Packungsbeilage ZAVICEFTA 2g / 0.5g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Angewendet bei: bakterielle Infektionen
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Ceftazidim + Avibactam (Cephalosporin-Antibiotikum + Beta-Lactam-Antibiotikum)
ATC: J01DD52 (Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Andere Beta-Lactam-Antibiotika | Cephalosporine der 3. Generation)
Bei Nierenerkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Risiko einer schweren allergischen Reaktion. Suchen Sie bei schweren Symptomen sofort medizinische Hilfe.
Holen Sie ärztlichen Rat ein, wenn schwerer oder anhaltender Durchfall auftritt.
Die Kombination aus Ceftazidim und Avibactam ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen eingesetzt wird, insbesondere solcher, die durch gegen andere Antibiotika resistente Bakterien verursacht werden. Ceftazidim ist ein Cephalosporin der dritten Generation, das durch die Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese wirkt und so zum Absterben der Bakterien führt. Avibactam ist ein Beta-Lactamase-Inhibitor, der Ceftazidim vor dem enzymatischen Abbau durch Beta-Lactamasen schützt, einschließlich einiger Extended-Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL) und Carbapenemasen.
Diese Kombination ist angezeigt zur Behandlung komplizierter Infektionen wie:
- Komplizierte intraabdominelle Infektionen (in Kombination mit Metronidazol).
- Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis.
- Nosokomiale Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie.
- Infektionen durch resistente gramnegative Bakterien wie Klebsiella pneumoniae oder Pseudomonas aeruginosa.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Hautausschläge. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen wie Anaphylaxie oder Leberfunktionsstörungen auftreten. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, da die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden muss.
Ceftazidim + Avibactam wird intravenös unter ärztlicher Aufsicht verabreicht, und die Behandlungsdauer hängt von der Art und Schwere der Infektion ab. Der Einsatz dieses Antibiotikums sollte auf Fälle beschränkt werden, in denen andere therapeutische Optionen nicht geeignet sind, um die Entwicklung bakterieller Resistenzen zu verhindern.
Allgemeine Daten zu ZAVICEFTA 2g / 0.5g
- Substanz: Ceftazidim + Avibactam
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W63728001
- Konzentration: 2g / 0.5g
- Darreichungsform: Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Menge: 10
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 5667.65 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage ZAVICEFTA 2g/0.5g
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels ZAVICEFTA 2g / 0.5g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zavicefta 2 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält Ceftazidim 5 H2O, entsprechend 2 g Ceftazidim, und Avibactam-
Natrium, entsprechend 0,5 g Avibactam.
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167,3 mg Ceftazidim und 41,8 mg Avibactam (siehe
Abschnitt 6.6).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Zavicefta enthält ca. 146 mg Natrium pro Durchstechflasche.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver für ein Konzentrat).
Ein weißes bis gelbes Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zavicefta wird angewendet bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von3 Monaten zur Behandlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
- Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
- Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis
- Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)
Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem
Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.
Zavicefta ist auch indiziert für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober gram-negativer
Erreger bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mit begrenzten
Behandlungsoptionen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).
Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zuberücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Es wird empfohlen, dass Zavicefta für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mitbegrenzten Behandlungsoptionen nur nach Rücksprache mit einem Arzt angewendet wird, der über dieentsprechende infektiologische Erfahrung verfügt (siehe Abschnitt 4.4).
DosierungDosierung bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen intravenösen Dosierungen für Erwachsene mit einer geschätzten
Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen für Erwachsene mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance> 50 ml/min1
Art der Infektion Dosis an Häufigkeit Infusionsdaue Dauer der
Ceftazidim/Avibacta r BehandlungmcIAI2,3 2 g/0,5 g alle 8 Stunde 2 Stunden 5 bis 14 TagencUTI, einschließlich 2 g/0,5 g alle 8 Stunde 2 Stunden 5 bis 10 Tage4
Pyelonephritis3 n
HAP/ VAP3 2 g/0,5 g alle 8 Stunde 2 Stunden 7 bis 14 Tagen
Bakteriämie im 2 g/0,5 g alle 8 Stunde 2 Stunden Dauer der
Zusammenhang oder n Behandlungbei vermutetem abhängig vom
Zusammenhang mit Ort der Infektioneiner der obenangeführten
InfektionenInfektionen aufgrund 2 g/0,5 g alle 8 Stunde 2 Stunden Orientierung
Gram-negativer n anhand des
Erreger bei Patienten Schweregradsmit begrenzten der Infektion,
Behandlungsoptionen2, des Erregers und3 des klinischenundbakteriologischen Befundes des
Patienten51 Geschätzte CrCL unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dassanaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen Gram-positive Erreger,wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.4 Die angegebene Gesamtdauer kann eine intravenöse Anwendung von Zavicefta einschließen, gefolgtvon einer angemessenen oralen Therapie.5 Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrung mit einer Anwendung von Zavicefta länger als 14 Tage.
Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m2
Tabelle 2 zeigt die empfohlenen intravenösen Dosierungen für pädiatrische Patienten mit einergeschätzten Kreatinin-Clearance > 50 ml/min/1,73 m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen für pädiatrische Patienten mit einer geschätzten CrCL1> 50 ml/min/1,73 m2
Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der
Ceftazidim/ Behandlung
Avibactam7cIAI: 5 biscIAI2,350 mg/kg/ Alle 14 Tage2 Stunden
ODER 12,5 mg/kg 8 StundencUTI, einschließlich 6 Monate bis cUTI : 5 bis
Pyelonephritis3 < 18 Jahre bis maximal 14 Tage2 g/ 0,5 g HAP/VAP: 7 bis
ODER14 Tage
HAP/ VAP3
Alle2 Stunden LTO:8 Stunden Orientierung
ODERanhand des
Schweregrads
Infektionen aufgrundder Infektion, desaerober Gram-
Erregers und desnegativer Erreger beiklinischen und
Patienten mitbakteriologischenbegrenzten3 Monate bis Alle Befundes des
Behandlungsoptionen 40 mg/kg/ 10 mg/kg 2 Stunden 5(Limited Treatment < 6 Monate6 8 Stunden Patienten
Options, LTO)2,31 Geschätzte CrCL unter Verwendung der revidierten Schwartz-Formel.2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dassanaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen Gram-positive Erreger,wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.4 Die angegebene Gesamtdauer kann eine intravenöse Anwendung von Zavicefta einschließen, gefolgtvon einer angemessenen oralen Therapie.5 Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrung mit einer Anwendung von Zavicefta länger als 14 Tage.6 Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit einer Anwendung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im
Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten (siehe Abschnitt 5.2).7 Ceftazidim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit einem festen Mischungsverhältnis von 4:1.
Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
NiereninsuffizienzBei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine
Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Tabelle 3 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit einer geschätzten
CrCL ≤ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Dosierung bei Erwachsenen mit CrCl ≤ 50 ml/min
Tabelle 3: Empfohlene Dosis bei Erwachsenen mit einer geschätzten CrCl1 ≤ 50 ml/min
Altersgruppe Geschätzte CrCl Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer(ml/min) Avibactam2,4
Erwachsene 31 bis 50 1 g/0,25 g alle 8 Stunden16 bis 30 alle 12 Stunden6 bis 15 alle 24 Stunden
ESRD alle 48 Stunden 2 Stunden(terminale 0,75 g/0,1875 g
Niereninsuffizienz)einschließlich unter
Hämodialyse31 Geschätzte CrCl unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.2 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen (siehe Abschnitt 5.2).3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2).
Die Dosierung von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.4 Ceftazidim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit einem festen Mischungsverhältnis von4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente (siehe
Abschnitt 6.6).
Tabelle 4 und Tabelle 5 zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei pädiatrischen Patienten miteiner geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2 entsprechend den verschiedenen Altersgruppen (siehe
Abschnitte 4.4 und 5.2).
Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tabelle 4: Empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten mit einer geschätzten CrCl1≤ 50 ml/min/1,73 m2
Altersgruppe Geschätzte CrCl Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer(ml/min/1,73 m2) Avibactam2,425 mg/kg/6,25 mg/kgbis maximal Alle31 bis 508 Stunden1 g/0,25 g
Alle
Pädiatrische 16 bis 3012 Stunden
Patienten im 2 Stunden
Alter von 18,75 mg/kg/4,7 mg/kg2 Jahren bis bis maximal< 18 Jahren0,75 g/0,1875 g Alle6 bis 1524 Stunden
ESRD(terminale
Alle
Niereninsuffizienz)48 Stundeneinschließlich unter
Hämodialyse31 Geschätzte CrCL unter Verwendung der revidierten Schwartz-Formel.2 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen (siehe Abschnitt 5.2).3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2). Die
Dosierung von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
4 Ceftazidim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit einem festen Mischungsverhältnis von 4:1.
Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).
Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von < 2 Jahren mit CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tabelle 5: Empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten mit einer geschätzten CrCl1≤ 50 ml/min/1,73 m2
Altersgru Geschätzte CrCl Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdappe (ml/min/1,73 m2) Avibactam2,3 uer3 bis
Alle< 6 Mona 20 mg/kg/5 mg/kg8 Stundente 31 bis 506 Monate
Allebis 25 mg/kg/6,25 mg/kg8 Stunden< 2 Jahre2 Stunden3 bis
Alle< 6 Mona 15 mg/kg/3,75 mg/kg12 Stundente16 bis 306 Monate
Allebis 18,75 mg/kg/4,7 mg/kg12 Stunden< 2 Jahre1 Berechnet mithilfe der revidierten Schwartz-Formel.2 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen (siehe
Abschnitt 5.2).3 Ceftazidim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit einem festen
Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der
Ceftazidim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).
