ZALTRAP 25mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

ZALTRAP 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine aflibercept* 25 mg.

Un flacon a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine aflibercept 100 mg.

Un flacon a 8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine aflibercept 200 mg.

* Afliberceptul este produs prin expresia la mamifere într-un sistem de celule K-1 din ovarul de hamster chinezesc (chinese hamster ovary CHO), utilizând tehnologia ADN recombinant.

Excipient(excipienți) cu efect cunoscut:

Fiecare flacon de 4 ml conține 0,484 mmol sodiu, echivalent cu 11,118 mg sodiu, iar flaconul de 8 ml conține 0,967 mmol sodiu, echivalent cu 22,236 mg sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben pal.

ZALTRAP în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) este indicat la adulţi cu cancer colorectal metastatic (CCRm), care este rezistent la sau a progresat după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatină.

ZALTRAP trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată de ZALTRAP este de 4 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament.

Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizată este irinotecan 180 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute şi acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, administrate în acelaşi timp în ziua 1, utilizând o linie de perfuzie în 'Y”, urmate de administrarea 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² în bolus intravenos, apoi de 5-FU în doză de 2400 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 46 de ore.

Ciclul de tratament se repetă la interval de 2 săptămâni.

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt în caz de (vezi pct. 4.4):

- Hemoragie severă

- Perforaţie gastro-intestinală (GI)

- Formare de fistule

- Hipertensiune arterială care nu este controlată adecvat cu tratament antihipertensiv sau apariţia unei crize hipertensive sau a encefalopatiei hipertensive

- Insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie

- Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)

- Evenimente tromboembolice venoase de gradul 4 (inclusiv embolie pulmonară)

- Sindrom nefrotic sau microangiopatie trombotică (MAT)

- Reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem şi anafilaxie) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

- Compromitere a cicatrizării plăgilor, care necesită intervenţie medicală

- Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (cunoscut şi sub denumirea de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR))

Administrarea ZALTRAP trebuie întreruptă temporar cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă (vezi pct. 4.4).

Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP/FOLFIRI sau modificarea dozei

Neutropenie sau trombocitopenie Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizată până (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) când numărul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l sau numărul trombocitelor este ≥75 x 109/l.

Neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic Doza de irinotecan trebuie redusă cu 15-20% pentru ciclurile următoare.

În caz de recurenţă, dozele de 5-FU pentru bolus şi perfuzie trebuie reduse suplimentar cu 20% pentru ciclurile următoare.

În caz de recurenţă după reducerea dozelor de irinotecan şi 5-FU, poate fi luată în considerare reducerea dozei de

ZALTRAP la 2 mg/kg.

Poate fi luată în considerare utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la Perfuzia trebuie întreruptă temporar, până la remiterea moderate la ZALTRAP (inclusiv eritem reacţiei. Se poate utiliza tratamentul cu corticosteroizi şi/sau facial, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie antihistaminice după cum este indicat din punct de vedere şi prurit) (vezi pct. 4.4) clinic.

Pentru ciclurile următoare poate fi luată în considerare administrarea în prealabil de corticosteroizi şi/sau antihistaminice.

Reacţii de hipersensibilitate severe (inclusiv Tratamentul cu ZALTRAP/FOLFIRI trebuie întrerupt şi bronhospasm, dispnee, angioedem şi trebuie administrat tratamentul medical adecvat. anafilaxie) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP şi modificarea dozei

Hipertensiune arterială Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt temporar până (vezi pct. 4.4) când hipertensiunea arterială este controlată.

În cazul recurenţei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, administrarea ZALTRAP trebuie întreruptă până la obţinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza trebuie redusă la 2 mg/kg pentru ciclurile următoare.

Proteinurie Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt în cazul (vezi pct. 4.4) proteinuriei ≥2 grame pe 24 ore şi reluat când proteinuria este <2 grame pe 24 ore.

În caz de recurenţă, tratamentul trebuie întrerupt până când proteinuria este <2 grame pe 24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg.

Modificarea dozei de FOLFIRI în cazul utilizării în asociere cu ZALTRAP

Stomatită severă şi sindrom eritrodisestezic Doza de 5-FU pentru bolus şi doza de 5-FU pentru perfuzie palmo-plantar trebuie reduse cu 20%.

Diaree severă Doza de irinotecan trebuie redusă cu 15-20%.

Dacă diareea severă reapare la un ciclu subsecvent, dozele de 5-FU pentru bolus şi perfuzie trebuie reduse, de asemenea, cu 20%.

Dacă diareea severă persistă după efectuarea ambelor reduceri ale dozei, tratamentul cu FOLFIRI trebuie întrerupt.

Se poate utiliza tratament cu medicamente antidiareice şi rehidratare, după cum este necesar.

Pentru informaţii suplimentare privind toxicitatea irinotecanului, a 5-FU şi a acidului folinic, citiţi rezumatele corespunzătoare ale caracteristicilor produsului în vigoare.

În studiul pivot CCRm, 28,2% din pacienţi aveau vârste cuprinse între ≥65 şi <75, iar 5,4% din pacienţi aveau vârste ≥75 ani. La persoanele vârstnice nu sunt necesare ajustări ale dozei de ZALTRAP.

Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei de aflibercept. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date privind administrarea afliberceptului.

Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei iniţiale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă există date foarte limitate; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie.

ZALTRAP nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de cancer colorectal metastatic.

ZALTRAP trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Din cauza hiperosmolalităţii (1000 mOsmol/kg) concentratului ZALTRAP, concentratul nediluat de ZALTRAP nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă sau bolus intravenos. ZALTRAP nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravitroasă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat numai unei singure utilizări (unidoză).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare şi seturile de perfuzie pentru administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare oftalmică/intravitroasă, din cauza proprietăţilor hiperosmotice ale ZALTRAP (vezi pct. 4.4).

Pentru contraindicaţiile referitoare la componentele FOLFIRI (irinotecan, 5-FU şi acid folinic), citiţi versiunile curente ale Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele corespunzătoare.

La pacienţii trataţi cu aflibercept s-a raportat un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe şi, uneori, letale (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de sângerare GI şi alte tipuri de sângerări severe.

Aflibercept nu trebuie administrat la pacienţi cu hemoragie severă (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a raportat apariţia trombocitopeniei.

Monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG) împreună cu numărul trombocitelor este recomandată la momentul iniţial, înainte de iniţierea fiecărui ciclu cu aflibercept şi după cum este necesar din punct de vedere clinic. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie amânată până când numărul trombocitelor este ≥75 x 109/l (vezi pct. 4.2).

Perforaţie gastro-intestinală

La pacienţii trataţi cu aflibercept s-a raportat perforaţie GI, inclusiv perforaţie GI letală (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de perforaţie GI. Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă perforaţie GI (vezi pct. 4.2).

Formare de fistule

La pacienţii trataţi cu aflibercept a apărut formarea de fistule cu localizare GI şi non-GI (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă fistule (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat un risc crescut de hipertensiune arterială de gradul 3-4 (inclusiv hipertensiune arterială şi un caz de hipertensiune arterială esenţială) (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată în mod adecvat înainte de iniţierea tratamentului cu aflibercept. Nu trebuie iniţiat tratamentul cu aflibercept dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată în mod adecvat. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale la interval de două săptămâni, inclusiv înainte de fiecare administrare sau în timpul tratamentului cu aflibercept, după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul apariţiei hipertensiunii arteriale în timpul tratamentului cu aflibercept, tensiunea arterială trebuie controlată cu tratament antihipertensiv adecvat, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic. În cazul recurenţei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, în ciuda unui tratament optim, administrarea afliberceptului trebuie întreruptă până la obţinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza de aflibercept trebuie redusă la 2 mg/kg pentru ciclurile subsecvente de tratament. Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt permanent dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată în mod adecvat cu un tratament antihipertensiv corespunzător sau prin reducerea dozei de aflibercept sau dacă apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă (vezi pct. 4.2).

