Warnhinweis während der Stillzeit
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Packungsbeilage YEYTUO 464mg Injektionslösung
- Produktcode:
- W72176001
- Angewendet bei:
- HIV-1-Infektion
- Art der Anwendung:
- Injektion
- Substanz:
- lenacapavir (viraler Eintrittshemmer)
- ATC
- J05AX31 — Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Direkt Wirkende Antivirale Mittel | Andere antivirale Mittel
Lenacapavir ist ein antiretrovirales Medikament, das zur Behandlung von HIV-1-Infektionen eingesetzt wird. Es wirkt als Kapsid-Inhibitor und stört mehrere Phasen des viralen Replikationszyklus.
Das Medikament wird als subkutane Injektion verabreicht, in der Regel alle sechs Monate, unter der Aufsicht eines Spezialisten. Es wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen.
Nebenwirkungen können Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit, Müdigkeit oder Kopfschmerzen umfassen. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen auftreten.
Lenacapavir wird nicht für Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber diesem Medikament oder für Patienten empfohlen, die Medikamente einnehmen, die mit dem Kapsidstoffwechsel interagieren.
Das Medikament wird als subkutane Injektion verabreicht, in der Regel alle sechs Monate, unter der Aufsicht eines Spezialisten. Es wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen.
Nebenwirkungen können Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit, Müdigkeit oder Kopfschmerzen umfassen. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen auftreten.
Lenacapavir wird nicht für Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber diesem Medikament oder für Patienten empfohlen, die Medikamente einnehmen, die mit dem Kapsidstoffwechsel interagieren.
Allgemeine Daten zu YEYTUO 464mg
- Substanz:
- lenacapavir
- Produktcode:
- W72176001
- Konzentration:
- 464mg
- Darreichungsform:
- Injektionslösung
- Produktart:
- Generikum
- Abgabebedingungen:
- S — Arzneimittel, die mit einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung abgegeben werden und bestimmten spezialisierten Anwendungsbereichen vorbehalten sind.
Darreichungsformen erhältlich für lenacapavir
Verfügbare Konzentrationen für lenacapavir
- 300mg
- 464mg
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 03/09/2025
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 22/09/2026
Hinweise:
Warnhinweis während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels YEYTUO 464mg Injektionslösung
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Packungsbeilage YEYTUO 464mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Yeytuo 464 mg Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 463,5 mg Lenacapavirin 1,5 ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, gelbe bis braune Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Yeytuo-Injektionslösung ist in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Präexpositionsprophylaxe(PrEP) indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und
Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion und einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg zu verringern (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Yeytuo sollte von medizinischem Fachpersonal verordnet werden, das über Erfahrungen mit der HIV-
Prävention verfügt.
Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Alle Personen müssen vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir, vor jeder weiteren Injektion undzusätzlich, wenn klinisch angezeigt, auf HIV-1 getestet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Einkombinierter Antigen-Antikörpertest sowie ein HIV-RNA-basierter Test sollten negativ sein.
Verordnern wird empfohlen, beide Tests durchzuführen, auch wenn das Ergebnis des HIV-RNA-basierten Tests erst nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur Verfügung stehen wird. Fallseine kombinierte Teststrategie, die beide Tests umfasst, nicht zur Verfügung steht, sollten die Testsgemäß den nationalen Leitlinien durchgeführt werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Yeytuo sollte das medizinische Fachpersonal Personen identifizieren,für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase mit
Injektionen alle 6 Monate geeignet ist, und die Personen über die Bedeutung der Einhaltung dergeplanten Behandlungstermine aufklären (siehe Abschnitt 4.4).
DosierungDer Dosierungsplan für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kgbesteht aus einer erforderlichen Einleitungsdosis (subkutane Injektionen und Tabletten zum
Einnehmen), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate (subkutane Injektionen, siehe Tabelle 1).
Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels Yeytuo-Tabletten).
Tabelle 1: Dosierungsplan für Lenacapavir: Einleitungs- und Erhaltungsdosis
Behandlungszeitpunkt
D osis von Lenacapavir: Einleitungsphasea
Tag 1 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 2 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Dosis von Lenacapavir: Erhaltungsphase
Alle 6 Monate 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)(26 Wochen)c+/- 2 Wochena Es ist der vollständige Dosierungsplan für die Einleitungsdosis, bestehend aus subkutanen Injektionen und Tabletten zum
Einnehmen, erforderlich. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde nur für diesen Dosierungsplan nachgewiesen.
b Zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt seinmuss (siehe Art der Anwendung).
c Ab dem Datum der letzten Injektion.
