ZALTRAP 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

ZALTRAP 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Aflibercept*.

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Aflibercept.

Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 200 mg Aflibercept.

*Aflibercept wird aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) mittels rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Jede 4-ml-Durchstechflasche enthält 0,484 mmol Natrium, dies entspricht 11,118 mg Natrium, undjede 8-ml-Durchstechflasche enthält 0,967 mmol Natrium, dies entspricht 22,236 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

ZALTRAP in Kombination mit einer Chemotherapie, bestehend aus

Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI), wird angewendet bei Erwachsenen mitmetastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen

Regime fortgeschritten ist.

ZALTRAP sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung im Umgang mit antineoplastischen

Arzneimitteln angewendet werden.

Die empfohlene Dosis von ZALTRAP, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, beträgt4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von einem FOLFIRI-Regime. Dies wird als ein Behandlungszyklusangesehen.

Das zu verwendende FOLFIRI-Regime besteht aus einer intravenösen Infusion Irinotecan 180 mg/m2über 90 Minuten und einer intravenösen Infusion Folinsäure (DL-racemisch) 400 mg/m² über2 Stunden gleichzeitig an Tag 1 mittels eines Y-Konnektors, gefolgt von einem intravenösen Bolus5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m², gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion 5-FU 2400 mg/m²über 46 Stunden.

Dieser Behandlungszyklus wird alle 2 Wochen wiederholt.

Die Behandlung mit ZALTRAP sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einernicht mehr akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Die Behandlung mit ZALTRAP ist aus folgenden Gründen abzubrechen (siehe Abschnitt 4.4):

- starke Blutung,

- gastrointestinale (GI) Perforation,

- Fistelbildung,

- Hypertonie, die mit antihypertensiver Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann, oder

Auftreten einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie,

- Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion,

- arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE),

- venöse thromboembolische Ereignisse, Grad 4 (einschließlich Lungenembolie),

- nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie (TMA),

- schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe,

Angioödem und Anaphylaxie) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4),

- gestörte Wundheilung, die ein medizinisches Eingreifen erforderlich macht,

- posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (auch bekannt unter der Bezeichnungreversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom [RPLS]).

ZALTRAP sollte für eine Dauer von mindestens 4 Wochen vor der Durchführung einer geplanten

Operation vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufschieben der Behandlung mit ZALTRAP/FOLFIRI oder Dosisanpassung

Neutropenie oder Thrombozytopenie Die Gabe von ZALTRAP/FOLFIRI sollte verschoben(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) werden, bis die Neutrophilenzahl bei  1,5 x 109/l oder die

Thrombozytenzahl bei  75 x 109/l liegt.

Febrile Neutropenie oder Die Irinotecan-Dosis sollte in den folgenden Zyklen umneutropenische Sepsis 15-20 % verringert werden.

Bei Wiederauftreten müssen auch die Dosierungen der5-FU-Bolus- und Dauerinfusion in den folgenden Zyklen um20 % verringert werden.

Bei Wiederauftreten nach Dosisreduktion von Irinotecan und5-FU sollte eine Senkung der Dosis von ZALTRAP auf2 mg/kg erwogen werden.

Die Verwendung eines

Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist in

Betracht zu ziehen.

Leichte bis mittelschwere Die Infusion sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Reaktion abklingt. Eine Behandlung mit Corticosteroiden

ZALTRAP (einschließlich und/oder Antihistaminika kann je nach klinischer Indikation

Hitzewallungen, Ausschlag, Urtikaria durchgeführt werden.und Juckreiz)(siehe Abschnitt 4.4) In den folgenden Zyklen kann die Vorbehandlung mit

Corticosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden.

Schwere ZALTRAP/FOLFIRI sollte abgesetzt und eine angemessene

Überempfindlichkeitsreaktionen medizinische Therapie eingeleitet werden.(einschließlich Bronchospasmus,

Dyspnoe, Angioödem und

Anaphylaxie)(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Aufschieben der Behandlung mit ZALTRAP und Dosisanpassung

Hypertonie ZALTRAP sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die(siehe Abschnitt 4.4) Hypertonie kontrolliert ist.

Im Falle einer trotz optimaler Behandlung wiederkehrenden,medizinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Hypertoniesollte ZALTRAP abgesetzt werden, bis die Hypertoniekontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf2 mg/kg verringert werden.

Proteinurie ZALTRAP sollte bei einer Proteinurie von ≥ 2 Gramm pro(siehe Abschnitt 4.4) 24 Stunden abgesetzt werden und kann bei einer Proteinurievon < 2 Gramm pro 24 Stunden wieder fortgesetzt werden.

Bei Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreicheneines Werts von < 2 Gramm pro 24 Stunden abgesetzt unddann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert werden.

Dosisänderung von FOLFIRI, wenn es zusammen mit ZALTRAP verwendet wird

Schwere Stomatitis und Der 5-FU-Bolus sollte reduziert und die Infusionsdosis umpalmoplantares Erythrodysästhesie- 20 % verringert werden.

Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom)

Schwerer Durchfall Die Irinotecan-Dosis sollte um 15-20 % verringert werden.

Wenn im folgenden Zyklus erneut schwerer Durchfallauftritt, sollten auch der 5-FU-Bolus und die Infusionsdosisum 20 % reduziert werden.

Wenn der schwere Durchfall nach beiden Dosissenkungenandauert, ist FOLFIRI abzusetzen.

Behandlungen mit Arzneimitteln gegen Durchfall und zur

Rehydratation können nach Bedarf eingesetzt werden.

Nähere Informationen zu zusätzlichen Toxizitäten in Zusammenhang mit Irinotecan, 5-FU und

Folinsäure siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation).

Besondere Populationen

In der MCRC-Zulassungsstudie waren 28,2 % der Patienten ≥ 65 und < 75 Jahre alt und 5,4 % der

Patienten ≥ 75 Jahre alt. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung von ZALTRAP erforderlich.

Es liegen keine spezifischen Studien zu ZALTRAP bei Patienten mit Einschränkung der

Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen die Annahme zu, dass bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung von Aflibercepterforderlich ist. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Anwendung von Aflibercept bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung vor.

Es liegen keine spezifischen Studien zu ZALTRAP bei Patienten mit Einschränkung der

Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen die Annahme zu, dass bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung keine Änderung der Anfangsdosiserforderlich ist. Es liegen sehr begrenzte Daten über Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsbeeinträchtigung vor; daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.

Es gibt im Anwendungsgebiet des metastasierten kolorektalen Karzinoms keinen relevanten Nutzenvon ZALTRAP bei Kindern und Jugendlichen.

ZALTRAP darf nur als intravenöse Infusion über die Dauer von 1 Stunde angewendet werden.

Aufgrund der Hyperosmolalität (1.000 mosmol/kg) des ZALTRAP-Konzentrats darf das unverdünnte

ZALTRAP-Konzentrat nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden.

ZALTRAP darf nicht als intravitreale Injektion angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Jede Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur einmaligen

Entnahme (Einmaldosis) bestimmt.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels beachtetwerden müssen

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung und zu den Infusionssets für die

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Anwendung am Auge/intravitreale Anwendung aufgrund der hyperosmotischen Eigenschaften von

ZALTRAP (siehe Abschnitt 4.4).

Für Hinweise zu Gegenanzeigen in Zusammenhang mit Bestandteilen von FOLFIRI (Irinotecan, 5-FUund Folinsäure), siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation).

Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko von Blutungen,einschließlich schwerwiegender und manchmal tödlicher Blutungsereignisse, beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von GI Blutungen und anderen schweren

Blutungen hin überwacht werden. Patienten mit schwerwiegender Blutung darf Aflibercept nichtgegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurden

Thrombozytopenien beobachtet. Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Thrombozyten wird zu

Beginn der Therapie, vor Beginn jedes Aflibercept-Zyklus und wenn es klinisch angemessenerscheint, empfohlen. Die Gabe von ZALTRAP/FOLFIRI wird aufgeschoben, bis die

Thrombozytenzahl bei  75 x 109/l liegt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, wurden Fälle von GI Perforation, einschließlichtödlicher GI Perforation, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer GI Perforation hin überwacht werden. Bei

Patienten, die eine GI Perforation entwickeln, ist die Aflibercept-Behandlung abzubrechen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten kam es zu GI und nicht GI Fistelbildungen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen sich Fisteln bilden, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde ein erhöhtes

Risiko für Hypertonie, Grad 3-4 (darunter Hypertonie und ein Fall von essenzieller Hypertonie),beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine vorbestehende Hypertonie muss ausreichend kontrolliert sein, bevor die Behandlung mit

Aflibercept beginnen kann. Wenn die Hypertonie nicht entsprechend kontrolliert werden kann, solltedie Behandlung mit Aflibercept nicht begonnen werden. Es wird empfohlen, den Blutdruck währendder Behandlung mit Aflibercept alle zwei Wochen zu kontrollieren, einschließlich vor jeder

Anwendung oder wenn es klinisch angemessen erscheint. Bei Auftreten einer Hypertonie im Rahmender Aflibercept-Behandlung sollte der Blutdruck mithilfe einer entsprechenden antihypertensiven

Therapie kontrolliert und regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer trotz optimaler Behandlungwiederkehrenden, medizinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Hypertonie sollte Afliberceptabgesetzt werden, bis die Hypertonie kontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf2 mg/kg verringert werden. Wenn die Hypertonie mit einer angemessenen antihypertensiven Therapieoder einer Verringerung der Aflibercept-Dosis nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder es zueiner hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie kommt, sollte Afliberceptdauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie kann eine zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung verschlimmern. Patienten miteiner klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, wie koronarer Herzerkrankung oderkongestivem Herzversagen, in der Anamnese, die ZALTRAP erhalten, müssen mit Vorsicht behandeltwerden. Patienten mit kongestivem Herzversagen, NYHA-Klasse III oder IV, dürfen nicht mit

ZALTRAP behandelt werden.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit ZALTRAP sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmenin der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion wurden bei mit

ZALTRAP behandelten Patienten beobachtet. Vor Beginn und in regelmäßigen Abständen im Verlaufder Therapie mit ZALTRAP muss beim Patienten eine Beurteilung der linksventrikulären Funktion in

Betracht gezogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz bishin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion überwacht werden. Die Behandlung mit

ZALTRAP ist abzubrechen bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen undverminderte Auswurffraktion entwickeln.

ATE (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, Schlaganfall, Angina Pectoris,intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, Arterienembolie und ischämischer Kolitis) wurden bei mit

Aflibercept behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ATE auftreten, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

VTE, einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (selten tödlich), wurden beimit Aflibercept behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

ZALTRAP ist bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen(einschließlich Lungenembolie) abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit TVT, Grad 3, solltenje nach klinischer Indikation mit Antikoagulanzien behandelt und die Aflibercept-Therapie solltefortgesetzt werden. Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation sollte die Aflibercept-

Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, Grad 3 odergeringer, müssen engmaschig überwacht werden.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden schwere Proteinurien, nephrotisches Syndrom undthrombotische Mikroangiopathie (TMA) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Proteinurie sollte vor jeder Aflibercept-Anwendung mittels Urin-Teststreifen und/oder des

Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin (urinary protein creatinine ratio, UPCR) hinsichtlich ihrer

Entwicklung oder Verschlechterung beobachtet werden. Bei Patienten mit per Teststreifennachgewiesenem Protein im Urin ≥ 2+ oder einem UPCR > 1 oder einem Protein-Kreatinin-Quotienten(protein/creatinine ratio, PCR) > 100 mg/mmol wird der 24-Stunden-Sammelurin untersucht.

Die Anwendung von Aflibercept sollte bei einem Proteinspiegel im Urin von ≥ 2 Gramm/24 Stundenausgesetzt und bei Werten von < 2 Gramm/24 Stunden wieder aufgenommen werden. Bei

Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreichen eines Werts von < 2 Gramm/24 Stundenabgesetzt und dann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches

Syndrom oder eine TMA entwickeln, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde ein verstärktes

Auftreten von neutropenischen Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion)beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Differenzialblutbild wird vor Behandlungsbeginn und vor

Beginn eines jeden Aflibercept-Zyklus empfohlen. Die Anwendung von ZALTRAP/FOLFIRI wirdaufgeschoben, bis die Neutrophilenzahl bei  1,5 x 109/l liegt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten miteinem möglicherweise erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen kann der therapeutische

Einsatz von G-CSF beim ersten Auftreten einer Neutropenie Grad ≥ 3 und als Sekundärprophylaxe in

Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde eine erhöhte

Inzidenz von schwerem Durchfall beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Auf diesen wird je nach Bedarf mit einer Dosisanpassung des FOLFIRI-Regimes (siehe

Abschnitt 4.2), Gabe von Antidiarrhoika und Rehydratation reagiert.

In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten beobachtet, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regimebehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich Bronchospasmus,

Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) sollte Aflibercept abgesetzt werden, und es solltenentsprechende medizinische Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Auftreten einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber ZALTRAP(einschließlich Hitzewallungen, Ausschlag, Urtikaria und Juckreiz) sollte Aflibercept vorübergehendabgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Es kann eine Behandlung mit Corticosteroidenund/oder Antihistaminika je nach klinischer Indikation eingeleitet werden. In den folgenden Zyklenkann die Vorbehandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.2). Eine neuerliche Behandlung von Patienten mit zuvor aufgetretenen

Überempfindlichkeitsreaktionen sollte mit Vorsicht erfolgen, da bei Patienten trotz Prophylaxe, auchmit Corticosteroiden, wiederholt Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.

Aflibercept beeinträchtigte die Wundheilung in Tiermodellen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde beobachtet, dass Aflibercept die Wundheilung (Wunddehiszenz, Anastomosenleck)beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Aflibercept sollte mindestens 4 Wochen vor einem geplanten Eingriff abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, dass mit Aflibercept erst mindestens 4 Wochen nach größeren operativen

Eingriffen und nicht vor vollständiger Heilung der Operationswunde begonnen wird. Bei kleinerenchirurgischen Eingriffen, wie etwa einem zentralvenösen Zugang, einer Biopsie oder einer

Zahnextraktion, kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/fortgesetzt werden, sobald die Wundevöllig abgeheilt ist. Bei Patienten mit gestörter Wundheilung, die eine medizinische Behandlungerfordert, sollte Aflibercept abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden Fälle von Osteonekrosen des Kieferknochens bei mit ZALTRAP behandelten

Krebspatienten gemeldet, von denen mehrere eine vorausgehende oder begleitende Behandlung mitintravenös angewendeten Bisphosphonaten erhalten hatten, für die Osteonekrosen des Kieferknochensein bekanntes Risiko sind. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Gabevon ZALTRAP und intravenös angewendeten Bisphosphonaten.

Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ebenfalls ein bekannter Risikofaktor. Eine zahnärztliche

Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsichtsmaßnahmen sind vor dem Beginn der

Behandlung mit ZALTRAP zu erwägen. Bei Patienten, die mit ZALTRAP behandelt werden und diezuvor mit intravenös angewendeten Bisphosphonaten behandelt wurden oder diese aktuell erhalten,sollten invasive zahnmedizinische Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.8).

In der Phase-III-Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden keine Fälle von PRES beobachtet. Inanderen Studien wurde PRES bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept als Monotherapie und in

Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

PRES kann zusammen mit einem veränderten Geisteszustand, Krampfanfällen, Übelkeit, Erbrechen,

Kopfschmerzen oder Sehstörungen auftreten. Die Diagnose von PRES wird durch eine

Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt.