Hipertensiunea arterială poate agrava boala cardiovasculară preexistentă. Este necesară precauţie atunci când sunt trataţi cu ZALTRAP pacienţii cu istoric de boală cardiovasculară semnificativă clinic, cum sunt boala coronariană sau insuficienţa cardiacă congestivă. Nu trebuie trataţi cu ZALTRAP pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa III sau IV NYHA.

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării ZALTRAP, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie

La pacienţii trataţi cu ZALTRAP, s-au raportat insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie. Cât timp pacientul este tratat cu ZALTRAP, trebuie luată în considerare efectuarea unor evaluări ale funcţiei ventriculare stângi la momentul iniţial şi periodic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie. Trebuie întreruptă administrarea

ZALTRAP la pacienţii care prezintă insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie.

Evenimente trombotice şi embolice

Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)

La pacienţii trataţi cu aflibercept au fost observate ETA (inclusiv accident vascular ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, angină pectorală, trombi intracardiaci, infarct miocardic, embolie arterială şi colită ischemică) (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă ETA (vezi pct. 4.2).

Evenimente tromboembolice venoase (ETV)

La pacienţii trataţi cu aflibercept au fost raportate ETV care includ tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (uneori letal) (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt la pacienţii cu evenimente tromboembolice (inclusiv embolie pulmonară) cu risc vital (gradul 4) (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu TVP de gradul 3 trebuie trataţi cu medicamente anticoagulante după cum este indicat din punct de vedere clinic, iar tratamentul cu aflibercept trebuie continuat. În caz de recurenţă, în ciuda tratamentului adecvat cu anticoagulante, tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt. Este necesar ca pacienţii cu evenimente tromboembolice de gradul 3 sau mai mic să fie monitorizaţi cu atenţie.

La pacienţii trataţi cu aflibercept au fost observate proteinurie severă, sindrom nefrotic şi microangiopatie trombotică (MAT) (vezi pct. 4.8).

Înainte de fiecare administrare a afliberceptului, trebuie monitorizată proteinuria prin testarea urinei cu bandeleta de testare şi/sau prin determinarea raportului proteine urinare/creatinină (RPUC), pentru a evidenţia apariţia sau agravarea proteinuriei. Pacienţilor cu un rezultat '++” sau mai mare pentru proteine la testarea cu bandeletă sau cu RPUC >1 sau cu un raport proteine/creatinină (RPC) >100 mg/mmol trebuie să li se efectueze o dozare a proteinuriei în urina recoltată pe 24 de ore.

Trebuie întreruptă administrarea afliberceptului în cazul proteinuriei ≥2 grame/24 ore şi se reia atunci când proteinuria este <2 grame/24 ore. În cazul apariţei recurenţei, administrarea trebuie întreruptă până când se obţine o proteinurie <2 grame/24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg. Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă sindrom nefrotic sau MAT (vezi pct. 4.2).

Neutropenie şi complicaţii ale neutropeniei

La pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenţă mai mare a complicaţiilor neutropeniei (neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG), cu formulă leucocitară, la momentul iniţial şi înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament cu aflibercept. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizată până când numărul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu risc crescut de complicaţii ale neutropeniei pot fi luate în considerare utilizarea terapeutică a G-CSF la prima apariţie a neutropeniei de grad ≥3 şi profilaxia secundară.

Diaree şi deshidratare

La pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenţă mai mare de apariţie a diareei severe (vezi pct. 4.8).

Trebuie instituite modificarea dozei pentru schema de tratament FOLFIRI (vezi pct. 4.2), administrarea de medicamente antidiareice şi rehidratare, după cum este necesar.

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI (vezi pct. 4.8).

În cazul unei reacţii de hipersensibilitate severă (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem şi anafilaxie), tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt şi trebuie aplicate măsurile medicale adecvate (vezi pct. 4.2).

În cazul unei reacţii de hipersensibilitate uşoară până la moderată la ZALTRAP (inclusiv eritem facial, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie şi prurit), tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt temporar până la remiterea reacţiei. Tratamentul cu corticosteroizi şi/sau antihistaminice poate fi iniţiat după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pentru ciclurile subsecvente, poate fi luată în considerare administrarea în prealabil de corticosteroizi şi/sau antihistaminice (vezi pct. 4.2). Este necesară precauţie atunci când se reia tratamentul la pacienţii cu reacţii anterioare de hipersensibilitate, întrucât la unii pacienţi a fost observată recurenţa reacţiilor de hipersensibilitate, în ciuda profilaxiei, inclusiv cu corticosteroizi.

Compromiterea cicatrizării plăgilor

La modelele animale, afliberceptul a influenţat cicatrizarea plăgilor (vezi pct. 5.3).

La administrarea afliberceptului a fost raportat un potenţial de compromitere a cicatrizării plăgilor (dehiscenţă a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoză) (vezi pct. 4.8).

Administrarea afliberceptului trebuie întreruptă cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă.

Se recomandă să nu se iniţieze tratamentul cu aflibercept timp de cel puţin 4 săptămâni după intervenţii chirurgicale majore şi nu înainte de cicatrizarea completă a plăgii chirurgicale. În cazul intervenţiilor chirurgicale minore, cum sunt montarea unui cateter venos central, biopsia şi extracţia dentară, tratamentul cu aflibercept poate fi iniţiat/reluat după cicatrizarea completă a plăgii chirurgicale. Trebuie întreruptă administrarea afliberceptului la pacienţii cu cicatrizare compromisă a plăgilor, care necesită intervenţie medicală (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu cancer trataţi cu ZALTRAP, dintre care la mai mulţi s-a administrat tratament intravenos anterior sau concomitent cu bifosfonaţi, au fost raportate cazuri de ONM, pentru care ONM este un risc identificat. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când ZALTRAP şi bifosfonaţii administraţi intravenos se utilizează concomitent sau consecutiv.

Procedurile stomatologice invazive sunt, de asemenea, identificate ca factor de risc. Înainte de începerea tratamentului cu ZALTRAP, trebuie luate în considerare efectuarea unui examen stomatologic şi profilaxie stomatologică adecvată. La pacienţii trataţi cu Zaltrap, care au urmat anterior sau care urmează în prezent tratament cu bifosfonaţi administraţi intravenos, trebuie evitate procedurile stomatologice invazive, dacă este posibil (vezi pct. 4.8).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Nu a fost raportat SEPR în studiul pivot de fază III, efectuat la pacienţi cu CCRm. În cadrul altor studii,

SEPR a fost raportat la pacienţii trataţi cu aflibercept în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapii (vezi pct. 4.8).

SEPR se poate manifesta prin stare mintală alterată, convulsii, greaţă, vărsături, cefalee sau tulburări vizuale. Diagnosticul de SEPR se confirmă la examinarea imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul creierului.

Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă SEPR (vezi pct. 4.2).

Pacienții vârstnici, cu vârsta ≥65 de ani, au avut un risc crescut de diaree, ameţeli, astenie, scădere ponderală şi deshidratare. Se recomandă monitorizarea atentă pentru depistarea şi tratarea rapidă a semnelor şi simptomelor de diaree şi deshidratare şi pentru reducerea la minimum a riscului potenţial (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă, trataţi cu aflibercept, datele disponibile sunt foarte limitate. Nu este necesară ajustarea dozei de aflibercept (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Statusul de performanţă şi co-morbidităţi

Pacienţii cu statusul de performanţă ECOG ≥2 sau care prezintă comorbidităţi semnificative pot prezenta un risc mai mare de a avea o evoluţie clinică nesatisfăcătoare şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia deteriorării precoce a stării clinice.

