressionkonnte unter der Kombinationstherapie (Nachbeobachtungsstudie NUC20917) während des zweiten

Behandlungsjahres bis zur Woche 104 aufrechterhalten werden, wobei die meisten Patienten eine

Verbesserung in den Leberfunktionsparametern und kontinuierlich einen klinischen Nutzen zeigten.

Erfahrungen bei CHB-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose

In einer Placebo-kontrollierten Studie an 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer

Hepatitis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose verringerte die Behandlung mit

Lamivudin (mediane Dauer 32 Monate) signifikant den Grad der Gesamtprogression der Erkrankung(34/436, 7,8 % unter Lamivudin versus 38/215, 17,7 % unter Placebo, p = 0,001), wie anhand einersignifikanten Reduktion des Anteils von Patienten, die einen erhöhten Child-Plugh-Grad (15/436,3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p = 0,023) hatten oder ein hepatozelluläres Karzinom (17/436, 3,9 %versus 16/215, 7,4 %, p = 0,047) entwickelten, gezeigt werden konnte. Das Ausmaß der

Gesamtprogression der Erkrankung in der Lamivudin-Gruppe war bei Patienten mit nachweisbarer

HBV-DNA der YMDD-Mutante (23/209, 11 %) höher im Vergleich zu denen ohne nachweisbare

YMDD-Mutante des HBV (11/221, 5 %). Jedoch war das Fortschreiten der Erkrankung bei den

Patienten mit der YMDD-Mutante in der Lamivudin-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe(23/209, 11 % versus 38/214, 18 %). Eine gesicherte HBeAg-Serokonversion trat bei 47 % (118/252)der mit Lamivudin behandelten Patienten auf, 93 % (320/345) der Patienten, die Lamivudin erhielten,wurden im Verlauf der Studie HBV-DNA-negativ (VERSANT [Version 1]-bDNA-Test, untere

Nachweisgrenze < 0,7 MEq/ml).

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen

In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter CHB im

Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand in erster Linie aus Kindern mitgeringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kgeinmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahrenerhielten 100 mg einmal täglich. Es sind weitere Daten zur Bestätigung dieser Dosierung erforderlich.

Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNA bei

Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppenicht statistisch signifikant (die Serokonversionsraten nach einem Jahr betrugen 13 % [12/95] unter

Placebo versus 22 % [42/191] unter Lamivudin; p = 0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Mutante des

HBV war der bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar und reichte von 19 % nach der 52. Wochebis zu 45 % der kontinuierlich über 24 Monate behandelten Patienten.

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim

Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Zeit (tmax)bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h.100 mg täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg/ml und die Werte vor erneuter

Gabe zwischen 0,015 bis 0,020 µg/ml.

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax undeiner Verringerung von Cmax (um bis zu 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins(basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und Lamivudin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeiteingenommen werden.

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres

Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches

Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plasmaproteinbindung an

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem übertritt und inder Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-

Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabebetrug ca. 0,12.

Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit vonmetabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägtenhepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung gering.

Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die beobachtete

Eliminationshalbwertszeit beträgt 18 bis 19 Stunden. Lamivudin wird zum größten Teil unverändertdurch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (Transportsystem für organische Kationen) in den

Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 70 % der Gesamtausscheidung von Lamivudin.

Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Ausscheidung von Lamivudin durchdie Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min ist notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Lamivudin bleibt durch eine Leberfunktionsstörung unbeeinflusst.

Begrenzte Daten bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen, zeigen, dass die

Leberfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin hat, essei denn, sie wird von einer Nierenfunktionsstörung begleitet.

Bei älteren Patienten lässt das pharmakokinetische Profil von Lamivudin darauf schließen, dass dernormale Alterungsprozess, verbunden mit einer Verminderung der renalen Aktivität, keine klinischsignifikante Wirkung auf den Lamivudinspiegel zeigt, außer bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von unter 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Die Verabreichung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht miteiner schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe

Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des

Lebergewichts. Eine Reduzierung der Erythrozyten- und Neutrophilenzahl waren die Effekte, die amehesten klinische Relevanz haben könnten. Diese Ereignisse wurden in klinischen Studien seltenbeobachtet.

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber, wie viele andere Nukleosidanaloga,eine Aktivität im Zelltransformationstest in vitro und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus-

Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreichtwurden, die um den Faktor 60 bis 70 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin in In-vivo-Tests nichtbestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin wahrscheinlich keinegenotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

Reproduktionsstudien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität oder Auswirkungen auf diemännliche oder weibliche Fertilität. Lamivudin induziert frühe Embryoletalität in Dosierungen, diedenen beim Menschen vergleichbar sind, bei trächtigen Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten, auch nichtnach sehr hoher systemischer Exposition.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin kein für den Menschenrelevantes karzinogenes Potenzial.

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

Eisen(III)-hydroxid-oxid und Eisen(III)-oxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Mit Polyvinylchlorid beschichtete Doppelfolienblister.

Packungsgrößen: 28 oder 84 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juli 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.