Bei Patienten, die PRES entwickeln, sollte Aflibercept abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten über 65 Jahre hatten ein erhöhtes Risiko für Durchfall, Schwindel, Asthenie,

Gewichtsverlust und Dehydratation. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, um schnell

Anzeichen und Symptome für Durchfall und Dehydratation zu entdecken und zu behandeln und so dasmögliche Risiko zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen sehr begrenzte Daten über Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung vor, diemit Aflibercept behandelt wurden. Für Aflibercept ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Patienten mit einem ECOG-Performancestatus ≥ 2 oder mit erheblichen Komorbiditäten können einhöheres Risiko für ein schlechteres Behandlungsergebnis haben und sollten engmaschig auf eine früheklinische Verschlechterung überwacht werden.

ZALTRAP ist eine hyperosmotische Lösung, deren Formulierung nicht mit der intraokulären

Umgebung kompatibel ist. ZALTRAP darf nicht als intravitreale Injektion gegeben werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 22 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,1 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Populationspharmakokinetische Untersuchungen und Vergleiche zwischen Studien ergaben keinepharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Aflibercept und dem FOLFIRI-Regime.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit ZALTRAPeine Schwangerschaft zu vermeiden, und sollten über eine mögliche Gefährdung des Fötus unterrichtetwerden. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit ZALTRAP behandelt werden, müssen während der

Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da die

Angiogenese entscheidend für die Entwicklung des Fötus ist, kann die Hemmung der Angiogenesenach der Anwendung von ZALTRAP unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.

ZALTRAP sollte nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko während der

Schwangerschaft rechtfertigt. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ZALTRAPschwanger wird, sollte sie über die mögliche Gefährdung des Fötus unterrichtet werden.

Es wurden keine Studien über den Einfluss von ZALTRAP auf die Milchproduktion, dessen

Vorhandensein in der Muttermilch oder dessen Auswirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit ZALTRAP verzichtet werden soll/die

Behandlung mit ZALTRAP zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kindals auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Auf der Grundlage von tierexperimentellen Studien an Affen ist es wahrscheinlich, dass die männlicheund weibliche Fertilität während der Behandlung mit Aflibercept beeinträchtigt ist (siehe

Abschnitt 5.3).

ZALTRAP hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die ihre Sehkraft,

Konzentration oder Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie darauf hingewiesen werden, kein

Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von ZALTRAP in Kombination mit FOLFIRI wurde an 1.216 bereits zuvor wegeneines metastasierten kolorektalen Karzinoms behandelten Patienten untersucht, von denen611 Patienten mit ZALTRAP 4 mg/kg alle zwei Wochen (ein Zyklus) und 605 Patienten mit

Placebo/FOLFIRI im Rahmen einer Phase-III-Studie behandelt wurden. Die mediane

Behandlungsdauer lag bei 9 Zyklen im ZALTRAP/FOLFIRI-Regime.

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade, Auftreten bei ≥ 20 %), die um mindestens 2 %häufiger im ZALTRAP/FOLFIRI-Regime als im Placebo/FOLFIRI-Regime auftraten, waren inabsteigender Reihenfolge (nach Häufigkeit) Leukopenie, Durchfall, Neutropenie, Proteinurie, erhöhter

Aspartataminotransferase-(ASAT-)Wert, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, erhöhter

Alaninaminotransferase-(ALAT-)Wert, Hypertonie, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit,

Nasenbluten, Abdominalschmerz, Dysphonie, erhöhtes Serumkreatinin und Kopfschmerzen (siehe

Tabelle 1).

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Auftreten bei ≥ 5 %), die um mindestens 2 % häufiger im

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime als im Placebo/FOLFIRI-Regime auftraten, waren in absteigender

Reihenfolge (nach Häufigkeit) Neutropenie, Durchfall, Hypertonie, Leukopenie, Stomatitis,

Müdigkeit, Proteinurie und Asthenie (siehe Tabelle 1).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem endgültigen Abbruch bei ≥ 1 % der mit

ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren Gefäßerkrankungen (3,8 %), einschließlich

Hypertonie (2,3 %), Infektionen (3,4 %), Asthenie/Müdigkeit (1,6 %, 2,1 %), Durchfall (2,3 %),

Dehydratation (1 %), Stomatitis (1,1 %), Neutropenie (1,1 %), Proteinurie (1,5 %) und Lungenembolie(1,1 %).

Nebenwirkungen und auffällige Laborwerte, die bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im

Vergleich zu Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet wurden, sind in Tabelle 1 nach

Systemorganklassen gemäß MedDRA-Systemorganklassen-Terminologie und der Häufigkeitaufgelistet. Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind entweder definiert als jegliche klinische Nebenwirkungoder als auffällige Laborwerte, die eine höhere Inzidenz mit ≥ 2 % (alle Schweregrade) in der

Aflibercept-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der MCRC-Studie haben, einschließlichderjenigen, die den Schwellenwert nicht erreichen, aber mit den Nebenwirkungen der

Anti-VEGF-Klasse übereinstimmen und in jeder Studie mit Aflibercept beobachtet worden sind. Der

Schweregrad der Nebenwirkungen wird nach NCI CTC, Version 3.0 (Grad ≥ 3 = G ≥ 3), eingestuft.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und werden wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 - Nebenwirkungen, beobachtet bei Patienten, die mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime in der

MCRC-Studie behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit Alle Schweregrade Grad ≥ 3

Sehr häufig Infektion (1) Infektion (1)

Häufig neutropenische Infektion/Sepsis (1) neutropenische Infektion/Sepsis (1)

Harnwegsinfektion

Nasopharyngitis

Gelegentlich Harnwegsinfektion

Sehr häufig Leukopenie (2) Leukopenie (2)

Neutropenie (1), (2) Neutropenie (2)

Thrombozytopenie (2)

Häufig febrile Neutropenie febrile Neutropenie

Thrombozytopenie (2)

Häufig Überempfindlichkeit (1)

Gelegentlich Überempfindlichkeit (1)

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit Alle Schweregrade Grad ≥ 3

Sehr häufig Appetit vermindert

Gewichtsverlust

Häufig Dehydratation (1) Dehydratation (1)

Appetit vermindert

Gewichtsverlust

Gelegentlich Herzinsuffizienz bis hin zum

Herzversagen

Selten Auswurffraktion vermindert

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich PRES (1), (4) PRES (1), (4)

Sehr häufig Hypertonie (1) Hypertonie

Blutung (1)

Häufig arterielle Thromboembolie (1) arterielle Thromboembolie (1)venöse Thromboembolie (1) venöse Thromboembolie (1)

Blutung (1)

Nicht bekannt Aneurysmen und

Arteriendissektionen

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit Alle Schweregrade Grad ≥ 3

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig Dyspnoe

Epistaxis

Dysphonie

Häufig Schmerzen im Oropharynx

Rhinorrhö

Gelegentlich Dyspnoe

Epistaxis

Dysphonie

Schmerzen im Oropharynx

Sehr häufig Durchfall (1) Durchfall (1)

Stomatitis Stomatitis

Abdominalschmerz

Schmerzen im Oberbauch

Häufig Rektalblutung Abdominalschmerz

Fistel (1) Schmerzen im Oberbauch

Stomatitis aphthosa

Hämorrhoiden

Proktalgie

Zahnschmerzen

Gelegentlich GI Perforation (1) GI Perforation (1)

Rektalblutung

Fistel (1)

Stomatitis aphthosa

Proktalgie

Sehr häufig erhöhte ASAT (2)erhöhte ALAT (2)

Häufig erhöhte ASAT (2)erhöhte ALAT (2)

Sehr häufig palmoplantares Erythrodysästhesie-

Syndrom

Häufig Hauthyperpigmentierung palmoplantares Erythrodysästhesie-

Syndrom

Gelegentlich gestörte Wundheilung (1) gestörte Wundheilung (1)

Gelegentlich Osteonekrose des Kieferknochens

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit Alle Schweregrade Grad ≥ 3

Sehr häufig Proteinurie (1), (3)erhöhtes Serumkreatinin

Häufig Proteinurie (1), (3)

Gelegentlich nephrotisches Syndrom (1) nephrotisches Syndrom (1)thrombotische Mikroangiopathie (1) thrombotische Mikroangiopathie (1)

Sehr häufig Schwächezustände Schwächezustände

Hinweis: Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA, Version MedDRA13.1, aufgelistet und gemäß NCI

CTC, Version 3.0, bewertet.(1) Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ in diesem Abschnitt.(2) Basierend auf Laborwerten (Prozentzahlen von Patienten mit Laboruntersuchungen).(3) Zusammenstellung von klinischen und Labordaten.