Versäumte DosisVorhersehbare verzögerte Injektionen
Wenn während der Erhaltungsphase vorhersehbar ist, dass die geplante 6-monatige Injektion erst miteiner Verzögerung von mehr als 2 Wochen verabreicht werden kann, können zur oralen Überbrückungbis zur Wiederaufnahme der Injektionen vorübergehend Lenacapavir-Tabletten verwendet werden (bei
Bedarf bis zu 6 Monate). Eine orale Überbrückung sollte innerhalb von 26 bis 28 Wochen nach derletzten Injektion begonnen werden. Das Dosierungsschema ist 300 mg (1 Tablette) zum Einnehmenalle 7 Tage. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten oralen
Dosis erfolgen (siehe Tabelle 1).
Versäumte Injektionen
Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind und
Lenacapavir-Tabletten nicht zur oralen Überbrückung eingenommen wurden, ist der
Einleitungsdosierungsplan ab Tag 1 wieder aufzunehmen (siehe Tabelle 1).
Besondere PersonengruppenÄltere Menschen
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei älteren Personen nicht erforderlich. Über die
Anwendung von Lenacapavir bei Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe
Abschnitt 5.2).
NierenfunktionsstörungEine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten, mittelgradigen oderschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich.
Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter
Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Lenacapavir bei diesen Personenmit Vorsicht angewendet werden.
LeberfunktionsstörungEine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten oder mittelgradigen
Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei
Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2);daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir bei Kindern und Jugendlichen mit einem
Körpergewicht von weniger als 35 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungNur zur subkutanen Anwendung.
Lenacapavir-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen oderden Oberschenkel (zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der
Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Lenacapavir-
Injektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Hinweise zur Zubereitung und Anwendung, siehe 'Anleitung zur Anwendung“ in der
Packungsbeilage. Die 'Anleitung zur Anwendung“ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei.
Nach der Injektion von Lenacapavir bildet sich ein subkutanes Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavirlangsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Bei manchen Personen kann sich dadurch ein
Knötchen an der Injektionsstelle bilden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Anwendung bei Personen mit unbekanntem HIV-1-Status (siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren wie z. B.:
* Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin
* Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin
* Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)(siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Präventionsstrategie
Yeytuo sollte nur zur Prävention einer HIV-1-Infektion bei Personen angewendet werden, dienachweislich HIV-negativ sind. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte der negative HIV-1-Status bestätigt werden. Personen sollten vor jeder weiteren Injektion von Lenacapavir undzusätzlich, wenn klinisch angezeigt, erneut auf HIV-1 getestet werden.
Bei Verdacht auf eine kürzlich stattgefundene (< 1 Monat) HIV-1-Exposition oder bei klinischen
Symptomen, die auf eine akute HIV-1-Infektion hindeuten, sollte der HIV-1-Status erneut bestätigtwerden.
Yeytuo sollte zur Prävention von HIV-1-Infektionen als Teil einer Strategie zur Verringerung des
Risikos sexuell übertragbarer Infektionen (STI) angewendet werden. Es sollten Personen identifiziertwerden, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase(Injektion alle 6 Monate) geeignet ist. Wenn der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs-und Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 4.2) nicht eingehalten wird, kann es zu einer HIV-1-Infektionkommen. Die betreffenden Personen sollten hinsichtlich der Einhaltung des Lenacapavir -
Dosierungsplans, der Anwendung anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von STI und der Bedeutungvon Tests auf HIV-1 und andere STI beraten und unterstützt werden.
Mittlere Plasmakonzentrationen von Lenacapavir, die mit einer signifikanten antiviralen Aktivitätassoziiert sind, wurden an Tag 2 der erforderlichen Einleitungsdosis erreicht und über das
Dosierungsintervall von 26 Wochen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 5.2). Der genaue Zeitpunkt abder Einleitung von Lenacapavir zur HIV-1-PrEP bis zum maximalen Schutz vor einer HIV-1-Infektionist nicht bekannt.
Risiko einer Resistenzentwicklung
Lenacapavir ist möglicherweise bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam (siehe
Abschnitt 5.1). Es besteht das Risiko, eine Resistenz gegen Lenacapavir zu entwickeln, wenn sich eine
Person entweder vor oder während der Behandlung mit Yeytuo oder nach Absetzen von Yeytuo mit
HIV-1 ansteckt. Um dieses Risiko zu minimieren, muss der negative HIV-1-Status vor jeder weiteren
Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, bestätigt werden. Yeytuo allein stellt keinvollständiges Behandlungsregime für eine HIV-1-Therapie dar, und bei einigen Personen mitunentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Yeytuo anwendeten, sind Mutationen aufgetreten. Personen mitbestätigter HIV-1-Infektion müssen sofort mit einem vollständigen HIV-1-Therapieregime beginnen,um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern.
Langwirksame Eigenschaften
Es können Restkonzentrationen von Lenacapavir für längere Zeiträume (bis zu 12 Monate oder länger)in der systemischen Zirkulation von Personen verbleiben.