Utilizare intravitroasă în afara indicaţiilor autorizate

ZALTRAP este o soluţie hiperosmotică, care nu este formulată pentru a fi compatibilă cu mediul intraocular. ZALTRAP nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravitroasă (vezi pct. 4.3).

ZALTRAP conține sodiu

Acest medicament conține 22 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 1,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Analiza privind farmacocinetica în cadrul populaţiei şi comparaţiile între studii nu au evidenţiat interacţiuni medicamentoase farmacocinetice între aflibercept şi schema de tratament FOLFIRI.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu

ZALTRAP şi trebuie informate despre pericolul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu ZALTRAP trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după ultima doză din tratament.

Datele provenite din utilizarea afliberceptului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Întrucât angiogeneza este esenţială în dezvoltarea fătului, inhibiția angiogenezei ca urmare a administrării ZALTRAP poate duce la efecte adverse asupra sarcinii. ZALTRAP trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică posibilele riscuri. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ZALTRAP, ea trebuie informată despre pericolul potenţial pentru făt.

Nu au fost efectuate studii care să evalueze influenţa tratamentului cu ZALTRAP asupra lactaţiei, prezenţa acestuia în laptele uman sau efectele asupra sugarului.

Nu se cunoaşte dacă afliberceptul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ZALTRAP având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Pe baza studiilor efectuate la maimuţă, în timpul tratamentului cu aflibercept poate fi afectată fertilitatea la bărbaţi şi la femei (vezi pct. 5.3).

ZALTRAP nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă simptome care le afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacţie, trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu de fază III, siguranţa administrării ZALTRAP în asociere cu FOLFIRI a fost evaluată la 1216 pacienţi trataţi anterior pentru cancer colorectal metastatic, din care 611 pacienţi au fost trataţi cu

ZALTRAP 4 mg/kg la interval de două săptămâni (un ciclu), iar la 605 pacienţi s-a administrat placebo/FOLFIRI. Pacienţilor li s-a administrat un număr median de 9 cicluri de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI.

Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reacţii adverse (toate gradele de severitate, incidenţă ≥20%) raportate cu o incidenţă cu cel puţin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, în ordinea descrescătoare a frecvenţei, leucopenia, diareea, neutropenia, proteinuria, creşterea concentraţiilor aspartat aminotransferazei (AST), stomatita, fatigabilitatea, trombocitopenia, creşterea concentraţiilor alanin aminotransferazei (ALT), hipertensiunea arterială, scăderea în greutate, scăderea apetitului alimentar, epistaxisul, durerile abdominale, disfonia, creşterea creatininemiei şi cefaleea (vezi Tabelul 1).

Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥5%) raportate cu o incidenţă cu cel puţin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, în ordinea descrescătoare a frecvenţei, neutropenia, diareea, hipertensiunea arterială, leucopenia, stomatita, fatigabilitatea, proteinuria şi astenia (vezi Tabelul 1).

Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului la ≥1% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI au fost tulburările vasculare (3,8%), inclusiv hipertensiunea arterială (2,3%), infecţiile (3,4%), astenia/fatigabilitatea (1,6%, 2,1%), diareea (2,3%), deshidratarea (1%), stomatita (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) şi embolia pulmonară (1,1%).

Reacţiile adverse şi rezultatele anormale la testele de laborator raportate la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI, sunt enumerate în Tabelul 1, conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi a convenţiei MedDRA privind frecvenţa. Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt definite ca fiind orice reacţie adversă clinică sau rezultat anormal la testele de laborator apărute cu o incidenţă mai mare cu 2% sau peste (toate gradele de severitate) în grupul tratat cu aflibercept, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo în studiul CCRm, inclusiv cele care nu au întrunit acest prag, dar au corespuns clasei de medicamente anti-VEGF, şi au fost observate în oricare dintre studiile cu aflibercept. Intensitatea reacţiilor adverse este apreciată conform NCI CTC versiunea 3.0 (grad ≥3 = G≥3). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvenţele se bazează pe toate gradele de severitate şi sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 - Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI în cadrul studiului CCRm

Baza de date MedDRA Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi organe

Categorie de frecvenţă Toate gradele de severitate Grad ≥3

Foarte frecvente Infecţie (1) Infecţie (1)

Frecvente Infecţie/sepsis neutropenic (1) Infecţie/sepsis neutropenic (1)

Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar

Baza de date MedDRA Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi organe

Categorie de frecvenţă Toate gradele de severitate Grad ≥3

Foarte frecvente Leucopenie (2) Leucopenie (2)

Neutropenie (1),(2) Neutropenie (2)

Trombocitopenie (2)

Frecvente Neutropenie febrilă Neutropenie febrilă

Trombocitopenie (2)

Frecvente Hipersensibilitate (1)

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate (1)

Foarte frecvente Scăderea apetitului alimentar

Frecvente Deshidratare (1) Deshidratare (1)

Scădere a poftei de mâncare

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Rare Scădere a fracţiei de ejecţie

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente SEPR (1), (4) SEPR (1), (4)

Foarte frecvente Hipertensiune arterială (1) Hipertensiune arterială

Hemoragie (1)

Frecvente Tromboembolism arterial (1) Tromboembolism arterial (1)

Tromboembolism venos (1) Tromboembolism venos (1)

Hemoragie (1)

Frecvență necunoscută Anevrisme și disecții arteriale

Foarte frecvente Dispnee

Epistaxis

Disfonie

Frecvente Durere orofaringiană

Rinoree

Mai puţin frecvente Dispnee

Epistaxis

Disfonie

Durere orofaringiană

Foarte frecvente Diaree (1) Diaree (1)

Stomatită Stomatită

Durere abdominală

Durere abdominală superioară

Baza de date MedDRA Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi organe

Categorie de frecvenţă Toate gradele de severitate Grad ≥3

Frecvente Hemoragie rectală Durere abdominală

Fistulă (1) Durere abdominală în cadranul

Stomatită aftoasă superior

Hemoroizi

Proctalgie

Dentalgie

Mai puţin frecvente Perforaţie GI (1) Perforaţie GI (1)

Hemoragie rectală

Fistulă (1)

Stomatită aftoasă

Proctalgie

Foarte frecvente Creştere a concentraţiilor AST (2)

Creştere a concentraţiilor ALT (2)

Frecvente Creştere a concentraţiilor AST (2)

Creştere a concentraţiilor ALT (2)

Foarte frecvente Sindrom eritrodisestezic palmo-plantar

Frecvente Hiperpigmentare cutanată Sindrom eritrodisestezic palmo-plantar

Mai puţin frecvente Compromitere a cicatrizării plăgilor Compromitere a cicatrizării plăgilor (1) (1)

Mai puţin frecvente Osteonecroză de maxilar (ONM)

Foarte frecvente Proteinurie (1),(3)

Creştere a creatininemiei

Frecvente Proteinurie (1),(3)

Mai puţin frecvente Sindrom nefrotic (1) Sindrom nefrotic (1)

Microangiopatie trombotică (1) Microangiopatie trombotică (1)

Foarte frecvente Afecţiuni astenice Afecţiuni astenice

Notă: Reacţiile adverse sunt raportate utilizând versiunea MEDDRA13.1 a bazei de date MedDRA şi clasificate utilizând versiunea 3.0 a NCI CTC (1) A se vedea 'Descrierea anumitor reacţii adverse” de la acest punct (2) Pe baza rezultatelor de laborator (procente obţinute la pacienţi cu teste de laborator) (3) Compilaţie între datele clinice şi de laborator (4) Care nu au fost raportate în studiul CCRm; cu toate acestea, SEPR a fost raportat la pacienţii incluşi în alte studii, trataţi cu aflibercept în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapii în afară de

FOLFIRI

În studiul pivot CCRm, la ≥ 20% din pacienţi au apărut anemie, greaţă, vărsături, constipaţie, alopecie, creşterea concentraţiei fosfatazei alcaline şi hiperbilirubinemie. Acestea au fost comparabile între grupuri, iar diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte incidenţa nu a depăşit ≥2% pentru schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI.