(4) Nicht in der MCRC-Studie beobachtet; PRES wurde jedoch bei Patienten beobachtet, die in anderen

Studien mit Aflibercept als Monotherapie oder in Kombinationen mit anderen Chemotherapien als

FOLFIRI behandelt wurden.

In der MCRC-Zulassungsstudie traten bei ≥ 20 % der Patienten Anämie, Übelkeit, Erbrechen,

Obstipation, Alopezie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte und Hyperbilirubinämie auf. Die

Häufigkeit dieser Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar, und der Unterschiedzwischen den Gruppen hat ≥ 2 % des Vorkommens unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime nichtüberschritten.

Patienten, die mit ZALTRAP behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschließlichschwerwiegender und manchmal tödlicher Blutungsereignisse, auf. In der MCRC-Zulassungsstudiewurden bei 37,8 % der Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden,

Blutungsereignisse (alle Schweregrade) beobachtet, im Vergleich zu 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRIbehandelten Patienten. Die häufigste Blutungsform war leichtes (Grad 1-2) Nasenbluten bei 27,7 %der Patienten unter ZALTRAP/FOLFIRI. Blutungen Grad 3-4, einschließlich Blutungen im

Gastrointestinaltrakt, Hämaturie und Blutungen nach der Behandlung, wurden bei 2,9 % der Patientenunter ZALTRAP/FOLFIRI beobachtet, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten, die das

Placebo/FOLFIRI-Regime erhielten. In anderen Studien kam es zu schweren intrakraniellen Blutungenund Lungenblutungen/Hämoptysis, einschließlich tödlicher Ereignisse, bei mit ZALTRAPbehandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit ZALTRAP behandelt wurden, wurden Fälle von GI Perforation, einschließlichtödlicher GI Perforation, beobachtet. In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 3 von 611 (0,5 %)der mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelten Patienten gastrointestinale Perforationen (alle

Schweregrade) beobachtet, im Vergleich zu 3 von 605 (0,5 %) der Patienten unter Placebo/FOLFIRI.

Bei allen 3 Patienten (0,5 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 2 Patienten (0,3 %) mit

Placebo/FOLFIRI-Regime handelte es sich dabei um gastrointestinale Perforationen Grad 3-4. In dreiplacebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und

Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für gastrointestinale Perforationen (alle Schweregrade)bei 0,8 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,3 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Bei 0,8 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,2 % der Patienten, die Placeboerhielten, handelte es sich dabei um gastrointestinale Perforationen Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit ZALTRAP behandelten Patienten kam es zu GI und nicht GI Fistelbildungen. In der

MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 9 von 611 (1,5 %) der Patienten unter ZALTRAP/FOLFIRI

Fisteln (anal, enterovesikal, enterokutan, kolovaginal und intestinal) beobachtet, im Vergleich zu 3von 605 (0,5 %) der mit dem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelten Patienten. Bei 2 der mit

ZALTRAP behandelten Patienten (0,3 %) und bei 1 mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %)entwickelten sich gastrointestinale Fisteln Grad 3. In drei placebokontrollierten klinischen

Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für

Fisteln (alle Schweregrade) bei 1,1 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,2 % bei

Patienten, die Placebo erhielten. Bei 0,2 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,1 %der Patienten, die Placebo erhielten, handelte es sich dabei um Fisteln Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2 % der mit

ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRIbehandelten Patienten. Bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime wurde ein erhöhtes Risiko für

Hypertonie, Grad 3-4 (darunter Hypertonie und ein Fall von essenzieller Hypertonie), beobachtet. Bei1,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime und bei 19,1 % der Patienten mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime wurde Grad-3-Hypertonie (die eine Anpassung der momentanenantihypertensiven Therapie oder eine Behandlung mit mehr als einem Arzneimittel erforderlichmachte) beobachtet. Bei 1 Patienten (0,2 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat eine

Grad-4-Hypertonie (hypertensive Krise) auf. Unter den Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime,die eine Hypertonie der Grade 3-4 entwickelten, setzte diese bei 54 % von ihnen während der erstenbeiden Behandlungszyklen ein (siehe Abschnitt 4.4).

In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden ATE (einschließlich transitorischer ischämischer

Attacke, Schlaganfall, Angina Pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolieund ischämischer Kolitis) bei 2,6 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 1,5 % der

Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet. Bei 11 Patienten (1,8 %) mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 3 Patienten (0,5 %) mit Placebo/FOLFIRI-Regime handelte essich dabei um Ereignisse der Grade 3-4. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien(Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für ATE (alle

Schweregrade) bei 2,3 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 1,7 % bei Patienten, die

Placebo erhielten. Bei 1,7 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten,die Placebo erhielten, handelte es sich dabei um ATE Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Zu venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) gehören tiefe Venenthrombose und

Lungenembolie. In der MCRC-Zulassungsstudie traten bei 9,3 % der Patienten mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime VTE aller Schweregrade auf, im Vergleich zu 7,3 % der Patienten mit

Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 7,9 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime traten VTE der

Grade 3-4 auf, im Vergleich zu 6,3 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 4,6 % der

Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat eine Lungenembolie auf, im Vergleich zu 3,5 % der

Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. In allen drei placebokontrollierten klinischen

Phase-III-Studien (kolorektale, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) betrug das Vorkommenvon VTE (alle Schweregrade) 7,1 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und 7,1 % bei

Patienten, die Placebo erhielten.

In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurde Proteinurie (festgestellt aufgrund von klinischen

Daten und Labordaten) bei 62,2 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im Vergleich zu40,7 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet. Bei 7,9 % der Patienten mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Proteinurie der Grade 3-4 auf, im Vergleich zu 1,2 % der Patientenmit Placebo/FOLFIRI-Regime. Das nephrotische Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime auf und bei keinem Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei1 Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime, der an Proteinurie und Hypertonie litt, wurde einethrombotische Mikroangiopathie (TMA) diagnostiziert. In drei placebokontrollierten klinischen

Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für einnephrotisches Syndrom (alle Schweregrade) bei 0,5 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten undbei 0,1 % bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit

ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRIbehandelten Patienten. Bei 36,7 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Neutropenieder Grade 3-4 auf, im Vergleich zu 29,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Die häufigsteneutropenische Komplikation der Grade 3-4 war das Auftreten von febriler Neutropenie bei 4,3 % der

Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im Vergleich zu 1,7 % der Patienten mit

Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 1,5 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 1,2 %der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime kam es zu einer neutropenischen Infektion/Sepsis der

Grade 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen traten häufiger bei Patienten auf, die das ZALTRAP/FOLFIRI-Regime erhielten (46,2 %,alle Schweregrade; 12,3 %, Grad 3-4), als bei Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime (32,7 %, alle

Schweregrade; 6,9 %, Grad 3-4); dazu gehörten Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion deroberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.

In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Durchfall (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit

ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRIbehandelten Patienten. Dehydratation (alle Schweregrade) wurde bei 9,0 % der mit

ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten

Patienten beobachtet. Bei 19,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Durchfall der

Grade 3-4 auf, im Vergleich zu 7,8 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 4,3 % der

Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Dehydratation der Grade 3-4 auf, im Vergleich zu1,3 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime (siehe Abschnitt 4.4).