Diese Konzentrationen können die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln (d. h. empfindlichen
CYP3A- und/oder P-gp-Substraten) beeinflussen, die innerhalb von 9 Monaten nach der letztensubkutanen Dosis von Lenacapavir eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Lenacapavir abgesetzt wird und es klinisch angemessen ist, die PrEP fortzusetzen, solltenalternative Formen der PrEP in Betracht gezogen und innerhalb von 28 Wochen nach der letzten
Lenacapavir-Injektion begonnen werden.
Reaktionen an der InjektionsstelleReaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung
Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionenan der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Verbindung gebracht. Yeytuo-Injektionendürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Langsam oder nicht abklingende Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle
Die Anwendung von Yeytuo kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (injection sitereactions, ISR), einschließlich Knötchen und Verhärtungen (Indurationen), führen. Patienten solltenvom medizinischen Fachpersonal über die Möglichkeit informiert werden, dass die Rückbildung von
Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle länger als bei anderen ISR dauern kann oder dasssie sich gar nicht zurückbilden (siehe Abschnitt 4.8). Es ist bisher nicht vollständig geklärt, welcher
Mechanismus bei einigen Personen ursächlich für das Fortbestehen von Knötchen an der
Injektionsstelle war. Dies könnte jedoch mit dem subkutanen Arzneimitteldepot und einer damitassoziierten Fremdkörperreaktion an der Injektionsstelle in Zusammenhang stehen. Nicht abklingende
ISR sind klinisch zu überwachen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen ArzneimittelnDie gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind,wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die sowohl starke CYP3A-, P-gp- als auch UGT1A1-
Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige BestandteileDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir
Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gpund UGT1A1 können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zueiner verminderten Wirksamkeit von Lenacapavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von
Lenacapavir mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3). Moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit moderaten Induktorenvon CYP3A und P-gp wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen (d. h. alle 3 Signalwege) können die
Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird dahernicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Starke CY3A4-Inhibitoren allein oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen führennicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-Expositionen.
Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer ArzneimittelLenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten,wenn Lenacapavir zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit engertherapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von
BCRP und hemmt OATP nicht.
Klinische Daten zu Wechselwirkungen für Lenacapavir als Substrat stammen aus Studien mit oraler
Anwendung von Lenacapavir. Zu Wechselwirkungen bei subkutaner Anwendung von Lenacapavirliegen keine klinischen Daten vor.
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Yeytuo und anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo
Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicina,b Lenacapavir: Die gleichzeitige Anwendung ist(600 mg einmal täglich) AUC: ↓ 84 % kontraindiziert (siehe(starker Induktor von CYP3A Cmax: ↓ 55 % Abschnitt 4.3).und Induktor von P-gp und
UGT)
Rifabutin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung wird
Rifapentin untersucht. nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von
Rifabutin oder Rifapentin kann zueiner Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo
Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung ist
Phenytoin untersucht. kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung wird
Phenobarbital Carbamazepin, Oxcarbazepin, nicht empfohlen (siehe
Phenobarbital oder Phenytoin mit Abschnitt 4.4).
Lenacapavir kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von Andere Antikonvulsiva sollten in
Lenacapavir führen. Erwägung gezogen werden.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung istperforatum) untersucht. kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Atazanavir/Cobicistatb,c,d Lenacapavir: Die gleichzeitige Anwendung von(300 mg/150 mg einmal AUC: ↑ 321 % Lenacapavir und starkentäglich) (starker CYP3A- Cmax: ↑ 560 % Inhibitoren von CYP3A, P-gp und
Inhibitor und Inhibitor von UGT1A1 wird nicht empfohlen
UGT1A1 und P-gp) (siehe Abschnitt 4.4).
Efavirenzb,c,d (600 mg einmal Lenacapavir: Die gleichzeitige Anwendung wirdtäglich) (moderater Induktor AUC: ↓ 56 % nicht empfohlen (siehevon CYP3A und Induktor von Cmax: ↓ 36 % Abschnitt 4.4).
P-gp)
Cobicistatb,c,d (150 mg einmal Lenacapavir: Eine Dosisanpassung vontäglich) (starker Inhibitor von AUC: ↑ 128 % Lenacapavir ist nicht erforderlich.
CYP3A und Inhibitor von Cmax: ↑ 110 %
P-gp)
Darunavir/Cobicistatb,c,d Lenacapavir:(800 mg/150 mg einmal AUC: ↑ 94 %täglich) (starker Inhibitor von Cmax: ↑ 130 %
CYP3A und Inhibitor und
Induktor von P-gp)
Tenofoviralafenamidc,e (25 mg) Tenofoviralafenamid: Eine Dosisanpassung von(Substrat von P-gp) AUC: ↑ 32 % Tenofoviralafenamid ist nicht
Cmax: ↑ 24 % erforderlich.