Pacienţii trataţi cu ZALTRAP au un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe şi, uneori, letale. În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, episoadele de sângerare/hemoragie (toate gradele de severitate) au fost raportate la 37,8% din pacienţii trataţi cu schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 19,0% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Cea mai frecventă formă de sângerare raportată a fost epistaxisul minor (gradul 1-2), care a apărut la 27,7% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Hemoragii de gradul 3-4, inclusiv hemoragie GI, hematurie şi hemoragie post-intervenţională, au fost raportate la 2,9% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,7% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. În alte studii, la pacienţii trataţi cu ZALTRAP au apărut hemoragie intracraniană severă şi hemoragie pulmonară/hemoptizie, inclusiv evenimente letale (vezi pct. 4.4).

Perforaţie gastro-intestinală

La pacienţii trataţi cu ZALTRAP a fost raportată perforaţie GI, inclusiv perforaţie GI letală. În studiul pivot efectuat la pacienţii cu CCRm, perforaţia GI (toate gradele de severitate) a fost raportată la 3 din 611 pacienţi (0,5%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 3 din 605 pacienţi (0,5%) cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Evenimente de perforaţie GI de gradul 3-4 au apărut la toţi cei 3 pacienţi (0,5%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 2 pacienţi (0,3%) cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. În cele trei studii clinice de fază

III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa perforaţiei GI (toate gradele de severitate) a fost de 0,8% la pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 0,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Evenimente de perforaţie GI de gradul 3-4 au apărut la 0,8% din pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi la 0,2% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Formare de fistule

La pacienţii trataţi cu ZALTRAP a apărut formarea fistulelor cu localizare GI şi non-GI. În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, fistulele (anale, enterovezicale, enterocutanate, colovaginale, intestinale) au fost raportate la 9 din 611 pacienţi (1,5%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 3 din 605 pacienţi (0,5%) cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Formarea de fistule

GI de gradul 3 a apărut la 2 pacienţi trataţi cu ZALTRAP (0,3%) şi la 1 pacient la care s-a administrat placebo (0,2%). În cele trei studii clinice de fază III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa fistulelor (toate gradele de severitate) a fost de 1,1% pentru pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 0,2% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Fistule de gradul 3-4 au apărut la 0,2% din pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi la 0,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, hipertensiunea arterială (toate gradele de severitate) a fost raportată la 41,2% din pacienţii trataţi cu ZALTRAP/FOLFIRI şi la 10,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo/FOLFIRI. La pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat un risc crescut de hipertensiune arterială de gradul 3-4 (inclusiv hipertensiune arterială şi un caz de hipertensiune arterială esenţială). Hipertensiunea arterială de gradul 3 (care a necesitat ajustarea tratamentului antihipertensiv existent sau tratament cu mai mult de un medicament) a fost raportată la 1,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI şi la 19,1% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertensiunea arterială de gradul 4 (criză hipertensivă) a fost raportată la 1 pacient (0,2%) tratat cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI.

Dintre aceşti pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi care au dezvoltat hipertensiune arterială de gradul 3-4, 54% au avut debutul în timpul primelor două cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

Evenimente trombotice şi embolice

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, ETA (accident vascular ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, angină pectorală, trombi intracardiaci, infarct miocardic, embolie arterială şi colită ischemică) au fost raportate la 2,6% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 1,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Evenimente de gradul 3-4 au apărut la 11 pacienţi (1,8%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 3 pacienţi (0,5%) cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. În cele trei studii clinice de fază III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa ETA (toate gradele de severitate) a fost de 2,3% pentru pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 1,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. ETA de gradul 3-4 au apărut la 1,7% din pacienţii trataţi cu

ZALTRAP şi la 1,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) includ tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară.

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, ETV (toate gradele de severitate) au apărut la 9,3% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 7,3% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. ETV de gradul 3-4 au apărut la 7,9% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 6,3% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Embolia pulmonară a apărut la 4,6% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 3,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. În cele trei studii clinice de fază III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa ETV (toate gradele de severitate) a fost de 7,1% pentru pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 7,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, proteinuria (compilaţie între date clinice şi de laborator) a fost raportată la 62,2% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 40,7% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Proteinuria de gradul 3-4 a apărut la 7,9% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,2% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Sindromul nefrotic a apărut la 2 pacienţi (0,5%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu niciun pacient din cei cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Un pacient tratat cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi care a prezentat proteinurie şi hipertensiune arterială a fost diagnosticat cu microangiopatie trombotică (MAT). În cele trei studii clinice de fază III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa sindromului nefrotic (toate gradele de severitate) a fost de 0,5% pentru pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 0,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Neutropenie şi complicaţii ale neutropeniei

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, neutropenia (toate gradele de severitate) a fost raportată la 67,8% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 56,3% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Neutropenia de gradul 3-4 a fost observată la 36,7% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 29,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Cea mai frecventă complicaţie a neutropeniei de gradul 3-4 a fost apariţia neutropeniei febrile la 4,3% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,7% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Infecţii neutropenice/sepsis de gradul 3-4 au apărut la 1,5% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 1,2% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).

Infecţiile, inclusiv infecţii ale tractului urinar, rinofaringită, infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonii, infecţii la locul de introducere a cateterului şi infecţii dentare, au apărut cu frecvenţă mai mare la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, toate gradele de severitate; 12,3%, gradul 3-4) faţă de pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (32,7%, toate gradele de severitate; 6,9%, gradele 3-4).

Diaree şi deshidratare

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, diareea (toate gradele de severitate) a fost observată la 69,2% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 56,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Deshidratarea (toate gradele de severitate) a fost observată la 9,0% din pacienţii trataţi cu ZALTRAP/FOLFIRI şi la 3,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo/FOLFIRI. Diareea de gradul 3-4 a fost raportată la 19,3% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 7,8% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Deshidratarea de gradul 3-4 a fost raportată la 4,3% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,3% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).

În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, reacţii de hipersensibilitate severe au fost raportate la 0,3% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la 0,5% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).

Compromiterea cicatrizării plăgilor

Tratamentul cu ZALTRAP este asociat cu un potenţial de compromitere a cicatrizării plăgilor (dehiscenţă a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoză). În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, compromiterea cicatrizării plăgilor a fost raportată la 3 pacienţi (0,5%) trataţi cu schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI şi la 5 pacienţi (0,8%) cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Compromiterea cicatrizării plăgilor de gradul 3 a fost raportată la 2 pacienţi (0,3%) trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI şi la niciunul din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. În cele trei studii clinice de fază III controlate cu placebo (pacienţi cu cancer colorectal, pancreatic şi pulmonar), incidenţa compromiterii cicatrizării plăgilor (toate gradele de severitate) a fost de 0,5% pentru pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi de 0,4% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Compromiterea cicatrizării plăgilor de gradul 3-4 a apărut la 0,2% din pacienţii trataţi cu ZALTRAP şi la niciunul din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

În studiul pivot de fază III efectuat la pacienţi cu CCRm nu a fost raportat SEPR. În alte studii, SEPR a fost raportat la pacienţi trataţi cu ZALTRAP în monoterapie (0,5%) sau în asociere cu alte chimioterapii (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse suplimentare şi rezultate anormale ale testelor de laborator, raportate cu o diferenţă de ≥5% (toate gradele de severitate) la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI

Următoarele reacţii adverse şi rezultate anormale ale testelor de laborator au fost raportate cu o diferenţă de ≥5% (toate gradele de severitate) la pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (în ordinea descrescătoare a frecvenţelor): leucopenie (toate gradele de severitate, 78,3% comparativ cu 72,4%; gradul 3-4, 15,6% comparativ cu 12,2%), creşterea concentraţiei AST (toate gradele de severitate, 57,5% comparativ cu 50,2%; gradul 3-4, 3,1% comparativ cu 1,7%), stomatită (toate gradele de severitate, 50,1% comparativ cu 32,9%; gradul 3-4, 12,8% comparativ cu 4,6%), fatigabilitate (toate gradele de severitate, 47,8% comparativ cu 39,0%; gradul 3-4, 12,6% comparativ cu 7,8%), trombocitopenie (toate gradele de severitate, 47,4% comparativ cu 33,8%; gradul 3-4, 3,3% comparativ cu 1,7%), creşterea concentraţiei

ALT (toate gradele de severitate, 47,3% comparativ cu 37,1%; gradul 3-4, 2,7% comparativ cu 2,2%), scădere a apetitului alimentar (toate gradele de severitate, 31,9% comparativ cu 23,8%; gradul 3-4, 3,4% comparativ cu 1,8%), scădere în greutate (toate gradele de severitate, 31,9% comparativ cu 14,4%; gradul 3-4, 2,6% comparativ cu 0,8%), disfonie (toate gradele de severitate, 25,4% comparativ cu 3,3%; gradul 3-4, 0,5% comparativ cu 0), cefalee (toate gradele de severitate, 22,3% comparativ cu 8,8%; gradul 3-4, 1,6% comparativ cu 0,3%), astenie (toate gradele de severitate, 18,3% comparativ cu 13,2%; gradul 3-4, 5,1% comparativ cu 3,0%), sindrom eritrodisestezic palmo-plantar (toate gradele de severitate, 11,0% comparativ cu 4,3%; gradul 3-4, 2,8% comparativ cu 0,5%) şi hiperpigmentare cutanată (toate gradele de severitate, 8,2% comparativ cu 2,8%; gradul 3-4, 0 comparativ cu 0).

Siguranţa la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.

Din cei 611 pacienţi trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI în cadrul studiului pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, 172 (28,2%) au avut vârste cuprinse între ≥65 ani şi <75 ani, iar 33 (5,4%) au avut vârste ≥75 ani. Persoanele vârstnice (cu vârste ≥65 ani) au o probabilitate mai mare de apariţie a reacţiilor adverse. Incidenţa diareei, ameţelilor, asteniei, scăderii în greutate şi deshidratării a fost mai mare cu ≥5% la vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice trebuie monitorizate cu atenţie pentru instalarea diareei şi a posibilei deshidratări (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ZALTRAP în cadrul a trei studii clinice de fază III, controlate cu placebo, reacţiile adverse la pacienţii care aveau insuficienţă renală uşoară la momentul iniţial (N=352) au fost comparabile cu cele apărute la pacienţii fără insuficienţă renală (N=642). Un număr limitat de pacienţi cu insuficienţă renală moderată/severă la momentul iniţial (N=49) au fost trataţi cu ZALTRAP. În general, la aceşti pacienţi au fost observate evenimente non-renale comparabile între pacienţii cu insuficienţă renală şi aceia fără insuficienţă renală, cu excepţia unei incidenţe crescute cu peste 10% a deshidratării (toate gradele de severitate) (vezi pct. 4.4).

Similar tuturor proteinelor utilizate în scop terapeutic, ZALTRAP are potenţial imunogen.

În general, în toate studiile clinice din oncologie au fost observate incidenţe similare ale răspunsurilor (după momentul iniţial) prin titruri scăzute de anticorpi anti-medicament (AAM), obţinute la testarea

AAM atât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, cât şi la cei trataţi cu ZALTRAP (3,3% şi, respectiv, 3,8%). Nu au fost depistate la niciun pacient răspunsuri prin titruri crescute de anticorpi împotriva afliberceptului. Şaptesprezece (17) pacienţi trataţi cu ZALTRAP (1,6%) şi doi (2) pacienţi cărora li s-a administrat placebo (0,2%) au fost, de asemenea, pozitivi la testul de neutralizare a anticorpilor. În studiul pivot efectuat la pacienţi cu CCRm, au fost observate răspunsuri pozitive cu valori mai crescute la testarea AAM pentru pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI [18 din 526 (3,4%)], faţă de pacienţii trataţi cu schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI [8 din 521 (1,5%)]. În studiul pivot CCRm, rezultatele pozitive la testul de neutralizare a anticorpilor au avut, de asemenea, valori mai crescute la pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI [2 din 526 (0,38%)], faţă de schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI [1 din 521 (0,19%)]. Nu s-a observat nicio influenţă asupra profilulului farmacocinetic al afliberceptului la pacienţii care au avut rezultate pozitive la testele de imunogenitate.

Având în vedere rezultatele similare ale testării AAM la pacienţii cărora li s-a administrat placebo sau

ZALTRAP, incidenţa efectivă a imunogenităţii la ZALTRAP, pe baza acestor testări, este posibil să fie supraestimată.

Datele privind imunogenitatea depind în foarte mare măsură de sensibilitatea şi specificitatea testului. În plus, incidenţa observată a pozitivării anticorpilor la o testare poate fi influenţată de mai mulţi factori, inclusiv manipularea probei, momentul recoltării probei, asocierea cu alte medicamente şi afecţiuni subiacente. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor pentru ZALTRAP cu incidenţa anticorpilor pentru alte medicamente poate induce în eroare.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există informaţii privind siguranţa afliberceptului administrat în doze care depăşesc 7 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 9 mg/kg la interval de 3 săptămâni. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate la aceste doze au fost similare celor observate la doze terapeutice.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ZALTRAP. Cazurile de supradozaj trebuie gestionate prin măsuri de susţinere adecvate, în special cele care privesc monitorizarea şi tratamentul hipertensiunii arteriale şi al proteinuriei. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală strictă, pentru monitorizarea apariţiei oricăror reacţii adverse (vezi pct. 4.8).

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XX44

Factorii A şi B de creştere a endoteliului vascular (VEGF-A, VEGF-B) şi factorul de creştere placentar (PlGF) sunt membri ai familiei de factori angiogeni VEGF, care pot acţiona ca factori potenţi mitogeni, chimiotactici şi de permeabilizare vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF-A acţionează prin intermediul a doi receptori tirozin kinazici, VEGFR-1 şi VEGFR-2, prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. PlGF şi VEGF-B se fixează numai de VEGFR-1, care este prezent şi pe suprafaţa leucocitelor.

Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate duce la neovascularizaţie patologică şi permeabilitate vasculară excesivă. PlGF este, de asemenea, implicat în neovascularizaţia patologică şi în recrutarea de celule inflamatorii la nivelul tumorilor.

Afliberceptul, cunoscut în literatura de specialitate şi sub denumirea de VEGF TRAP, este o proteină de fuziune recombinantă, care conţine segmente care se fixează de VEGF provenite din domeniile extracelulare ale receptorilor VEGF umani de tip 1 şi 2, fuzionate cu segmentul Fc al imunoglobulinelor umane IgG1. Afliberceptul este produs prin tehnologia ADN recombinant, prin expresia la mamifere într-un sistem de celule K-1 din ovarul de hamster chinezesc (CHO). Afliberceptul este o glicoproteină dimerică cu o masă moleculară a reziduului proteic de 97 kilodaltoni (kDa) şi conţine reziduuri glicozilate, care cresc cu 15% masa moleculară totală, ceea ce face ca masa moleculară totală să ajungă la 115 kD.

Afliberceptul acţionează ca receptor solubil 'capcană” care se fixează de VEGF-A, cu o afinitate mai mare decât a receptorilor nativi, precum şi de liganzii înrudiţi PlGF şi VEGF-B. Prin mecanismul de acţiune ca o 'capcană” pentru liganzi, afliberceptul împiedică fixarea liganzilor endogeni de receptorii corespunzători acestora şi astfel blochează semnalizarea mediată de receptori.

Afliberceptul blochează activarea receptorilor VEGF şi proliferarea celulelor endoteliale, inhibând creşterea de noi vase care furnizează oxigen şi nutrienţi tumorilor.