In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei0,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 0,5 % der Patienten mit

Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit ZALTRAP wird mit einem Risiko für Wundheilungsstörungen assoziiert(Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 3 Patienten (0,5 %)mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 5 Patienten (0,8 %) mit Placebo/FOLFIRI-Regime

Wundheilungsstörungen beobachtet. Bei 2 Patienten (0,3 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regimewurden Wundheilungsstörungen, Grad 3, beobachtet, wohingegen dies bei keinem der Patienten unterdem Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet wurde. In drei placebokontrollierten klinischen

Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für

Wundheilungsstörungen (alle Schweregrade) bei 0,5 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten undbei 0,4 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei 0,2 % der mit ZALTRAP behandelten Patientenund bei keinem Patienten, der Placebo erhielt, handelte es sich dabei um Wundheilungsstörungen Grad3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurde kein PRES beobachtet. In anderen

Studien wurde PRES bei Patienten beobachtet, die ZALTRAP als Monotherapie (0,5 %) und in

Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Nebenwirkungen und auffällige Laborwerte wurden mit einem ≥ 5%igen Unterschied (alle

Schweregrade) bei Patienten unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime gegenüber Patienten, die mitdem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, beobachtet

Die folgenden Nebenwirkungen und auffälligen Laborwerte wurden mit einem mindestens 5%igen

Unterschied (alle Schweregrade) bei Patienten unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime gegenüber

Patienten, die mit dem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, beobachtet (in absteigender

Reihenfolge nach Häufigkeit): Leukopenie (78,3 % versus 72,4 %, alle Schweregrade; 15,6 % versus12,2 %, Grad 3-4), erhöhter ASAT-Wert (57,5 % versus 50,2 %, alle Schweregrade; 3,1 % versus1,7 %, Grad 3-4), Stomatitis (50,1 % versus 32,9 %, alle Schweregrade; 12,8 % versus 4,6 %, Grad 3-4), Ermüdung (47,8 % versus 39,0 %, alle Schweregrade; 12,6 % versus 7,8 %, Grad 3-4),

Thrombozytopenie (47,4 % versus 33,8 %, alle Schweregrade; 3,3 % versus 1,7 %, Grad 3-4),erhöhter ALAT-Wert (47,3 % versus 37,1 %, alle Schweregrade; 2,7 % versus 2,2 %, Grad 3-4),verminderter Appetit (31,9 % versus 23,8 %, alle Schweregrade; 3,4 % versus 1,8 %, Grad 3-4),

Gewichtsverlust (31,9 % versus 14,4 %, alle Schweregrade; 2,6 % versus 0,8 %, Grad 3-4),

Dysphonie (25,4 % versus 3,3 %, alle Schweregrade; 0,5 % versus 0, Grad 3-4), Kopfschmerzen(22,3 % versus 8,8 %, alle Schweregrade; 1,6 % versus 0,3 %, Grad 3-4), Asthenie (18,3 % versus13,2 %, alle Schweregrade; 5,1 % versus 3,0 %, Grad 3-4), palmoplantares Erythrodysästhesie-

Syndrom (11,0 % versus 4,3 %, alle Schweregrade; 2,8 % versus 0,5 %, Grad 3-4) und

Hauthyperpigmentierung (8,2 % versus 2,8 %, alle Schweregrade; 0 versus 0, Grad 3-4).

Die Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten waren von 611 Patienten mit

ZALTRAP/FOLFIRI-Regime 172 (28,2 %) ≥ 65 und < 75 Jahre alt und 33 (5,4 %) waren ≥ 75 Jahrealt. Bei älteren Patienten (mindestens 65 Jahre) ist das Auftreten von Nebenwirkungen möglicherweisewahrscheinlicher. Das Auftreten von Durchfall, Schwindelgefühl, Asthenie, Gewichtsabnahme und

Dehydratation lag bei älteren Patienten um ≥ 5 % höher als bei jüngeren. Ältere Patienten müssenengmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Durchfall und potenzieller Dehydratation überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Unter den Patienten, die ZALTRAP erhielten, erwiesen sich in drei placebokontrollierten klinischen

Phase-III-Studien die Nebenwirkungen bei Patienten, die bei Baseline eine leichte

Nierenfunktionsstörung aufwiesen (N = 352), als vergleichbar mit denen bei Patienten ohne

Nierenfunktionsstörung (N = 642). Die Anzahl von Patienten mit mittelschwerer/schwerer

Nierenfunktionsstörung bei Baseline (N = 49), die mit ZALTRAP behandelt wurden, war begrenzt.

Bei diesen Patienten waren die Ereignisse, die nicht im Zusammenhang mit den Nieren standen,generell vergleichbar zwischen den Patienten mit Nierenfunktionsstörung und ohne

Nierenfunktionsstörung, mit Ausnahme einer > 10 % höheren Inzidenz von Dehydratation (alle

Schweregrade) (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei ZALTRAP ein Potenzial für Immunogenität.

Generell wurde in allen klinischen onkologischen Studien ein ähnliches Vorkommen von Reaktionen(nach Baseline) auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibody - ADA) mitniedrigem Titerwert bei den ADA-Assays sowohl bei mit Placebo als auch mit ZALTRAPbehandelten Patienten beobachtet (3,3 % bzw. 3,8 %). Antikörper-Reaktionen auf Aflibercept mithohem Titerwert wurden bei keinem Patienten nachgewiesen. Insgesamt 17 mit ZALTRAP behandelte

Patienten (1,6 %) und 2 placebobehandelte Patienten (0,2 %) erhielten auch ein positives Ergebnis im

Test über neutralisierende Antikörper. In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten war das

Verhältnis an positiven Reaktionen in den ADA-Assays bei Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regimehöher (18/526 [3,4 %]) als bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime (8/521 [1,5 %]). In der

Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten gab es auch in den Tests über neutralisierende Antikörper bei

Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime mehr positive Ergebnisse (2/526 [0,38 %]) als bei Patientenmit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime (1/521 [0,19 %]). Es wurde keine Wirkung auf daspharmakokinetische Profil von Aflibercept bei Patienten mit positiven Ergebnissen in den

Immunogenitätstests beobachtet.

Wenn man die ähnlichen ADA-Assay-Ergebnisse bei Patienten, die Placebo bzw. ZALTRAPerhielten, berücksichtigt, wird das tatsächliche Vorkommen von Immunogenität mit ZALTRAP,basierend auf diesen Tests, wahrscheinlich überschätzt.

Immunogenitätsdaten hängen stark von der Sensitivität und der Genauigkeit des Assays ab. Außerdemkann das beobachtete Vorkommen von Antikörper-Positivität in einem Assay durch verschiedene

Faktoren beeinflusst werden, wie etwa Umgang mit den Proben, Timing der Probenentnahme,

Begleitarzneimittel und zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesen Gründen kann der Vergleichzwischen dem Auftreten von Antikörpern bei ZALTRAP und dem Auftreten von Antikörpern beianderen Produkten täuschen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine Daten zur Sicherheit von Aflibercept erhältlich, wenn es in Dosen von mehr als 7 mg/kgalle zwei Wochen oder 9 mg/kg alle drei Wochen gegeben wird. Die am häufigsten beobachteten

Nebenwirkungen bei diesen Dosierungen waren ähnlich wie bei therapeutischer Dosierung.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von ZALTRAP. Fälle von

Überdosierungen sollten mithilfe von entsprechenden unterstützenden Maßnahmen, insbesondere in

Hinsicht auf die Überwachung und die Behandlung von Hypertonie und Proteinurie, gehandhabtwerden. Der Patient sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht verbleiben, um so etwaige

Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

ATC-Code: L01XX44.

Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (VEGF-A, VEGF-B) sowie der plazentare

Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die als potentemitogene, chemotaktische und vaskuläre Durchlässigkeitsfaktoren für Endothelzellen agieren können.

VEGF-A agiert mittels zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an den

Oberflächen der Endothelzellen befinden. P1GF und VEGF-B binden nur an VEGFR-1, der sich auchan der Oberfläche von Leukozyten befindet. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch

VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger vaskulärer Durchlässigkeitführen. Auch PlGF steht im Zusammenhang mit pathologischer Neovaskularisation und der

Rekrutierung von inflammatorischen Zellen in Tumore.

Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF-Trap bekannt, ist ein rekombinantes

Fusionsprotein, das aus VEGF-bindenden Teilen aus den extrazellulären Domänen der humanen

VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, fusioniert mit dem Fc-Teil des humanen IgG1. Aflibercept wirdmittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1)hergestellt. Aflibercept ist ein Glykoprotein-Dimer mit einem Proteinmolekulargewicht von97 Kilodalton (kDa) und besitzt eine Glykosilierung, die zusätzlich 15 % der gesamten

Molekularmasse ausmacht, was ein gesamtes Molekulargewicht von 115 kDa ergibt.