Tenofovirf:
AUC: ↑ 47 %
Cmax: ↑ 23 %
ERGOTAMIN-DERIVATE
Dihydroergotamin Wechselwirkungen wurden nicht Bei gleichzeitiger Anwendung von
Ergotamin untersucht. Dihydroergotamin oder Ergotaminmit Lenacapavir ist Vorsicht
Die Plasmakonzentrationen dieser geboten.
Arzneimittel können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo
Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax
PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER
Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Anwendung von PDE-5-Hemmern
Tadalafil untersucht. bei pulmonaler arterieller
Vardenafil Hypertonie: Die gleichzeitige
Die Plasmakonzentration von PDE-5- Anwendung mit Tadalafil wird
Hemmern kann bei gleichzeitiger nicht empfohlen.
Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein. Anwendung von PDE-5-Hemmernbei Erektionsstörung:
Sildenafil: Eine Anfangsdosis von25 mg wird empfohlen.
Vardenafil: Höchstens 5 mg ineinem Zeitraum von 24 Stunden.
Tadalafil:* Bei Anwendung nach Bedarf:
höchstens 10 mg alle72 Stunden
* Bei Anwendung einmal täglich:höchstens 2,5 mg
KORTIKOSTEROIDE (systemisch)
Dexamethason Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung von
Hydrocortison/Cortison untersucht. Lenacapavir mit Kortikosteroiden,bei denen die Expositionen durch
Die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Inhibitoren signifikant
Kortikosteroiden können bei erhöht sind, kann das Risiko für eingleichzeitiger Anwendung mit Cushing Syndrom und Suppression
Lenacapavir erhöht sein. der Nebennierenrindenfunktionerhöhen. Mit der niedrigsten
Die Plasmakonzentrationen von Anfangsdosis beginnen und
Lenacapavir können bei gleichzeitiger vorsichtig titrieren, dabei auf
Anwendung mit systemischem Sicherheit achten.
Dexamethason abnehmen.
Bei gleichzeitiger Anwendung vonsystemischem Dexamethason mit
Lenacapavir ist Vorsicht geboten,insbesondere bei
Langzeitanwendung. Andere
Kortikosteroide sollten in
Erwägung gezogen werden.
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Lovastatin und Simvastatin mit der
Simvastatin untersucht. niedrigsten Anfangsdosis beginnenund vorsichtig titrieren, dabei auf
Die Plasmakonzentrationen dieser Sicherheit achten (z. B.
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Myopathie).
Atorvastatin Anwendung mit Lenacapavir erhöht Eine Dosisanpassung vonsein. Atorvastatin ist nicht erforderlich.
Pitavastatinc,e (2 mg Pitavastatin: Eine Dosisanpassung von
Einzeldosis; gleichzeitig oder AUC: ↔ Pitavastatin und Rosuvastatin ist3 Tage nach Lenacapavir) Cmax: ↔ nicht erforderlich.(Substrat von OATP)
Rosuvastatinc,e (5 mg Rosuvastatin:
Einzeldosis) AUC: ↑ 31 %(Substrat von BCRP und Cmax: ↑ 57 %
OATP)
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo
Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin Wechselwirkungen wurden nicht Vorsicht ist geboten und eineuntersucht. Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Digoxin wird
Die Plasmakonzentration von Digoxin empfohlen.kann bei gleichzeitiger Anwendungmit Lenacapavir erhöht sein.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamc,e (2,5 mg Midazolam: Bei gleichzeitiger Anwendung von
Einzeldosis; oral; gleichzeitige AUC: ↑ 259 % Midazolam oder Triazolam mit
Anwendung) Cmax: ↑ 94 % Lenacapavir ist Vorsicht geboten.(Substrat von CYP3A)1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 24 %
Cmax: ↓ 46 %
Midazolamc,e (2,5 mg Midazolam:
Einzeldosis; oral; 1 Tag nach AUC: ↑ 308 %
Lenacapavir) Cmax: ↑ 116 %(Substrat von CYP3A)1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 16 %
Cmax: ↓ 48 %
Triazolam Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.
Die Plasmakonzentration von
Triazolam kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.
ANTIKOAGULANZIEN
Direkte orale Antikoagulanzien Wechselwirkungen wurden nicht Aufgrund des potenziellen(DOAK) untersucht. Blutungsrisikos kann eine
Rivaroxaban Dosisanpassung von DOAK
Dabigatran Die Plasmakonzentration von DOAK erforderlich sein. Für weitere
Edoxaban kann bei gleichzeitiger Anwendung Informationen über diemit Lenacapavir erhöht sein. Anwendung zusammen mitmoderaten CYP3A-Inhibitorenund/oder P-gp-Inhibitoren die
Fachinformation des DOAKheranziehen.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazola,b,h (400 mg Lenacapavir: Eine Dosisanpassung vonzweimal täglich/200 mg AUC: ↑ 41 % Lenacapavir ist nicht erforderlich.zweimal täglich) Cmax: ↔(starker CYP3A-Inhibitor)
Itraconazol Wechselwirkungen wurden nicht
Ketoconazol untersucht.