Afliberceptul se fixează de VEGF-A uman (constanta de disociere la starea de echilibru farmacocinetic KD este de 0,5 pM pentru VEGF-A165 şi de 0,36 pM pentru VEGF-A121), de PlGF uman (KD este de 39 pM pentru PlGF-2) şi de VEGF-B uman (KD este de 1,92 pM) pentru a forma un complex inert şi stabil, lipsit de activitate biologică detectabilă.

Administrarea afliberceptului la şoarece cu tumori xenotransplantate sau alotransplantate a determinat inhibiția dezvoltării diferitelor tipuri de cancer.

Eficacitatea şi siguranţa ZALTRAP au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la pacienţi cu cancer colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior un tratament pe bază de oxaliplatină, cu sau fără administrarea în prealabil de bevacizumab. Un număr total de 1226 de pacienţi au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată în ziua 1), fie placebo (N=614) în asociere cu 5-fluorouracil plus irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute şi acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, administrate în acelaşi timp în ziua 1, utilizând o linie de perfuzie în 'Y”, urmate de administrarea de 5-FU 400 mg/m² în bolus intravenos, apoi de 5-FU în doză de 2400 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 46 ore]. În ambele braţe de studiu, ciclurile de tratament au fost repetate la intervale de 2 săptămâni. Pacienţii au fost trataţi până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală.

Atribuirea tratamentului a fost stratificată în funcţie de statusul de performanţă ECOG (0 faţă de 1 faţă de 2) şi de tratamentul anterior cu bevacizumab (da sau nu).

Datele demografice au fost bine echilibrate între braţele de tratament (vârstă, rasă, statusul de performanţă

ECOG şi administrarea anterioară de bevacizumab). Din cei 1226 de pacienţi randomizaţi în studiu, vârsta mediană a fost de 61 de ani, 58,6% au fost bărbaţi, 97,8% au avut o valoare a statusului de performanţă (SP) ECOG la momentul iniţial de 0 sau 1, iar 2,2% au avut o valoare a statusului de performanţă (SP)

ECOG la momentul iniţial de 2. Din cei 1226 de pacienţi randomizaţi, 89,4% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI şi, respectiv, 90,2% din pacienţii trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI au fost trataţi anterior cu polichimioterapie pe bază de oxaliplatină pentru cancer metastatic/avansat. Aproximativ 10% din pacienţi (10,4% din pacienţii cărora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI şi, respectiv, 9,8% din pacienţii trataţi cu schema de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI) au fost trataţi anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină şi au prezentat evoluţie a bolii în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante. La 373 de pacienţi (30,4%) schemele de tratament pe bază de oxaliplatină au fost administrate în asociere cu bevacizumab.

Rezultatele privind eficacitatea globală a schemei de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI sunt prezentate pe scurt în Figura 1 şi în Tabelul 2.

Figura 1 - Supravieţuirea globală (luni) - curbele Kaplan-Meier pe grupe de tratament - populaţie cu intenţie de tratament (ITT) 11,0.0 Symbol=Censor

Placebo/FOLFIRI 00,9.9 ZALTRAP/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI 00,8.8 Estimări Kaplan-Meier ale SG (IÎ 95%) (luni)

Quartila 25% 6,83 (6,24-7,59) 7,62 (între 6,60 şi 8,48) 00,7.7 Mediana 12,06 (11,07-13,08) 13,50 (între 12,52 şi 14,95)

Quartila 75% 21,03 (18,92-22,80) 25,59 (între 22,01 şi 31,70) 00,6.6 RR (IÎ 95%) = 0,817 (0,714-0,935); log rank p=0,0032 00,5.5 00,4.4 00,3.3 00,2.2 00,1.1 00,0.0 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39

NumNuămr cbuer r aist cR isk Timp (luni)

Placebo 614 485 286 131 54

ZALTRAP 612 498 3148 75 33

Probabilitatea supravieţuirii (%)

Placebo 79,1 50,3 30,9 18,7 12,0

ZALTRAP 81,9 56,1 38,5 28,0 22,3

Probabilitatea de supravieţuire

Tabelul 2 - Criteriile finale principale de evaluare a eficacităţiia - populaţia cu ITT

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N=614) (N=612)

Supravieţuire globală (SG)

Număr de evenimente letale, n (%) 460 (74,9%) 403 (65,8%)

Mediana supravieţuirii globale (IÎ 95%) (luni) 12,06 (între 11,07 şi 13,50 (între 12,52 şi 13,08) 14,95)

Indicele de risc stratificat (IÎ 95%) 0,817 (între 0,714 şi 0,935)

Testul log-rank stratificat, valoarea p 0,0032

Supravieţuire fără progresia bolii (SFP)b

Număr de evenimente, n (%) 454 (73,9%) 393 (64,2%)

Mediana SFP (IÎ 95%) (luni) 4,67 (între 4,21 şi 5,36) 6,90 (între 6,51 şi 7,20)

Indicele de risc stratificat (IÎ 95%) 0,758 (între 0,661 şi 0,869)

Testul log-rank stratificat, valoarea p 0,00007

Rata globală de răspuns (răspuns complet + răspuns parţial) (IÎ 95%) (%)c 11,1 (între 8,5 şi 13,8) 19,8 (între 16,4 şi 23,2)

Testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat, valoarea p 0,0001 a Stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG (0 faţă de 1 faţă de 2) şi de administrarea anterioară de bevacizumab (da faţă de nu). b SFP (pe baza evaluării tumorii prin IRC - Independent Radiology Committee): pragul de semnificaţie stabilit la 0,0001 c Rata globală de răspuns obiectiv prin IRC

Au fost efectuate analize pentru supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) în funcţie de factori de stratificare. La pacienţii trataţi anterior cu bevacizumab a fost raportat un efect terapeutic mai slab din punct de vedere numeric privind SG la tratamentul cu ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacienţii care nu au fost expuşi anterior la bevacizumab, fără a exista o dovadă privind heterogenitatea efectului terapeutic (test de interacţiune nesemnificativ). Rezultatele prin expunere anterioară la bevacizumab sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3.

Tabelul 3 - SG şi SFP prin expunerea anterioară la bevacizumab- populaţia cu ITT Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N=614) (N=612)

Supravieţuire globală

Pacienţi trataţi anterior cu bevacizumab (n (%)) 187 (30,5%) 186 (30,4%)

Mediana SG (IÎ 95%) (luni) 11,7 (între 9,96 şi 13,77) 12,5 (între 10,78 şi 15,47)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,862 (între 0,676 şi 1,100)

Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu 427 (69,5%) 426 (69,6%) bevacizumab (n (%))

Mediana SG (IÎ 95%) (luni) 12,4 (între 11,17 şi 13,54) 13,9 (între 12,72 şi 15,64)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,788 (între 0,671 şi 0,925)

Supravieţuire fără progresia bolii

Pacienţi trataţi anterior cu bevacizumab (n (%)) 187 (30,5%) 186 (30,4%)

Mediana SFP (IÎ 95%) (luni) 3,9 (între 3,02 şi 4,30) 6,7 (între 5,75 şi 8,21)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,661 între (0,512 şi 0,852)

Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu 427 (69,5%) 426 (69,6%) bevacizumab (n (%))

Mediana SFP (IÎ 95%) (luni) 5,4 (între 4,53 şi 5,68) 6,9 (între 6,37 şi 7,20)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,797 (între 0,679 şi 0,936) a Conform determinării cu ajutorul IVRS (Interactive Voice Response System)

De asemenea, au fost efectuate analize pentru SG şi SFP în funcţie de SP ECOG. Indicele de risc pentru supravieţuirea globală (IÎ 95%) a fost de 0,77 (între 0,64 şi 0,93) pentru statusul de performanţă ECOG 0 şi de 0,87 (între 0,71 şi 1,06) pentru statusul de performanţă ECOG 1. Indicele de risc (IÎ 95%) pentru supraviețuirea fără progresie a bolii a fost de 0,76 (între 0,63 şi 0,91) pentru statusul de performanţă

ECOG 0 şi de 0,75 (între 0,61 şi 0,92) pentru statusul de performanţă ECOG 1.