Es liegen unzureichende Informationen vor, um ein Dosierungsschema für pädiatrische Patienten im
Alter von < 2 Jahren mit einer CrCl < 16 ml/min/1,73 m2 zu empfehlen.
LeberinsuffizienzBei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Zavicefta bei Kindern im Alter von < 3 Monaten ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungIntravenöse Anwendung.
Die Dauer der intravenösen Infusion von Zavicefta beträgt 120 Minuten bei einem angemessenen
Infusionsvolumen (siehe Abschnitt 6.6).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe
Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen jegliche Cephalosporin-Antibiotika.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenjegliche andere Art von Betalactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte 4.3und 4.8). Im Falle eines Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit
Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmaßnahmen sind einzuleiten.
Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Überempfindlichkeitsreaktionen gegen
Ceftazidim, andere Cephalosporine oder jegliche andere Art von Betalactam-Antibiotika in der
Anamnese aufweist. Bei Patienten mit einer nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen
Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme in der Anamnese sollte Ceftazidim/Avibactam mit
Vorsicht angewendet werden.
Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö
Unter Ceftazidim/ Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren
Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Diagnose sollte bei Patienten in
Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zaviceftaauftritt (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitungeiner spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
NiereninsuffizienzCeftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Gradder Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Neurologische
Folgeerkrankungen, einschließlich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus,
Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurden gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendungvon Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-
Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der
Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, raschändern.
Nephrotoxizität
Die begleitende Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln,wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z. B. Furosemid), kann die Nierenfunktion nachteiligbeeinträchtigen.
Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und potenzielles Risiko fürhämolytische Anämie
Die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam kann die Entwicklung eines positiven direkten
Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blutbeeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösenkann (siehe Abschnitt 4.8). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine
DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat (der geschätzte Serokonversionsbereich betrug über alle
Phase-III-Studien hinweg 3,2 % bis 20,8 % bei Patienten mit einem negativen Coombs-Test bei
Studienbeginn und mindestens einem nachfolgenden Kontrolltest), gab es keinen Hinweis auf eine
Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdingskann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit
Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der
Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersuchtwerden.
Limitationen der klinischen Daten
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden in cIAI, cUTI und HAP(einschließlich VAP) durchgeführt.
Komplizierte intraabdominelle Infektionen bei Erwachsenen
In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Diagnose (ca. 42 %) Appendizitis-Perforationoder perityphlitischer Abszess. Ca. 87 % der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤ 10 und 4 %hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2,1 % (18/857) der Patienten auf, die
Zavicefta und Metronidazol erhielten, und bei 1,4 % (12/863) der Patienten, die Meropenem erhielten.
Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCL 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei16,7 % (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6,8 % (4/59) der
Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min erhielten einegeringere Dosis von Zavicefta als jetzt für die Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
Komplizierte Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen
In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34,9 %) Patienten mit cUTI ohne
Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65,1 %) mit akuter Pyelonephritis (mMITT-Population)eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7,4 %) zu Studienbeginn
Bakteriämie.
Nosokomiale Pneumonien (einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien) bei Erwachsenen
In einer einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808(34,7 %) der Patienten eine VAP und 40/808 (5 %) eine Bakteriämie.
Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen
Die Anwendung von Ceftazidim/ Avibactam zur Behandlung von Patienten mit Infektionen aufgrundvon gram-negativen aeroben Pathogenen mit begrenzten Behandlungsoptionen basiert auf Erfahrungenmit Ceftazidim allein und auf Analysen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen
Zusammenhänge von Ceftazidim/ Avibactam (siehe Abschnitt 5.1).
Wirkspektrum von Ceftazidim/ Avibactam
Ceftazidim hat eine geringe oder keine Wirkung gegen die Mehrheit Gram-positiver Organismen und
Anaerobier (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendetwerden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren,einschließlich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine
Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren(siehe Abschnitt 5.1).
Nicht-empfindliche Erreger
Eine längere Anwendung kann ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folgehaben (z. B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete
Behandlungsmaßnahmen erforderlich machen kann.
Interferenz mit Labortests
Ceftazidim kann Kupfer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) zum
Nachweis einer Glykosurie beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Ceftazidimbeeinträchtigt nicht enzymbasierte Tests zum Nachweis einer Glykosurie.
Natriumkontrollierte Diät
Dieses Arzneimittel enthält ca. 146 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 7,3 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der
Nahrung von 2 g.
Die Tageshöchstdosis dieses Arzneimittels entspricht 22 % der von der WHO empfohlenen täglichen
Höchstmenge für die Natriumaufnahme. Zavicefta wird als Arzneimittel mit hohem Natriumgehalteingestuft. Dies sollte bei der Anwendung von Zavicefta bei Patienten, die eine natriumarme Diätbefolgen, berücksichtigt werden.