Die Plasmakonzentration von
Lenacapavir kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Itraconazol oder
Ketoconazol erhöht sein.
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo
Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: Eine Dosisanpassung vontäglich, 2 Stunden vor AUC: ↑ 28 % Famotidin ist nicht erforderlich.
Lenacapavir) Cmax: ↔
ORALE ODER LANGWIRKSAME KONTRAZEPTIVA
Langwirksame Kontrazeptiva: Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung von oralen
Medroxyprogesteronacetat klinisch bedeutsame Veränderungen oder langwirksamen Kontrazeptiva
Etonogestrel bei der Exposition gegenüber ist nicht erforderlich.
Norethisteronenantat langwirksamen Kontrazeptiva hin.
Orale Kontrazeptiva: Wechselwirkungen wurden nicht
Ethinylestradiol untersucht.
Gestagene
Die Plasmakonzentrationen von oralen
Kontrazeptiva können beigleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE (feminisierend oder maskulinisierend)
Östradiol Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung dieser
Testosteron klinisch bedeutsame Veränderungen geschlechtsspezifischen Hormonebei der Exposition gegenüber ist nicht erforderlich.
Östradiol und Testosteron hin.
Antiandrogene Wechselwirkungen wurden nicht
Gestagene untersucht.
Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.
a Nüchtern.b Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.c Mit einer Mahlzeit.d Diese antiretroviralen Arzneimittel sind Prüfsubstanzen für die genannten Enzyme/Transporter, die nicht zusammen mit
Lenacapavir zur PrEP verabreicht werden dürfen.e Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg als Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel oralangewendet.
f Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.g Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.h Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg als Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgtvon 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Personen im gebärfähigen Alter
Personen im gebärfähigen Alter sollten hinsichtlich der langwirksamen Eigenschaften der
Lenacapavir-Injektion aufgeklärt werden.
Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte über den Nutzen und die Risiken, eine Behandlung mit
Yeytuo während der Schwangerschaft zu beginnen oder fortzusetzen, gesprochen werden.
SchwangerschaftBisher liegen begrenzte Erfahrungen (130 Geburtsereignisse) mit der Anwendung von Lenacapavir bei
Schwangeren vor. Die Raten unerwünschter Schwangerschaftsausgänge bei Studienteilnehmerinnen,die Yeytuo erhielten, waren vergleichbar mit den gemeldeten Hintergrundraten.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Yeytuo kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wennder erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
StillzeitLenacapavir geht beim Menschen in die Muttermilch über. Lenacapavir wurde in niedrigen
Konzentrationen bei gestillten Säuglingen von Frauen nachgewiesen, die während der Behandlung mit
Yeytuo schwanger wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob
Lenacapavir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.
Die Anwendung von Yeytuo kann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn dererwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt.
FertilitätEs liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder
Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilitätbei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
Es ist davon auszugehen, dass Yeytuo keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste in der Studie PURPOSE 1 und PURPOSE 2 beobachtete Nebenwirkung waren
Reaktionen an der Injektionsstelle (71 % bzw. 85 %).
Tabellarische Zusammenfassung der NebenwirkungenDie Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Häufigkeita Nebenwirkung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleba Häufigkeit basierend auf allen unerwünschten Ereignissen in PURPOSE 1 und PURPOSE 2 (siehe Abschnitt 5.1), dievom Prüfarzt auf Lenacapavir (oder das Verfahren) zurückgeführt wurden.b Knötchen an der Injektionsstelle, Schmerz, Induration, Erythem, Schwellung, Pruritus, Bluterguss, Wärme, Verfärbung,
Ödem, Ulkus, Hämatom, Blutung und Unbehagen.
Beschreibung injektionsbedingter Nebenwirkungen
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)
PURPOSE 1
In PURPOSE 1 traten bei 71 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichenmit 38 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie Emtricitabin/Tenofoviralafenamid[FTC/TAF] oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) erhielten. Die meisten
Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, hatten leichte (Grad 1, 50 %) oder mittelschwere(Grad 2, 21 %) ISR. ISR vom Grad 3 wurden von vier (0,2 %) Studienteilnehmern gemeldet undumfassten Ulkus und Knötchen. Bei vier (0,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von
ISR abgesetzt.
Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 66 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavirerhielten, auf, und die Knötchen bildeten sich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauerder Knötchen betrug 274 (180, 407) Tage. Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit den
Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalbeiner medianen Zeit von 276 Tagen zurück.
Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der
Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, gemeldet wurden, waren Schmerz (34 %), Schwellung(5 %), Induration (4 %) und Pruritus (3 %). Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer
Knötchen und Indurationen, betrug 9 (4 bis 30) Tage.