Analize post-hoc efectuate la pacienţii cu sau fără tratament anterior cu bevacizumab, care au exclus pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în decurs de 6 luni de la tratamentul adjuvant, sunt prezentate pe scurt în Tabelul 4.

Tabelul 4 - Analize post-hoc care au exclus pacienţii cu tratament adjuvanta,b Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N=550) (N=552)

Pacienţi care au utilizat bevacizumab anterior, 179 (32,5%) 177 (32,1%) excluzând numai pe cei cu tratament adjuvant (n (%))

Mediana supravieţuirii globale (IÎ 95%) (luni) 11,7 (între 9,66 şi 13,8 (între 11,01 şi 13,27) 15,87)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,812 (între 0,634 şi 1,042)

Mediana SFP (IÎ 95%) (luni) 3,9 (între 3,02 şi 6,7 (între 5,72 şi 8,21) 4,30)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,645 (între 0,498 şi 0,835)

Pacienţi care nu au utilizat bevacizumab anterior, 371 (67,5%) 375 (67,9%) excluzând numai pe cei cu tratament adjuvant (n (%))

Mediana supravieţuirii globale (IÎ 95%) (luni) 12,4 (între 11,17 şi 13,7 (între 12,71 şi 13,54) 16,03)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,766 (între 0,645 şi 0,908)

Mediana SFP (IÎ 95%) (luni) 5,3 (între 4,50 şi 6,9 (între 6,24 şi 7,20) 5,55)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,777 (între 0,655 şi 0,921) a Conform determinării cu ajutorul IVRS (Interactive Voice Response System) b Supravieţuirea globală la pacienţii cu ITT, din care au fost excluşi pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în decurs de 6 luni de la tratamentul adjuvant, au demonstrat un RR (IÎ 95%) de 0,78 (între 0,68 şi 0,90) [Mediana SG (IÎ 95%) cu placebo/FOLFIRI de 11,9 luni (între 10,88 şi 13,01) şi cu

ZALTRAP/FOLFIRI de 13,8 luni (între 12,68 şi 15,44)]

Pentru supravieţuirea globală şi supravieţuirea fără progresie a bolii, alte analize pe subgrupe de pacienţi în funcţie de vârstă (<65; ≥65), sex, prezenţa numai a metastazelor hepatice, istoric de hipertensiune arterială şi număr de organe implicate au arătat un efect terapeutic în favoarea schemei de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI.

La analiza pe subgrupe de pacienţi privind supravieţuirea globală, un beneficiu în concordanţă cu cel din populaţia globală a fost observat pentru pacienţii cu vârsta sub 65 ani şi de 65 ani şi peste, trataţi cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI.

În studiul VELOUR au fost efectuate analize exploratorii ale biomarkerilor, inclusiv analize ale statusului mutațional RAS la 482 din 1226 pacienți (n= 240 aflibercept; 242 placebo). La pacienții cu tumori care prezintă gene RAS de tip sălbatic, indicele de risc (ÎI 95%) pentru supraviețuirea globală (SG) a fost 0,7 (0,5-1,0), cu o valoare mediană a supraviețuirii globale de 16,0 luni pentru pacienții tratați cu aflibercept și 11,7 luni pentru pacienții tratați cu placebo. Datele corespunzătoare la pacienții cu tumori care prezintă gena RAS de tip mutant au demonstrat o valoare a indicelui de risc de 0,9 (0,7-1,2) pentru SG, cu o valoare mediană de 12,6 luni și 11,2 luni pentru aflibercept și respectiv placebo. Aceste date au caracter explorator, iar testul de interacțiune statistică a relevat o valoare nesemnificativă (lipsa dovezilor pentru heterogenitatea efectului tratamentului între subgrupele cu genă RAS de tip sălbatic și genă RAS mutantă).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ZALTRAP la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinomul de colon şi rect (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţile farmacocinetice descrise mai jos provin, în mare parte, dintr-o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei cu date obţinute la 1507 pacienţi cu diferite tipuri de neoplazii în stadii avansate.

În modele tumorale preclinice, dozele biologic active de aflibercept s-au corelat cu cele necesare producerii unei concentraţii plasmatice ale fracției libere de aflibercept în exces faţă de fracția de aflibercept fixată de VEGF. Concentraţiile plasmatice ale afliberceptului fixat de VEGF cresc cu doza, până când VEGF disponibil este fixat în proporție majoritară. Creşteri suplimentare ale dozei de aflibercept determină creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice ale fracției libere de aflibercept, dar determină numai creşteri suplimentare mici ale concentraţiei afliberceptului fixat de VEGF.

La pacienţi, ZALTRAP este administrat intravenos, în doză de 4 mg/kg, la intervale de două săptămâni, pentru care există un exces al fracției libere de aflibercept circulante faţă de fracția de aflibercept fixată de

VEGF.

Pentru schema de tratament recomandată, de 4 mg/kg la intervale de două săptămâni, concentraţia formei libere de aflibercept s-a situat în apropierea valorilor de la starea de echilibru la al doilea ciclu de tratament, în principal, fără acumulări (raportul dintre acumularea la starea de echilibru farmacocinetic şi acumularea după prima administrare de 1,2).

Volumul de distribuţie a fracției libere de aflibercept la starea de echilibru este de aproximativ 8 litri.

Întrucât este o proteină, nu au fost efectuate studii cu aflibercept privind metabolizarea. Este de aşteptat ca afliberceptul să fie degradat la peptide mici şi la aminoacizi individuali.

Fracția liberă de aflibercept este, în principal, eliminată prin fixarea de factorul VEGF endogen, prin care se formează un complex stabil şi inactiv. Similar altor proteine mari, este de aşteptat ca atât fracția liberă de aflibercept, cât şi fracția fixată să fie eliminate mai lent, prin alte mecanisme biologice, cum este catabolismul proteolitic.

La doze care depăşesc 2 mg/kg, clearance-ul fracției libere de aflibercept a fost de aproximativ 1,0 l/zi, cu un timp de înjumătăţire terminal de 6 zile.

Proteinele cu masă moleculară mare nu sunt eliminate pe cale renală, de aceea este de aşteptat ca eliminarea pe cale renală a afliberceptului să fie minimă.

În concordanţă cu distribuţia medicamentului mediată de ţesutul ţintă, fracția liberă de aflibercept prezintă un clearance mai rapid (non-liniar) pentru doze sub 2 mg/kg, cel mai probabil datorită afinităţii crescute de fixare a afliberceptului de factorul VEGF endogen. Clearance-ul liniar, observat în intervalul de doze 2-9 mg/kg, este probabil datorat mecanismelor biologice non-saturabile de eliminare, cum este catabolismul proteic.

Nu s-au observat efecte dependente de vârstă asupra farmacocineticii fracției libere de aflibercept.

Nu au fost identificate efecte dependente de rasă la analizele în cadrul populaţiei.

Sexul a fost cel mai semnificativ parametru pentru explicarea variabilităţii interindividuale a clearance-ului şi a volumului de distribuţie pentru fracția liberă de aflibercept, cu un clearance mai mare cu 15,5% şi cu un volum de distribuţie mai mare cu 20,6% la bărbaţi faţă de femei. Aceste diferenţe nu influenţează expunerea ca urmare a administrării dozei calculate în funcţie de greutate şi nu este necesară modificarea dozei în funcţie de sex.

Greutatea a avut un efect asupra clearance-ului fracției libere de aflibercept şi a volumului de distribuţie, ceea ce a determinat o creştere cu 29% a expunerii la aflibercept la pacienţii cu greutate ≥100 kg.