Zavicefta kann mit natriumhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6); dies sollte im
Hinblick auf die Gesamt-Natriummenge aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden,berücksichtigt werden.
Kinder und JugendlicheEs besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten im Altervon 3 Monaten bis unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist
Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.9 und 6.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Avibactam ist in vitro ein Substrat von OAT-1 und OAT3-Transportern, was zur aktiven Aufnahmevon Avibactam aus dem Blutkompartiment beitragen kann und daher seine Ausscheidung beeinflussenkann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert diese Aufnahme in vitro um 56 % bis 70 %und hat daher das Potenzial, die Eliminierung von Avibactam zu verändern. Da keine klinische Studiezu Wechselwirkungen von Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige
Anwendung von Avibactam und Probenecid nicht empfohlen.
Avibactam zeigte in vitro keine signifikante Inhibierung von Cytochrom-P450-Enzymen. Avibactamund Ceftazidim zeigten in vitro keine Cytochrom-P450-Induktion in klinisch relevanten
Konzentrationen. Avibactam und Ceftazidim inhibieren nicht die größten renalen oder hepatischen
Transporter innerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereiches, daher wird das Potenzial für
Wechselwirkungen durch diese Mechanismen als gering betrachtet.
Klinische Daten haben gezeigt, dass es keine Wechselwirkung zwischen Ceftazidim und Avibactamund zwischen Ceftazidim/ Avibactam und Metronidazol gibt.
Andere Arten von Wechselwirkungen
Die begleitende Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimittelnwie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z. B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteiligbeeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Chloramphenicol wirkt in vitro antagonistisch gegenüber Ceftazidim und anderen Cephalosporinen.
Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt, jedoch sollte diese Arzneimittelkombinationaufgrund der Möglichkeit eines Antagonismus in vivo vermieden werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/ fötale
Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit
Avibactam haben eine Reproduktionstoxizität ohne den Nachweis teratogener Auswirkungen gezeigt(siehe Abschnitt 5.3).
Ceftazidim/ Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn derpotenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
StillzeitCeftazidim tritt in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob
Avibactam in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/
Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind,gestillt zu werden, und des Nutzens einer Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffenwerden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung mit Ceftazidim/
Avibactam abgesehen wird.
FertilitätDie Auswirkungen von Ceftazidim/ Avibactam auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht.
Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien mit Ceftazidim vor. Tierexperimentelle Studienmit Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) auftreten (z. B.
Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenauswirken.
4.8 Nebenwirkungen
In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2.024 Erwachsene mit Zavicefta behandelt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, warenein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweisevon leichtem bis mäßigem Schweregrad.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtetund/ oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt.
Nebenwirkungen werden gemäß Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die
Häufigkeitskategorien leiten sich von Nebenwirkungen und/ oder potenziell klinisch signifikanten
Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäß der folgenden Konventionen definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 6: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklassen
Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Sehr selten Nicht bekanntklasse häufig
Infektionen und Candidose Clostridioidesparasitäre (einschließlich difficile-
Erkrankungen vulvovaginaler assoziierte
Candidose und Kolitisoraler Candidose)
Pseudo-membranöse
KolitisErkrankungen Positiver Eosinophilie Neutropenie Agranulozytosedes Blutes und direkter
Thrombozytose Leukopenie
Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Sehr selten Nicht bekanntklasse häufigdes Coombs- Hämolytische
Lymphsystems Test Thrombozyto- Lymphozytose Anämiepenie
Erkrankungen Anaphylaktischedes Reaktion
Immunsystems
Erkrankungen Kopfschmerzen Parästhesiedes
Nervensystems Schwindel
Erkrankungen Diarrhö Störung desdes Gastrointes- Geschmacks-tinaltrakts Abdominal- empfindensschmerz
Übelkeit
ErbrechenLeber- und Erhöhter Alanin- Ikterus
Gallen- Aminotransferase-erkrankungen Wert
Erhöhter
Aspartat-
Aminotransferase-
Wert
Erhöhteralkalischer
Phosphatase-Wertim Blut
Erhöhter Gamma-
Glutamyltrans-ferase-Wert
Erhöhter Laktat-
Dehydrogenase-
Wert im Blut
Erkrankungen Makulopapulöser Toxisch epidermaleder Haut und Hautausschlag Nekrolysedes
Unterhautzell- Urtikaria Stevens-Johnson-gewebes Syndrom
PruritusErythemamultiforme
AngioödemArzneimittel-exanthem mit
Eosinophilie undsystemischen
Symptomen(DRESS)
Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Sehr selten Nicht bekanntklasse häufig
Erkrankungen Erhöhter Tubulointer-der Nieren und Kreatinin-Wert stitielle Nephritis
Harnwege im Blut
Erhöhter
Harnstoffwertim Blut
Akute Nieren-schädigung
Allgemeine Thrombose am
Erkrankungen Infusionsortund
Beschwerden Phlebitis amam Verab- Infusionsortreichungsort
Pyrexie
Kinder und JugendlicheDie Sicherheitsbeurteilung bei pädiatrischen Patienten basiert auf den Sicherheitsdaten auszwei Studien, in denen 61 Patienten (im Alter von 3 Jahren bis unter 18 Jahren) mit cIAI und67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamtwar das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich zu dem in der erwachsenen
Population mit cIAI und cUTI.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung mit Ceftazidim/ Avibactam kann infolge des Ceftazidim-Anteils neurologische
Folgen haben, einschließlich Enzephalopathie, Konvulsionen und Koma.