Aflibercept agiert als löslicher Rezeptor, der an VEGF-A bindet, und zwar mit höherer Affinität alsdessen native Rezeptoren, aber auch an die Liganden PlGF und VEGF-B. Indem es so als'Ligandenfalle“ wirkt, hindert Aflibercept endogene Liganden daran, an ihre verwandten Rezeptorenzu binden, und blockiert dadurch die rezeptorvermittelte Signalübertragung.

Aflibercept blockiert die Aktivierung von VEGF-Rezeptoren und die Proliferation von Endothelzellenund hemmt dadurch das Wachstum von neuen Gefäßen, die Tumore mit Sauerstoff und Nährstoffenversorgen.

Aflibercept bindet an den humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für

VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), an den humanen PlGF (KD 39 pM für PlGF-2) und an denhumanen VEGF-B (KD 1,92 pM), um einen stabilen, inerten Komplex ohne nachweisbare biologische

Aktivität zu bilden.

Die Anwendung von Aflibercept an Mäusen mit Tumoren aus Allotransplantationen oder

Xenotransplantationen hemmte das Wachstum von verschiedenen Krebsarten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZALTRAP wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie an Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die mit einer auf

Oxaliplatin basierenden Therapie vorbehandelt worden waren und zuvor entweder Bevacizumaberhalten hatten oder nicht, bewertet. Insgesamt wurden 1.226 Patienten im Verhältnis 1 : 1 in folgende

Gruppen randomisiert: ZALTRAP (N = 612; 4 mg/kg in Form einer einstündigen intravenösen

Infusion an Tag 1) oder Placebo (N = 614), in Kombination mit 5-Fluorouracil + Irinotecan (FOLFIRI:

Irinotecan 180 mg/m2, intravenöse Infusion über 90 Minuten und Folinsäure [DL-racemisch]400 mg/m² intravenöse Infusion über 2 Stunden gleichzeitig an Tag 1, mittels Y-Konnektor, gefolgtvon 5-FU 400 mg/m² intravenösem Bolus, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m² intravenöser Dauerinfusionüber 46 Stunden). Die Behandlungszyklen beider Arme wurden alle zwei Wochen wiederholt. Die

Behandlung der Patienten erfolgte bis zur Krankheitsprogression oder einer nicht akzeptablen

Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Zuteilung zu den

Behandlungen wurde nach ECOG-Performance-Status (0 versus 1 versus 2) und gemäß zuvorerfolgten Therapie mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen Daten waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen (Alter, ethnische

Zugehörigkeit, ECOG-Performance-Status und Status bezüglich vorheriger Bevacizumab-

Behandlung). Bei den 1.226 in die Studie randomisierten Patienten betrug das mediane Alter 61 Jahre,58,6 % waren männlich, 97,8 % wiesen einen ECOG-Performance-Status (PS) zur Baseline von 0 oder1 auf und 2,2 % wiesen einen ECOG-Performance-Status (PS) zur Baseline von 2 auf. Von den 1.226randomisierten Patienten hatten 89,4 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten und 90,2 %der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor in metastasiertem/fortgeschrittenem

Zustand eine Kombinationschemotherapie auf Oxaliplatin-Basis erhalten. Etwa 10 % der Patienten(10,4 % und 9,8 % der Patienten im Placebo/FOLFIRI- bzw. ZALTRAP/FOLFIRI-Regime) hattenzuvor eine adjuvante Chemotherapie auf Oxaliplatin-Basis erhalten und entwickelten eine

Krankheitsprogression unter oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten

Chemotherapie. Die Regime auf Oxaliplatin-Basis wurden bei 373 Patienten (30,4 %) in Kombinationmit Bevacizumab angewendet.

Die Gesamtergebnisse bezüglich der Wirksamkeit des ZALTRAP/FOLFIRI-Regimes versus

Placebo/FOLFIRI-Regime sind in Abbildung 1 und Tabelle 2 zusammengefasst dargestellt.

Abbildung 1 - Gesamtüberleben (Monate) - Kaplan-Meier-Kurven nach Behandlungsgruppe -

ITT-Population1.0 Symbol=Censor

Placebo/FOLFIRI0.9 ZALTRAP/FOLFIRI

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI0.8 Gesamtüberleben

Kaplan-Meier, geschätzt0.7 (95 %-KI) (Monate)0,25-Quartil 6,83 (6,24-7,59) 7,62 (6,60-8,48)

Median 12,06 (11,07-13,08) 13,50 (12,52-14,95)0.6 0,75-Quartil 21,03 (18,92-22,80) 25,59 (22,01-31,70)

HR (95 %-KI) = 0,817 (0,714-0,935); Log-Rank p = 0,00320.50.40.30.20.10.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

AnzaNhul mdebre rP aatt Rieinskten unter Risiko Zeit (Monate)

Placebo 614 485 286 131 51 14

ZALTRAP 612 498 311 148 75 33

Über lebenswahrscheinlichkeit (%)

Placeb o 79,1 50,3 30,9 18,7 12,0

ZALT RAP 81,9 56,1 38,5 28,0 22,3

Wahrscheinlichkeit des Überlebens

Tabelle 2 - Hauptwirksamkeitsendpunktea - ITT-Population

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI(N = 614) (N = 612)

Gesamtüberleben (Overall Survival, OS)

Anzahl von Todesfällen, (n [%]) 460 (74,9 %) 403 (65,8 %)

Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 12,06 (11,07 bis 13,08) 13,50 (12,52 bis 14,95)

Stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) 0,817 (0,714 bis 0,935)

Stratifizierter p-Wert im Log-Rank-

Test 0,0032

Progressionsfreies Überleben (Progression Free

Survival, PFS)b

Anzahl von Ereignissen, (n [%]) 454 (73,9 %) 393 (64,2 %)

Medianes PFS (95 %-KI) (Monate) 4,67 (4,21 bis 5,36) 6,90 (6,51 bis 7,20)

Stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) 0,758 (0,661 bis 0,869)

Stratifizierter p-Wert im Log-Rank-

Test 0,00007

Gesamtansprechrate (CR + PR) (95 %-KI) (%)c 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)

Stratifizierter p-Wert im Cochran-Mantel-

Haenszel-Test 0,0001aStratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 versus 1 versus 2) und nach Bevacizumab-

Vorbehandlung (ja versus nein).bPFS (basierend auf der Tumorbeurteilung durch das unabhängige Expertenkomitee): Die

Signifikanzschwelle ist auf 0,0001 festgelegt.cObjektive Gesamtansprechrate gemäß unabhängigem Expertenkomitee.

Analysen des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach

Stratifikationsfaktoren wurden durchgeführt. Es wurde eine zahlenmäßig geringere

Behandlungswirkung des ZALTRAP/FOLFIRI-Regimes in Bezug auf das OS bei Patienten mit

Bevacizumab-Vorbehandlung im Vergleich zu Patienten ohne Bevacizumab-Vorbehandlung gezeigt,ohne Beleg für eine Heterogenität in der Behandlungswirkung (nicht signifikanter Interaktionstest).