Nu au fost efectuate studii validate cu ZALTRAP la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Într-o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei, care a utilizat date provenite de la 1507 pacienţi cu diferite tipuri de neoplazii în stadii avansate, trataţi cu ZALTRAP asociat sau neasociat cu chimioterapie, dintre care 63 de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală >1,0 x - 1,5 x LSVN şi orice valoare a

AST) şi 5 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina totală >1,5 x - 3 x LSVN şi orice valoare a AST) au fost trataţi cu ZALTRAP. La aceşti pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-a observat niciun efect asupra clearance-ului afliberceptului. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubina totală >3 x LSVN şi orice valoare a AST).

Nu au fost efectuate studii validate cu ZALTRAP la pacienţi cu insuficienţă renală. O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei a fost efectuată cu date provenite de la 1507 pacienţi cu diferite tipuri de neoplazii în stadii avansate, trataţi cu ZALTRAP asociat sau nu cu chimioterapie. Această populaţie a inclus: 549 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLCR cuprins între 50-80 ml/min), 96 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată (CLCR cuprins între 30-50 ml/min) şi 5 pacienţi cu insuficienţă renală severă (CLCR sub 30 ml/min). Această analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic privind clearance-ul sau expunerea sistemică (ASC) ale fracției libere de aflibercept la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi uşoară, pentru o doză de

ZALTRAP de 4 mg/kg, comparativ cu populaţia globală din studiu. Nu se poate trage nicio concluzie referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece datele disponibile sunt foarte limitate. La puţinii pacienţi cu insuficienţă renală severă, expunerea la medicament a fost similară celei observate la pacienţii cu funcţie renală normală.

Administrarea afliberceptului la maimuţa cynomolgus, pe cale intravenoasă, o dată pe săptămână/o dată la două săptămâni, timp de până la 6 luni, a determinat modificări la nivelul oaselor (efecte asupra cartilajelor de creştere şi a scheletului axial şi al membrelor), cavităţii nazale, rinichilor, ovarelor şi glandelor suprarenale. Majoritatea rezultatelor legate de utilizarea afliberceptului au fost observate începând cu cea mai mică doză testată, care corespunde unei expuneri plasmatice apropiate celei la pacienţii cărora li s-a administrat doza terapeutică. Majoritatea efectelor induse de aflibercept au fost reversibile după 5 luni de întrerupere a medicamentului, cu excepţia rezultatelor privind scheletul şi cavitatea nazală. Cele mai multe rezultate au fost considerate a fi legate de activitatea farmacologică a afliberceptului.

La iepure, administrarea afliberceptului a determinat întârzierea cicatrizării plăgilor. În modelele de plăgi trans-cutanate prin excizie şi prin incizie, administrarea afliberceptului a redus răspunsul fibros, neovascularizaţia, hiperplazia epidermică/re-epitelizarea şi rezistenţa la tracţiune. La rozătoarele normotensive, afliberceptul a crescut tensiunea arterială.

Carcinogenitate şi mutageneză

Nu au fost efectuate studii care să evalueze carcinogenitatea şi mutageneza la aflibercept.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale, care să evalueze efectul afliberceptului asupra fertilităţii.

Cu toate acestea, rezultatele unui studiu privind toxicitatea după doze repetate sugerează existenţa unui potenţial al afliberceptului de a afecta funcţia de reproducere şi fertilitatea. La femela de maimuţă cynomolgus matură din punct de vedere sexual, a fost evidenţiată inhibiția funcţiei ovariene şi a dezvoltării foliculare. De asemenea, aceste animale au pierdut ciclul menstrual normal. La masculul de maimuţă cynomolgus matură din punct de vedere sexual, a fost observată o scădere a motilităţii spermatozoizilor şi o creştere a incidenţei anomaliilor morfologice ale spermatozoizilor. Nu a existat un interval de expunere la pacienţi corelat cu aceste efecte. Aceste efecte au fost complet reversibile după 8-18 săptămâni de la ultima injecţie.

Toxicologie cu privire la funcţia de reproducere şi dezvoltare

Atunci când afliberceptul a fost administrat la femela gestantă de iepure, pe cale intravenoasă, la fiecare a 3-a zi a perioadei de organogeneză (între ziua a 6-a şi a 18-a de gestaţie), în doze de aproximativ 1 până la 15 ori mai mari decât doza administrată la om, care este de 4 mg/kg la interval de 2 săptămâni, s-a demonstrat că este embriotoxic şi teratogen. Efectele observate au inclus scăderea greutăţii la femelă, număr crescut de cazuri de resorbţie fetală şi o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale externe, viscerale şi scheletice.

Clorură de sodiu

Citrat de sodiu dihidrat

Acid citric monohidrat

Polisorbat 20

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat

Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenţi, cu excepţia celor menţionaţi la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 3 ani

După diluare în punga de perfuzie

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în curs de utilizare a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi pentru 8 ore la temperaturi de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.

Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

- 4 ml de concentrat într-un flacon a 5 ml, din sticlă transparentă (tip I) din borosilicat, sigilat printr-un dop prevăzut cu capsă flip-off şi printr-un disc de sertizare. Mărimi de ambalaj cu 1 flacon sau 3 flacoane.

- 8 ml de concentrat într-un flacon a 10 ml, din sticlă transparentă (tip I) din borosilicat, sigilat printr-un dop prevăzut cu capsă flip-off şi printr-un disc de sertizare. Mărimi de ambalaj cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

ZALTRAP este un concentrat steril, fără conservanţi şi apirogen; prin urmare, soluţia perfuzabilă trebuie preparată de către un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizând proceduri sigure de manipulare şi tehnici aseptice.

Este necesară precauţie la manipularea ZALTRAP, luând în considerare utilizarea dispozitivelor de izolare, echipamentului personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi procedurile de preparare.

Prepararea soluţiei perfuzabile

- Înainte de utilizare, inspectaţi vizual flaconul cu ZALTRAP. Concentratul trebuie să fie o soluţie limpede şi fără particule.

- În funcţie de doza necesară pacientului, extrageţi din flacon volumul necesar de concentrat

ZALTRAP. Este posibil ca pentru prepararea soluţiei perfuzabile să fie necesar mai mult de un flacon.

- Diluaţi până la volumul de administrare necesar, utilizând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Concentraţia soluţiei finale de ZALTRAP pentru perfuzia intravenoasă trebuie menţinută în intervalul 0,6 mg/ml - 8 mg/ml de aflibercept.

- Trebuie utilizate pungi pentru perfuzie din PVC cu conţinut de DEHP sau pungi pentru perfuzie din poliolefină.

- Înainte de administrare, soluţia diluată trebuie inspectată vizual pentru prezenţa particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă orice modificări de culoare sau particule, soluţia reconstituită trebuie aruncată.

- Flaconul de ZALTRAP este destinat unei singure utilizări. Nu perforaţi din nou dopul după perforarea iniţială. Orice cantitate de concentrat rămasă neutilizată trebuie aruncată.

Administrarea soluţiei perfuzabile

Soluţiile diluate de ZALTRAP trebuie administrate utilizând seturi de perfuzie care conţin un filtru din polietersulfonă de 0,2 microni.

Seturile de perfuzie trebuie să fie fabricate din unul dintre următoarele materiale:

- policlorură de vinil (PVC) cu conţinut de bis(2-etilhexil) ftalat (DEHP)

- PVC fără DEHP, cu conţinut de trimelitat de trioctil (TOTM)

- polipropilenă

- PVC căptuşit cu polietilenă

- poliuretan

Nu trebuie utilizate filtre fabricate din polifluorură de viniliden (PVDF) sau nylon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly

Franţa

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

Data primei autorizări: 01 februarie 2013

Data ultimei reautorizări: 21 septembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.