Serumspiegel von Ceftazidim können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse reduziert werden.
Während einer 4-stündigen Hämodialyse wurde die Avibactam-Dosis zu 55 % entfernt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-
Antibiotika, Cephalosporine der dritten Generation, ATC-Code: J01DD52
WirkmechanismusCeftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Avibactam ist ein Nicht-ß-Lactam/ß-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit dem Enzymagiert, das hydrolysestabil ist. Es inhibiert sowohl ß-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und Cund einige Enzyme der Klasse D, einschließlich die Extended-Spectrum-ß-lactamasen (ESBLs), KPCund OXA-48 Carbapenemasen als auch AmpC-Enzyme. Avibactam inhibiert keine Enzyme der
Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren.
ResistenzZu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Ceftazidim/ Avibactam potenziell beeinträchtigenkönnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äußeren Membrangegenüber beiden Wirkstoffen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie β-Lactamase-Enzyme, dierefraktär gegenüber der Inhibition durch Avibactam sind und Ceftazidim hydrolisieren können.
Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen
Weder eine Synergie noch ein Antagonismus wurde in in-vitro-Arzneimittel-Kombinationsstudien mit
Ceftazidim/ Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid,
Colistin und Tigecyclin gezeigt.
Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten
Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/ Avibactam sind folgende:
Erreger empfindlich resistent
Enterobacterales ≤ 8 mg/l > 8 mg/l
Pseudomonas aeruginosa ≤ 8 mg/l > 8 mg/l
Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen
Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert,die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/ Avibactam liegt, bezogen auf ein
Dosierungsintervall (% fT >MHK von Ceftazidim/ Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Indexder prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentrationüberschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (% fT >CT).
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/
Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Gram-negative Mikroorganismen
- Citrobacter freundii
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
Komplizierte HarnwegsinfektionenGram-negative Mikroorganismen
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Enterobacter cloacae
- Pseudomonas aeruginosa
Nosokomiale Pneumonien, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien
Gram-negative Mikroorganismen
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Serratia marcescens
- Pseudomonas aeruginosa
Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für diezugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich in-vitro-Studien vermutenlassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/
Avibactam sein könnten.
Gram-negative Mikroorganismen
- Citrobacter koseri
- Enterobacter aerogenes
- Morganella morganii
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftazidim/
Avibactam sind:
- Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich und Methicillin-resistent)
- Anaerobier
- Enterococcus spp.
- Stenotrophomonas maltophilia
- Acinetobacter spp.
Kinder und JugendlicheZavicefta wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren in zwei einzelnverblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-II-Studien untersucht, eine davon an
Patienten mit cIAI, die andere an Patienten mit cUTI. Primäres Ziel beider Studien war die
Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/ Avibactam (+/- Metronidazol).
Sekundäre Ziele umfassten die Beurteilung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit. Die Wirksamkeitwar ein deskriptiver Endpunkt in beiden Studien. Die klinische Heilungsrate beim Test auf Heilung(Test of Cure, TOC) (Intent-to-treat, ITT) betrug bei pädiatrischen Patienten mit cIAI bei Anwendungvon Zavicefta 91,8 % (56/61), verglichen mit 95,5 % (21/22) bei Anwendung von Meropenem. Diemikrobiologische Eradikationsrate bei TOC (Mikro-ITT) betrug bei pädiatrischen Patienten mit cUTIbei Anwendung von Zavicefta 79,6 % (43/54), verglichen mit 60,9 % (14/23) bei Anwendung von
Cefepim.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zavicefta eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder in mehreren pädiatrischen Altersklassen für die
Behandlung von cIAI, cUTI, Pneumonien und Gram-negativen bakteriellen Infektionen gewährt (siehe
Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam beträgt ca. 10 % bzw. 8 %. Die
Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state betrugen nach
Mehrfachdosierung von 2 g/0,5 g Ceftazidim/ Avibactam als Infusion über 2 Stunden alle 8 Stundenca. 17 l bzw. 22 l bei gesunden Erwachsenen. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmaßin den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die
Konzentrationen ca. 30 % derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und
Plasma sind ähnlich.
Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Bei entzündeten Meningenwerden im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4 bis 20 mg/l oder mehr erreicht. Die
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchenmit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch43 % bzw. 38 % der AUC im Plasma. Ceftazidim überwindet die Plazenta leicht und wird in die
Muttermilch ausgeschieden.
BiotransformationCeftazidim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen
Leberpräparationen beobachtet (Mikrosome und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war diegrößte arzneimittelbezogene Komponente im humanen Plasma und Urin nach der Dosis von [14C]-
Avibactam.
EliminationDie terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser
Anwendung jeweils ca. 2 Stunden. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration unverändert in den
Urin ausgeschieden; ca. 80 bis 90 % der Dosis findet sich im 24-Stunden-Sammelurin wieder.
Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca.158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet.
Ca. 97 % der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95 % innerhalb von 12 Stunden. Wenigerals 1 % Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0,25 % Avibactam wird über den Stuhlausgeschieden.
Linearität/ Nicht-Linearität
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen
Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (0,05 g bis 2 g). Nachmehrfachen intravenösen Infusionen von 2 g/0,5 g Ceftazidim/ Avibactam, angewendet alle 8 Stundenüber einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion,wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam beobachtet.
Besondere PatientengruppenNiereninsuffizienz
Die Elimination von Ceftazidim und Avibactam ist bei Patienten mit einer mittleren bis schweren
Niereninsuffizienz, herabgesetzt. Die Avibactam AUC ist bei Probanden mit einer mittleren bisschweren Niereninsuffizienz im Durchschnitt 3,8-fach bzw. 7-fach erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
LeberinsuffizienzEine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von
Ceftazidim bei Probanden, denen 2 g, angewendet alle 8 Stunden über 5 Tage, intravenös gegebenwurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von
Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetikvon Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
Da Ceftazidim und Avibactam anscheinend keinen signifikanten hepatischen Metabolismusdurchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine
Leberinsuffizienz signifikant verändert wird.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf einealtersbedingte Verringerung der renalen Clearance von Ceftazidim zurückzuführen. Die mittlere
Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte bei älteren Patienten im Alter von 80 Jahren oderälter von 3,5 bis zu 4 Stunden nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung eineri.v.-Bolusinjektion von 2 g, angewendet alle 12 Stunden über 7 Tage.
Nach einer einfachen intravenösen Gabe einer 500 mg-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minutenwar die Halbwertszeit von Avibactam bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf diealtersbezogene Verringerung der renalen Clearance zuzuführen ist.
Kinder und JugendlicheDie Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter ab3 Monaten bis < 18 Jahren mit vermuteten oder bestätigten Infektionen nach einer Einzeldosis
Ceftazidim 50 mg/kg und Avibactam 12,5 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht < 40 kg bzw.
Zavicefta 2 g/0,5 g (Ceftazidim 2 g und Avibactam 0,5 g) bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 40 kguntersucht. Die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam waren in allen vier
Alterskohorten der Studie (3 Monate bis < 2 Jahre, 2 bis < 6 Jahre, 6 bis < 12 Jahre und 12 bis< 18 Jahre) ähnlich. Die Werte für AUC0-t und Cmax von Ceftazidim und Avibactam in den beidenälteren Kohorten (pädiatrische Patienten ab 6 bis < 18 Jahre), bei denen umfassenderepharmakokinetische Untersuchungen durchgeführt wurden, waren ähnlich zu denen gesundererwachsener Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2 g/0,5 g erhielten. Die Daten ausdieser Studie und aus den beiden Phase-II-Studien an pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTIwurden mit PK-Daten von Erwachsenen (Phase I bis Phase III) gepoolt, um das Populations-PK-
Modell zu aktualisieren. Dieses wurde für Simulationen zur Beurteilung des Erreichens des PK/PD-
Ziels verwendet. Die Ergebnisse aus diesen Simulationen zeigten, dass die empfohlenen
Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten mit cIAI, cUTI und HAP/ VAP, einschließlich
Dosisanpassungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz, zu ähnlichen Werten für die systemische
Exposition und das Erreichen des PK/PD-Ziels führen wie bei Erwachsenen unter der zugelassenen
Zavicefta-Dosis von 2 g/0,5 g alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 2 Stunden.
Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen
Gruppen im Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten vor. Die empfohlenen Dosierungsschematabasieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelledurchgeführt wurden. In Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zuvergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit Erreichen des PK/PD-Ziels bei > 90 %führen. Basierend auf Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit denempfohlenen Dosierungsschemata gab es keinen Nachweis einer übermäßigen oder zu niedrigen
Exposition bei den Teilnehmern im Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten.
Des Weiteren liegen sehr begrenzte Daten zu Kindern im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren mitbeeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2) vor. In abgeschlossenen pädiatrischenklinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Simulationen zu
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen zu
Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
Geschlecht und Abstammung
Die Pharmakokinetik von Ceftazidim/ Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der
Abstammung nicht signifikant beeinträchtigt.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Ceftazidim
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Reproduktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ceftazidim nichtdurchgeführt.