Die Ergebnisse mit/ohne Bevacizumab-Vorbehandlung sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 - OS und PFS mit/ohne Bevacizumab-Vorbehandlunga - ITT-Population

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI(N = 614) (N = 612)

Gesamtüberleben

Patienten mit Bevacizumab-Vorbehandlung, (n [%]) 187 (30,5 %) 186 (30,4 %)

Medianes OS (95 %-KI) (Monate) 11,7 (9,96 bis 13,77) 12,5 (10,78 bis 15,47)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,862 (0,676 bis 1,100)

Patienten ohne Bevacizumab-Vorbehandlung, (n [%]) 427 (69,5 %) 426 (69,6 %)

Medianes OS (95 %-KI) (Monate) 12,4 (11,17 bis 13,9 (12,72 bis 15,64)13,54)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,788 (0,671 bis 0,925)

Progressionsfreies Überleben

Patienten mit Bevacizumab-Vorbehandlung, (n [%]) 187 (30,5 %) 186 (30,4 %)

Medianes PFS (95 %-KI) (Monate) 3,9 (3,02 bis 4,30) 6,7 (5,75 bis 8,21)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,661 (0,512 bis 0,852)

Patienten ohne Bevacizumab-Vorbehandlung, (n [%]) 427 (69,5 %) 426 (69,6 %)

Medianes PFS (95 %-KI) (Monate) 5,4 (4,53 bis 5,68) 6,9 (6,37 bis 7,20)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,797 (0,679 bis 0,936)aWie durch IVRS ermittelt.

Eine Analyse des OS und PFS nach ECOG-Performance-Status wurde auch durchgeführt. Die Hazard

Ratio (95 %-KI) des Gesamtüberlebens betrug 0,77 (0,64 bis 0,93) für ECOG-Performance-Status 0und 0,87 (0,71 bis 1,06) für ECOG-Performance-Status 1.

Die Hazard Ratio des progressionsfreien Überlebens betrug 0,76 (0,63 bis 0,91) für

ECOG-Performance-Status 0 und 0,75 (0,61 bis 0,92) für ECOG-Performance-Status 1.

Post-hoc-Analysen für Patienten mit oder ohne Bevacizumab-Vorbehandlung schlossen Patienten aus,deren Erkrankung unter oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie weiterfortschritt, und sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4 - Post-hoc-Analysen, ohne adjuvant behandelte Patientena,b

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI(N = 550) (N = 552)

Patienten mit Bevacizumab-Vorbehandlung, ohne 179 (32,5 %) 177 (32,1 %)adjuvante Therapie, (n [%])

Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 11,7 (9,66 bis 13,27) 13,8 (11,01 bis 15,87)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,812 (0,634 bis 1,042)

Mediane PFS (95 %-KI) (Monate) 3,9 (3,02 bis 4,30) 6,7 (5,72 bis 8,21)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,645 (0,498 bis 0,835)

Patienten ohne Bevacizumab-Vorbehandlung, ohne 371 (67,5 %) 375 (67,9 %)adjuvante Therapie, (n [%])

Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 12,4 (11,17 bis 13,7 (12,71 bis 16,03)13,54)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,766 (0,645 bis 0,908)

Medianes PFS (95 %-KI) (Monate) 5,3 (4,50 bis 5,55) 6,9 (6,24 bis 7,20)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,777 (0,655 bis 0,921)aWie durch IVRS ermittelt.bDas Gesamtüberleben in der ITT-Population ohne Patienten, deren Erkrankung unter oder innerhalbvon 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie weiter fortschritt, zeigte eine Hazard Ratio(95 %-KI) von 0,78 (0,68 bis 0,90) (medianes OS [95 %-KI] für Placebo/FOLFIRI 11,9 Monate [10,88bis 13,01] und für ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 Monate [12,68 bis 15,44]).

Andere Subgruppenanalysen von Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben nach Alter(< 65; ≥ 65), Geschlecht, ausschließlichem Vorhandensein von Lebermetastasen, Hypertonie in der

Anamnese und Anzahl der betroffenen Organe zeigten eine Behandlungswirkung zugunsten des

ZALTRAP/FOLFIRI-Regimes gegenüber dem Placebo/FOLFIRI-Regime.

In der Subgruppenanalyse des Gesamtüberlebens wurde ein mit der Gesamtpopulationübereinstimmender Vorteil bei Patienten < 65 Jahre und ≥ 65 Jahre beobachtet, die eine

ZALTRAP/FOLFIRI-Behandlung erhielten.

In der VELOUR-Studie wurden bei 482 von 1.226 Patienten (n = 240 Aflibercept; 242 Placebo)explorative Biomarkeranalysen durchgeführt, einschließlich Analysen des RAS-Mutationsstatus. Bei

Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren betrug die Hazard Ratio (95 %-KI) für das Gesamtüberleben(overall survival, OS) 0,7 (0,5 bis 1,0) mit einem medianen OS von 16,0 Monaten für mit Afliberceptbehandelte Patienten und von 11,7 Monaten für mit Placebo behandelte Patienten. Entsprechende

Daten von Patienten mit mutierten RAS-Typ-Tumoren zeigten eine Hazard Ratio für das OS von0,9 (0,7 bis 1,2) mit einem medianen OS von 12,6 Monaten für Aflibercept respektive von11,2 Monaten für Placebo. Diese Daten haben einen untersuchenden Charakter, und der statistische

Interaktionstest war nicht signifikant (fehlende Evidenz für die Heterogenität eines

Behandlungseffekts zwischen dem RAS-Wildtyp und mutierten RAS-Subgruppen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZALTRAP eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Adenokarzinom des

Kolons und Rektums gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die im Folgenden beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften wurden weitgehend aus einerpharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 1.507 Patienten mit verschiedenen Typenfortgeschrittener maligner Tumore abgeleitet.

In präklinischen Tumormodellen korrelierten biologisch aktive Dosierungen von Aflibercept mitdenen, die erforderlich sind, um höhere Konzentrationen von frei zirkulierendem Aflibercept im

Vergleich zu an VEGF-gebundenem Aflibercept zu erhalten. Zirkulierende Konzentrationen von an

VEGF-gebundenem Aflibercept steigen mit der Aflibercept-Dosis, bis das meiste VEGF gebunden ist.

Weitere Steigerungen der Aflibercept-Dosis führten zu mit der Dosis im Verhältnis stehenden

Steigerungen von zirkulierenden Konzentrationen von freiem Aflibercept, doch nur zu geringenweiteren Steigerungen der Konzentrationen von an VEGF-gebundenem Aflibercept.

Die den Patienten gegebene ZALTRAP-Dosis beträgt 4 mg/kg intravenös alle zwei Wochen,weswegen ein Überschuss von zirkulierendem freiem Aflibercept gegenüber an VEGF-gebundenem

Aflibercept besteht.

Im empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle zwei Wochen befand sich die Konzentration vonfreiem Aflibercept bis zum zweiten Behandlungszyklus auf nahezu Steady-State-Niveau, im

Wesentlichen ohne Akkumulierung (Akkumulierungsrate 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten

Gabe).

Das Verteilungsvolumen von freiem Aflibercept im Steady State beträgt etwa 8 Liter.

Es wurden keine Stoffwechselstudien zu Aflibercept durchgeführt, da es sich um ein Protein handelt.

Aflibercept baut sich voraussichtlich in kleine Peptide und individuelle Aminosäuren ab.

Freies Aflibercept wird vorrangig durch die Bindung an endogene VEGF unter Bildung eines stabilen,inaktiven Komplexes ausgeschieden. Wie auch andere große Proteine wird sowohl freies als auchgebundenes Aflibercept voraussichtlich langsamer durch andere biologische Mechanismen, wie denproteolytischen Katabolismus, ausgeschieden.

Bei Dosierungen über 2 mg/kg lag die Clearance von freiem Aflibercept bei etwa 1,0 l/Tag mit einerterminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.

Proteine mit hohem Molekulargewicht werden nicht über die Nieren ausgeschieden, weshalb die

Elimination über die Nieren von Aflibercept voraussichtlich minimal ist.

Linearität/Nichtlinearität

In Übereinstimmung mit der zielgesteuerten Arzneimitteldisposition zeigt freies Aflibercept eineschnellere (nicht lineare) Clearance bei Dosierungen unter 2 mg/kg, vermutlich aufgrund der starken

Neigung von Aflibercept, an endogene VEGF zu binden. Die im Dosisbereich zwischen 2 und9 mg/kg beobachtete lineare Clearance findet wahrscheinlich aufgrund von nicht sättigbarenbiologischen Eliminationsmechanismen, wie etwa dem Proteinkatabolismus, statt.

Andere besondere Populationen

Alter hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von freiem Aflibercept.