PURPOSE 2
In PURPOSE 2 traten bei 85 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichenmit 70 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie FTC/TDF) erhielten. Die meisten
Studienteilnehmer hatten leichte (Grad 1, 66 %) oder mittelschwere (Grad 2, 18 %) ISR. ISR vom
Grad 3 wurden von 14 (0,6 %) Studienteilnehmern gemeldet, darunter Ulkus, Schmerz, Erythem,
Ödem und Dermatitis. Bei 26 (1,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von ISRabgesetzt.
Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 65 % der Studienteilnehmer auf und bildetensich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauer der Knötchen betrug 239 (163, 362) Tage.
Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in
Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalb einer medianen Zeit von 269 Tagenzurück.
Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der
Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, berichtet wurden, waren Schmerz (58 %), Erythem(18 %), Induration (16 %), Schwellung (7 %), Pruritus (4 %), Bluterguss (3 %) und Wärme (2 %). Diemediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 4 (2 bis8) Tage.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit von Lenacapavir wurde in den Studien PURPOSE 1 und PURPOSE 2 bei59 Jugendlichen im Alter von 16 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kguntersucht. Die Nebenwirkungen bei Jugendlichen entsprachen denen bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Yeytuo umfasstallgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die
Beobachtung des klinischen Zustands der Person. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist esunwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant eliminiert werden kann.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale
Mittel; ATC-Code: J05AX31
WirkmechanismusLenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die
Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die
HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift,darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre
Importproteine daran gehindert werden, an das Capsid zu binden), die Virusassemblierung und
- Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CA-
Untereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der
Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt).
Antivirale Aktivität und Selektivität in vitroDie antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-
Lymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pMbzw. 140 000 bis > 1 670 000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1. Die Protein-adjustierte EC95 von
Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das Wildtyp-HIV-1.
In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O),einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.
ResistenzIn Zellkultur
HIV-1-Varianten mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturenselektiert. Bei der Selektion von Resistenzen gegenüber Lenacapavir wurden in vitro 7 Mutationen im
Capsid Protein (CA) identifiziert: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N - einzeln oder in
Kombination zu zweit. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleichzum WT-Virus um das 4- bis > 3 226-Fache reduziert.
In klinischen StudienUnter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 1-Studie wurden zweiinzidente Infektionen (Infektionen, die nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur HIV-1-PrEPnachgewiesen wurden) festgestellt. Beide Infektionen traten nach dem Zeitpunkt der primären Analyseauf. Bei der Genotypisierung des Virus bei einem der Studienteilnehmer wurden keine Resistenzengegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Capsid-Substitutionen beruhte, nachgewiesen. Beimzweiten Studienteilnehmer war die Viruslast für eine Genotypisierung zu gering.
Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 2-Studie gab es dreiinzidente Infektionen. Eine der Infektionen trat nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei drei
Studienteilnehmern wurden Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von
Substitutionen beruhten, nachgewiesen, zwei mit N74D und eine mit Q67H/K70R.
KreuzresistenzDie antivirale in vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten
HIV-1-Mutanten und von Patienten abgenommenen HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vierwichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen
Viren, die resistent gegen Maturations-Inhibitoren (n = 32) sind, und gegen Viren, die resistent gegendie Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42)sind, bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktiv bliebund dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale
Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden
Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst.
Auswirkungen auf das ElektrokardiogrammIn einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante
Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (16-mal höherals die therapeutische Exposition von Lenacapavir) betrug der erwartete mittlere (oberes 90 -%-
Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein Zusammenhang(p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer Veränderungvon QTcF.
Klinische DatenDie Wirksamkeit und Sicherheit von Lenacapavir zur Prävention einer HIV-1-Infektion wurden inzwei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten, multinationalen Studien (PURPOSE 1 und
PURPOSE 2) untersucht.
PURPOSE 1
Diese Studie wurde bei sexuell aktiven cis Frauen durchgeführt. Die Studienteilnehmerinnen wurdenim Verhältnis 2:2:1 randomisiert und erhielten Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen
Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2; n = 2 134), oder einmal täglich FTC/TAF (n = 2 136)oder einmal täglich FTC/TDF (n = 1 068).
Das mediane Alter der Studienteilnehmerinnen betrug 21 Jahre (Spanne: 16 bis 26 Jahre), und 99,9 %waren Schwarz. Die Baseline-Charakteristika der randomisierten Studienteilnehmerinnen ähneltendenen der untersuchten Population.
Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der Lenacapavir-
Gruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei keiner (0 %) der
Studienteilnehmerinnen wurde eine inzidente HIV-1-Infektion in der Lenacapavir-Gruppe beobachtet,während dies bei 16 (1,5 %) Studienteilnehmerinnen in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war.