Avibactam
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.
ReproduktionstoxizitätDie Anwendung von Avibactam in Dosierungen von 300 und 1000 mg/kg/Tag bei trächtigen
Kaninchen führte zu einem dosisabhängigen niedrigeren fötalen Gewicht und einer verzögerten
Knochenbildung, wahrscheinlich infolge maternaler Toxizität. Die Plasmaexposition beim maternalenund fötalen NOAEL (no observed adverse effect level) (100 mg/kg/Tag) deuten auf einen mittleren bisgeringen Sicherheitsabstand hin.
Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilitätbeobachtet. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und
Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, Wachstum oder die Entwicklung der Jungtierefestgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1,5-fache oder mehr der humantherapeutischen
Exposition betrugen, trat bei weniger als 10 % der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckensund der Harnleiter auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumcarbonat
6.2 Inkompatibilitäten
Die Kompatibilität von Zavicefta mit anderen Arzneimitteln ist nicht erwiesen. Zavicefta sollte wedermit Lösungen gemischt werden, die andere Arzneimittel enthalten, noch diesen hinzugefügt werden.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Pulver (für ein Konzentrat)3 Jahre
Nach RekonstitutionDie rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.
Nach VerdünnungInfusionsbeutel
Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit den in Abschnitt 6.6 aufgelistetenVerdünnungsmitteln(Ceftazidim-Konzentration von 8 mg/ml), wurde die chemische und physikalische Stabilität dergebrauchsfertigen Lösung für bis zu 12 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen (ab erstem Durchstechender Durchstechflasche), gefolgt von bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C.
Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit den in Abschnitt 6.6 aufgelistetenVerdünnungsmitteln(Ceftazidim-Konzentration > 8 mg/ml bis 40 mg/ml), wurde die chemische und physikalische
Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen(ab erstem Durchstechen der Durchstechflasche).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden, es sei denn, die
Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstatt. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die
Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwendersund dürfen die oben beschriebenen nicht überschreiten.
Infusionsspritzen
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 6 Stundenbei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen (ab erstem Durchstechen der Durchstechflasche).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden, es sei denn, die
Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstatt. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die
Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwendersund sollten nicht mehr als 6 Stunden bei nicht mehr als 25 °C betragen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe
Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem Gummistopfen(Halobutylkautschuk) und Aluminiumverschluss mit einer Flip-off-Kappe.
Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentratmuss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eineblassgelbe, partikelfreie Lösung.
Zavicefta (Ceftazidim/ Avibactam) ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g
Ceftazidim und 0,5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die
Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zuberücksichtigen. Die Dosen können in einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsspritze mitgeeigneter Größe zubereitet werden.
Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen.
Jede Durchstechflasche ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen
Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
Anweisungen für die Zubereitung von Dosen für Erwachsene und pädiatrische Patienten im
INFUSIONSBEUTEL oder in der INFUSIONSSPRITZE:
HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung miteiner Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim. Alle Berechnungen sollten vor Beginndieser Schritte abgeschlossen sein. Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten sindebenfalls detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten
Szenarien ausreichend) beschrieben.
1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (167,3 mg/ml Ceftazidim) zu:a) Führen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie10 ml steriles Wasser für Injektionen.b) Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zuerhalten.c) Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdemsich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig,um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).
2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkonzentration muss 8 mg/ml bis 40 mg/ml
Ceftazidim betragen):
a) Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrektberechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, dereines der folgenden Verdünnungsmittel enthält: 9 mg/ml (0,9 %ige) Natriumchloridlösung zur
Injektion, 50 mg/ml (5 %ige) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung.
b) Infusionsspritze: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrektberechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden
Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0,9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder50 mg/ml (5 %ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
Siehe Tabelle 7 unten.