Es konnte kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit in Populationsanalysen identifiziert werden.

Das Geschlecht war die bedeutendste Kovariate zur Erklärung der interindividuellen Variabilität der

Clearance und des Verteilungsvolumens von freiem Alfibercept mit einer 15,5 % höheren Clearanceund einem 20,6 % höheren Verteilungsvolumen bei Männern als bei Frauen. Dieser Unterschied hatdie Exposition aufgrund der gewichtsbasierten Dosierung nicht beeinflusst. Es sind keinegeschlechtsbezogenen Dosisanpassungen erforderlich.

Das Gewicht beeinflusste die Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Aflibercept, was zueiner 29%igen Steigerung der Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht vonmindestens 100 kg führte.

Es liegen keine formalen Studien mit ZALTRAP an Patienten mit Leberfunktionseinschränkung vor.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 1.507 Patienten mit verschiedenen

Typen von fortgeschrittenen malignen Tumoren, die ZALTRAP mit oder ohne Chemotherapieerhielten, wurden 63 Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung(Gesamtbilirubin > 1,0 x-1,5 x ULN und beliebiger ASAT-Wert) und 5 Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1,5 x-3 x ULN und beliebiger ASAT-Wert) mit

ZALTRAP behandelt. Bei diesen Patienten mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktionseinschränkung zeigte sich keine Wirkung auf die Clearance von Aflibercept. Daten für

Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger

ASAT-Wert) sind nicht verfügbar.

Es liegen keine formalen Studien mit ZALTRAP an Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung vor.

Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 1.507 Patienten mitverschiedenen Typen von fortgeschrittenen malignen Tumoren, die ZALTRAP mit oder ohne

Chemotherapie erhielten, durchgeführt. Die Population umfasste 549 Patienten mit leichter

Nierenfunktionseinschränkung (CLCR 50-80 ml/min), 96 Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionseinschränkung (CLCR 30-50 ml/min) und 5 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionseinschränkung (CLCR < 30 ml/min). Die pharmakokinetische Populationsanalyseerbrachte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der 4-mg/kg-Dosis ZALTRAP in der

Clearance oder der systemischen Exposition (AUC) von freiem Aflibercept bei Patienten mit leichteroder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung im Vergleich zu der untersuchten

Gesamtpopulation. Die begrenzten verfügbaren Daten lassen keine Schlüsse für Patienten mitschwerer Nierenfunktionseinschränkung zu. Bei den wenigen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionseinschränkung erwies sich die Arzneimittelexposition als ähnlich der bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion.

Die intravenöse Anwendung von Aflibercept einmal wöchentlich oder alle zwei Wochen über eine

Dauer von bis zu 6 Monaten an Javaneraffen führte zu Veränderungen an Knochen (Wirkung auf die

Wachstumsfuge und das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhle, Nieren, Eierstöcken und

Nebenniere. Die meisten Aflibercept-bedingten Erkenntnisse zeigten sich ab der niedrigsten Dosis, die

Plasmaexpositionen ähnlich den humantherapeutischen Dosierungen entsprachen. Die meisten

Aflibercept-bedingten Wirkungen waren nach einer 5-monatigen arzneimittelfreien Periode reversibel,mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhle. Die meisten Erkenntnisse wurden alsmit der pharmakologischen Aktivität von Aflibercept in Zusammenhang stehend eingestuft.

Die Anwendung von Aflibercept hatte eine verzögerte Wundheilung bei Kaninchen zur Folge. Bei

Exzisions- und Inzisionswundmodellen der Haut (durch die ganze Haut hindurch) senkte die

Verabreichung von Aflibercept die fibröse Reaktion, die Neovaskularisation, die epidermale

Hyperplasie/Reepithelisierung und die Reißfestigkeit. Aflibercept erhöhte den Blutdruck beinormotensiven Nagetieren.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Karzinogenität oder Mutagenität von Afliberceptdurchgeführt.

Es wurden keine spezifischen Studien an Tieren zur Bewertung des Einflusses von Aflibercept auf die

Fertilität durchgeführt.

Allerdings lassen Ergebnisse einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosis die Annahme zu, dass

Aflibercept möglicherweise Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigt. Bei geschlechtsreifenweiblichen Javaneraffen wurde die Hemmung der Ovarialfunktion und der Follikelentwicklungnachgewiesen. Bei diesen Tieren blieb auch der normale Menstruationszyklus aus. Beigeschlechtsreifen männlichen Javaneraffen wurden eine verringerte Spermienbeweglichkeit und einerhöhtes Auftreten von morphologischen Abnormitäten der Spermatozoen beobachtet. Hinsichtlichdieser Wirkungen gab es keine Expositionsspanne gegenüber den Patienten. Diese Wirkungenerwiesen sich spätestens nach 8-18 Wochen nach der letzten Injektion als vollständig reversibel.

Aflibercept hat sich nach intravenöser Anwendung an trächtige Kaninchen alle drei Tage während der

Organogenese (Trächtigkeitstage 6 bis 18) bei etwa der 1- bis 15-fachen humantherapeutischen Dosisvon 4 mg/kg alle 2 Wochen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Die beobachteten Wirkungenumfassten Gewichtsverlust der Mutter, eine erhöhte Anzahl von fötalen Resorptionen und ein erhöhtes

Vorkommen von externen, viszeralen und skeletalen fötalen Missbildungen.

Natriumchlorid

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °Cund für 8 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden.

Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung nach Zubereitung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °Cnicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und gültigenaseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

- 4 ml Konzentrat in einer hellen 5-ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas (Typ 1),verschlossen durch einen gebördelten Stopfen mit abnehmbarem Schnappdeckel und einerintegrierten ummantelten Verschlussscheibe. Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche oder3 Durchstechflaschen.

- 8 ml Konzentrat in einer hellen 10-ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas (Typ 1),verschlossen durch einen gebördelten Stopfen mit abnehmbarem Schnappdeckel und einerintegrierten ummantelten Verschlussscheibe. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

ZALTRAP ist ein steriles, konservierungsmittelfreies und nicht pyrogenes Konzentrat. Aus diesem

Grund sollte die Infusionslösung von medizinischem Fachpersonal unter Verwendung von Verfahrenzur sicheren Handhabung und aseptischen Methoden zubereitet werden.

ZALTRAP ist mit Vorsicht zu handhaben; dabei sind die Verwendung von Sicherheitsbehältern,persönlicher Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) und das Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen.

- Kontrollieren Sie die ZALTRAP-Durchstechflasche vor der Verwendung. Die

Konzentratlösung muss klar sein und darf keine Partikel aufweisen.

- Je nach der erforderlichen Dosis für den Patienten entnehmen Sie die notwendige Menge von

ZALTRAP-Konzentrat aus der Durchstechflasche. Für die Herstellung der Infusionslösungkann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein.

- Verdünnen Sie es bis zum Erreichen der erforderlichen Verabreichungsmenge mit isotonischer

Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung für Infusionszwecke. Die Konzentration derfertigen ZALTRAP-Lösung für die intravenöse Infusion sollte sich im Bereich von 0,6 mg/mlbis 8 mg/ml Aflibercept befinden.

- Es sollten Infusionsbeutel aus PVC mit DEHP oder Infusionsbeutel aus Polyolefin verwendetwerden.

- Die verdünnte Lösung sollte vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungenkontrolliert werden. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte dierekonstituierte Lösung entsorgt werden.

- ZALTRAP ist eine Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Stechen Sie nach dem ersten

Einstich nicht erneut in die Durchstechflasche. Nicht verwendetes Konzentrat muss entsorgtwerden.

Verdünnte ZALTRAP-Lösungen werden unter Verwendung eines Infusionssets, das einen0,2-Mikron-Polyethersulfon-Filter enthält, verabreicht.

Die Infusionssets sollten aus einem der folgenden Materialien bestehen:

- Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP)

- DEHP-freies PVC mit Tri-Octyl-Trimellitat (TOTM)

- Polypropylen

- mit Polyethylen ausgekleidetem PVC

- Polyurethan

Aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon hergestellte Filter dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Februar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.