Lenacapavir erwies sich mit einer 100%ige Reduktion des HIV-1-Infektionsrisikos gegenüber
FTC/TDF überlegen (Siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 1
Lenacapavir FTC/TDF Ratenverhältnis (95 % KI)n = 2 134 n = 1 068
Personenjahre 1 939 949 -
HIV-1-Infektionen 0 16 Lenacapavir/FTC/TDF:(Inzidenzrate pro (0,00) (1,69) 0,000 (0,000; 0,101)100 Personenjahre) p < 0,0001
KI = Konfidenzintervall
PURPOSE 2
Diese Studie wurde an sexuell aktiven cis Männern, trans Frauen, trans Männern und nicht-binären
Personen durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten
Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2;n = 2 179) oder einmal täglich FTC/TDF (n = 1 086).
Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 29 Jahre (Spanne: 17 bis 74 Jahre), 33 % waren
Weiß, 27 % waren Schwarz, 13 % waren asiatischer Abstammung, 63 % warenhispanischer/lateinamerikanischer Abstammung, 22 % wurden als gender-divers (trans Frauen, trans
Männer und nicht-binäre Personen) identifiziert und 1 % war über 65 Jahre alt. Die Baseline-
Charakteristika der randomisierten Studienteilnehmer ähnelten denen der untersuchten Population.
Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der Lenacapavir-
Gruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei zwei (0,1 %)
Studienteilnehmern in der Lenacapavir-Gruppe wurde eine inzidente HIV-1-Infektion festgestellt,während dies bei neun (0,8 %) Studienteilnehmern in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war. Lenacapavirerwies sich mit einer 89%ige Reduktion des Infektionsrisikos gegenüber FTC/TDF überlegen (siehe
Tabelle 5). Die HIV-1-Infektionen der beiden Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, wurdenmittels standardisierter serologischer HIV-Tests nachgewiesen.
Tabelle 5: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 2
Lenacapavir FTC/TDF Ratenverhältnis (95 % KI)n = 2 179 n = 1 086
Personenjahre 1 938 967 -
HIV-1-Infektionen Lenacapavir/FTC/TDF:(Inzidenzrate pro 2 9 0,111 (0,024; 0,513)100 Personenjahre) (0,1) (0,93) p = 0,00245
KI = Konfidenzintervall
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenacapavir eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der
Prävention von HIV-1 beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Subkutane Anwendung
Subkutane Anwendung
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach subkutaner Gabe betrug 91 % (basierend aufeiner populationspharmakokinetischen Analyse). Subkutan verabreichtes Lenacapavir bildet ein
Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Maximale
Plasmaspiegeln werden 84 Tage nach der Verabreichung erreicht.
Orale AnwendungLenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ca.4 Stunden nach der Anwendung von Lenacapavir erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von
Lenacapavir nach oraler Anwendung ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analysegering (ca. 4 bis 7 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.
AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme miteiner fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1 000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.
Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.
Pharmakokinetische ParameterDie Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter von Lenacapavir nach oraler undsubkutaner Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen (mit einem Körpergewicht von mindestens35 kg) Studienteilnehmern sind in Tabelle 6 aufgeführt. Ähnliche Expositionen werden erreicht, wenn
Lenacapavir subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht wird.
Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner
Anwendung von Yeytuo bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern
Parameter Tag 1 bis Ende von Woche 26 Steady State
Durchschnitt(% CV)a,b
AUCtau 188 112 (41,0) 257 332 (38,7)(h*ng/ml)
Cmax 73,8 (55,6) 82,5 (48,4)(ng/ml)
Ctrough 27,0 (58,3) 37,0 (60,7)(ng/ml)
CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient)a Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.b Die mittleren Lenacapavir-Plasmakonzentrationen erreichten am Tag 2 der vorgeschriebenen Einleitungsdosis deninhibitorischen Quotienten 4 (IQ4; 4-mal größer als die Protein-adjustierte EC95 in vitro), der mit einer signifikantenantiviralen Aktivität assoziiert war, und wurden über IQ4 während des gesamten Dosierungsintervalls von 26 Wochenaufrechterhalten.
VerteilungBasierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das Verteilungsvolumen von
Lenacapavir im Steady State 1 657 Liter. Lenacapavir ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden(99,8 %).
BiotransformationNach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Probandenwurden 76 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden.
Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %).
Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavirwurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung,
Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegendüber CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % derarzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus.
EliminationDie mediane Halbwertszeit nach oraler bzw. subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw.8 bis 12 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug diesystemische Clearance von Lenacapavir 3,4 l/h.
Linearität/Nicht-LinearitätDie Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im
Dosisbereich von 50 bis 1 800 mg weniger als dosisproportional.
Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im
Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional.