Tabelle 7: Zubereitung von Zavicefta für Dosen für Erwachsene und pädiatrische Patienten im
INFUSIONSBEUTEL oder in der INFUSIONSSPRITZE
Aus der
Zavicefta- Durchstechflasche mit Endgültiges Volumen
Endgültiges Volumen
Dosis rekonstituierter Lösung nach Verdünnung im1 in der Infusionsspritze(Ceftazidim) zu entnehmendes Infusionsbeutel2
Volumen
Kompletter Inhalt (ca. 50 ml2 g 50 ml bis 250 ml12 ml)1 g 6 ml 25 ml bis 125 ml 25 ml bis 50 ml0,75 g 4,5 ml 19 ml bis 93 ml 19 ml bis 50 ml
Das Volumen (ml) variiert Das Volumen (ml)
Berechnung des Volumens basierend auf der variiert basierend auf(in ml) basierend auf der verfügbaren der verfügbaren
Alle anderen erforderlichen Dosis: Infusionsbeutelgröße und Infusionsspritzengröße
Dosen der angestrebten und der angestrebten
Dosis (mg Ceftazidim) ÷ Endkonzentration (muss Endkonzentration (muss167,3 mg/ml Ceftazidim 8 mg/ml bis 40 mg/ml 8 mg/ml bis 40 mg/ml
Ceftazidim betragen) Ceftazidim betragen)1 Basierend nur auf der Ceftazidim-Komponente.2 Auf die Endkonzentration von 8 mg/ml Ceftazidim verdünnen, um eine gebrauchsfertige Lösung miteiner Stabilität von bis zu 12 Stunden bei 2 bis 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 4 Stunden bei nichtmehr als 25 °C (d. h. Dosis von 2 g Ceftazidim in 250 ml, Dosis von 1 g Ceftazidim in 125 ml, Dosisvon 0,75 g Ceftazidim in 93 ml verdünnen usw.). Alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen(> 8 mg/ml bis 40 mg/ml) besitzen eine Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung von bis zu 4 Stundenbei nicht mehr als 25 °C.
Zubereitung von Zavicefta zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Monatenin der INFUSIONSSPRITZE:
HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung miteiner Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend). Es könnenauch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (167,3 mg/ml Ceftazidim) zu:a) Führen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie10 ml steriles Wasser für Injektionen.b) Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zuerhalten.c) Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdemsich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig,um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).
2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu, um eine Endkonzentration von20 mg/ml Ceftazidim zu erhalten:
a) Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumender rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen(9 mg/ml (0,9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5 %ige)
Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
b) Ziehen Sie Tabelle 8, 9 oder 10 unten zurate, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind
Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen
Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Größe zu runden. Es gilt zu beachten, dass die
Tabellen NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthalten, sondern zur Abschätzung desungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden können.
Tabelle 8: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen
Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von> 50 ml/min/1,73 m2
Aus der
Alter und Durchstechflasche mit Zum Mischen
Dosis
Zavicefta- Gewicht rekonstituierter hinzuzufügendes(mg
Dosis (kg) Lösung zu Verdünnungsmittelvolumen1 Ceftazidim)(mg/kg) entnehmendes (ml)
Volumen (ml)5 250 1,5 116 300 1,8 136 Monate bis 7 350 2,1 1512 Monate8 400 2,4 189 450 2,7 2050 mg/kg
Ceftazidim 10 500 3 2211 550 3,3 2412 600 3,6 274 160 1 7,43 Monate bis 5 200 1,2 8,8< 6 Monate 6 240 1,4 107 280 1,7 1340 mg/kg 8 320 1,9 14
Ceftazidim 9 360 2,2 1610 400 2,4 181 Basierend nur auf der Ceftazidim-Komponente.
Tabelle 9: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen
Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von 31 ml/min/1,73 m2bis 50 ml/min/1,73 m2
Aus der
Alter und Durchstechflasche mit Zum Mischen
Dosis
Zavicefta- Gewicht rekonstituierter hinzuzufügendes(mg
Dosis (kg) Lösung zu Verdünnungsmittelvolumen1 Ceftazidim)(mg/kg) entnehmendes (ml)
Volumen (ml)5 125 0,75 5,56 150 0,9 6,66 Monate bis 7 175 1 7,412 Monate8 200 1,2 8,89 225 1,3 9,625 mg/kg
Ceftazidim 10 250 1,5 1111 275 1,6 1212 300 1,8 134 80 0,48 3,53 Monate bis 5 100 0,6 4,4< 6 Monate 6 120 0,72 5,37 140 0,84 6,220 mg/kg 8 160 1 7,4
Ceftazidim 9 180 1,1 8,110 200 1,2 8,81 Basierend nur auf der Ceftazidim-Komponente.
Tabelle 10: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen
Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von 16 ml/min/1,73 m2bis 30 ml/min/1,73 m2
Aus der
Alter und Durchstechflasche mit Zum Mischen
Dosis
Zavicefta- Gewicht rekonstituierter hinzuzufügendes(mg
Dosis (kg) Lösung zu Verdünnungsmittelvolumen
Ceftazidim)(mg/kg)1 entnehmendes (ml)
Volumen (ml)5 93,75 0,56 4,16 112,5 0,67 4,96 Monate bis 7 131,25 0,78 5,712 Monate8 150 0,9 6,618,75 mg/kg 9 168,75 1 7,4
Ceftazidim 10 187,5 1,1 8,111 206,25 1,2 8,812 225 1,3 9,64 60 0,36 2,73 Monate bis 5 75 0,45 3,3< 6 Monate 6 90 0,54 47 105 0,63 4,615 mg/kg 8 120 0,72 5,3
Ceftazidim 9 135 0,81 610 150 0,9 6,61 Basierend nur auf der Ceftazidim-Komponente.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.