Sonstige besondere PatientengruppenAlter, Geschlecht, Geschlechtsidentität, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlicheiner begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 19; ≥ 65 bis 78 Jahre), und Jugendlichen mit einem
Körpergewicht von mindestens 35 kg erbrachte keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der
Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des bei der Geburt zugewiesenen Geschlechts,der Geschlechtsidentität, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts.
LeberfunktionsstörungDie Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Phase-1-Studie bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B)untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Personen mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47-bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Studienteilnehmern mit normaler
Leberfunktion. Auf Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstiegjedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei
Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
NierenfunktionsstörungDie Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studiebei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Studienteilnehmernmit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler
Nierenfunktion erhöht (84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedochnicht als klinisch relevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Personen mitterminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Da Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die
Lenacapavir-Exposition ändert.
SchwangerschaftIm Vergleich zu den Lenacapavir-Expositionen bei nicht schwangeren Studienteilnehmerinnenwurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Lenacapavir-Exposition während der
Schwangerschaft und nach der Geburt beobachtet.
StillzeitDas mediane (Q1, Q3) Verhältnis zwischen der Lenacapavir-Konzentration in der Muttermilch und immütterlichen Plasma betrug bei Studienteilnehmerinnen (n = 102 gematchte Paare), die Yeytuoerhielten, 0,52 (0,38; 0,77). Die mediane (Q1, Q3) Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98)betrug 1,63 ng/ml (0,87; 2,85), im Vergleich zur medianen (Q1, Q3) Konzentration nach Matching immütterlichen Plasma (n = 96) von 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Das mediane (Q1, Q3) Verhältniszwischen der Lenacapavir-Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98 gematchte Paare), die von
Studienteilnehmerinnen gestillt wurden, die Yeytuo erhielten, und im Plasma der Mutter betrug 0,02(0,01; 0,05).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen
Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität.
Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 88-fach über der
Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial.
In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die Lenacapavir-
Behandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren.
Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu16 Injektionsstellen hatte - dies entspricht einer Inzidenz von < 1 % aller Injektionsstellen bei den
Tieren mit der hohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sindschwer zu bestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Expositionder beim Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosisohne beobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Expositionder beim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen
Injektionsstelle; eine klinische Relevanz kann jedoch in Anbetracht der langen Verweildauer des
Arzneimitteldepots beim Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei systemischer Exposition von
Lenacapavir traten bei keiner Dosierung Neoplasmen auf.
Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keinetoxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der
Nachkommen beobachtet.
Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 9-
Fachen (männliche Tiere) und 6-Fachen (weibliche Tiere) der beim Menschen empfohlenen Dosisnicht beeinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionenbis zum 20- bzw. 159-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen
Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen biszum 6-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nichtbeeinträchtigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Macrogol (E1521)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
4 Jahre
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Injektionslösung sofort angewendet werden, nachdem sie in die
Spritzen aufgezogen wurde. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen
Zubereitung wurde für 4 Stunden bei 25 °C außerhalb der Verpackung nachgewiesen.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauerund die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Yeytuo-Injektionslösungen sind in zwei verschiedenen Aufmachungen erhältlich.
Das Aufziehkanülen-Injektionskit enthält:
* 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung.
Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und miteinem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt;
* 2 Aufziehkanülen (G18, 40 mm), 2 Einwegspritzen und 2 Sicherheits-Injektionsnadeln zursubkutanen Injektion (G22, 13 mm).
Das Aufziehkanülen-Injektionskit mit Sicherheitsschutz enthält:
* 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung.
Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und miteinem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt;
* 2 Aufziehkanülen mit Sicherheitsschutz (G18, 40 mm), 2 Einwegspritzen und 2 Sicherheits-
Injektionsnadeln zur subkutanen Injektion (G22, 13 mm).
Das Aufziehkanülen-Injektionskit enthält Aufziehkanülen, die mit oder ohne Sicherheitssschutzgeliefert werden können. Das Vorhandensein oder Fehlen eines Sicherheitsschutzes ändert nichts ander Art und Weise, wie die Yeytuo-Injektion verabreicht wird.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
Unter aseptischen Bedingungen arbeiten. Lösung in den Durchstechflaschen vor der Anwendung aufsichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen. Yeytuo-Injektionslösung ist eine gelbe bis braune
Lösung. Yeytuo-Injektionslösung nicht anwenden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält. Sobalddie Lösung aus den Durchstechflaschen entnommen wurde, sollten die subkutanen Injektionen so baldwie möglich verabreicht werden.
Die Bestandteile des Injektionskits sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die G18-
Aufziehkanüle ist nur für die Entnahme bestimmt. Für eine vollständige Dosis sind zwei 1,5-ml-
Injektionen erforderlich.
Eine vollständige Anleitung zur Anwendung und Handhabung von Yeytuo ist in der Packungsbeilage(siehe 'Anleitung zur Anwendung“) enthalten.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.