Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels YELLOX 0.9mg / ml Augentropfenlösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Yellox 0,9 mg/ml Augentropfen Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 0,9 mg Bromfenac (als Bromfenac-Natrium 1,5 H2O).

Ein Tropfen enthält etwa 33 Mikrogramm Bromfenac.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm

Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung.

Klare gelbe Lösung.pH: 8,0-8,5; Osmolalität: 270-310 mOsmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Yellox wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von postoperativen Augenentzündungennach Kataraktextraktion.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen, einschließlich älterer Patienten

Die Dosis beträgt zweimal täglich ein Tropfen Yellox in das(die) betroffene(n) Auge(n), beginnendam Tag nach der Kataraktoperation und fortlaufend während der ersten 2 Wochen der postoperativen

Phase.

Die Dauer der Behandlung sollte 2 Wochen nicht überschreiten, da über diesen Zeitraum hinaus keine

Sicherheitsdaten vorliegen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Yellox wurde nicht bei Patienten mit Lebererkrankungen oder mit eingeschränkter Nierenfunktionuntersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bromfenac bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Wird mehr als ein topisches Arzneimittel am Auge angewendet, sollte jedes im Abstand vonmindestens 5 Minuten angewendet werden.

Um eine Kontamination von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, ist sorgfältig darauf zu achten,die Tropferspitze der Flasche nicht mit den Augenlidern, der Augenumgebung oder anderen

Oberflächen in Berührung zu bringen.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Bromfenac, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteileoder andere nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs).

Yellox darf nicht angewendet werden bei Patienten, bei denen durch Acetylsalicylsäure oder andere

Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Prostaglandinsynthetase Asthmaanfälle, Urtikaria odereine akute Rhinitis hervorgerufen wurden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle topischen NSAIDs können wie topische Kortikosteroide die Heilung verlangsamen bzw.verzögern. Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und topischen Steroiden kann das Potenzial für

Heilungsstörungen erhöhen.

Kreuzsensibilität

Es besteht das Potenzial für eine Kreuzsensibilität gegenüber Acetylsalicylsäure,

Phenylessigsäurederivaten und anderen NSAIDs. Deshalb ist eine Behandlung von Personen, diefrüher auf diese Arzneimittel empfindlich reagiert haben, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).

Empfindliche Personen

Bei empfindlichen Patienten kann die kontinuierliche Anwendung topischer NSAIDs einschließlich

Bromfenac zu Epithelschäden sowie zur Verdünnung, Erosion, Ulzeration oder Perforation der

Hornhaut führen. Diese Ereignisse können das Sehvermögen gefährden. Patienten mit Anzeichen einer

Schädigung des Hornhautepithels sollten die Anwendung von topischen NSAIDs umgehendabbrechen und engmaschig auf den Zustand der Hornhaut überwacht werden. Bei Risikopatientenkann folglich auch die gleichzeitige Anwendung von ophthalmischen Kortikosteroiden mit NSAIDsdas Risiko für korneale Nebenwirkungen erhöhen.

Erfahrungen nach Markteinführung

Erfahrungen mit topischen NSAIDs nach der Markteinführung lassen darauf schließen, dass bei

Patienten mit komplizierten Augenoperationen, Hornhautdenervation, Epitheldefekten der Hornhaut,

Diabetes mellitus, Erkrankungen der Augenoberfläche, z.B. trockenes Auge, rheumatoider Arthritisoder mit wiederholten chirurgischen Eingriffen am Auge innerhalb kurzer Zeit möglicherweise einerhöhtes Risiko für korneale Nebenwirkungen besteht, die das Augenlicht bedrohen können.

Topische NSAIDs sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass ophthalmische NSAIDs im Zusammenhang mit Augenoperationen verstärkte

Blutungen des okulären Gewebes (einschließlich Hyphäma) verursachen können. Yellox sollte daherbei Patienten mit bekannter Blutungsneigung oder bei Patienten, die andere Arzneimittel mitpotenzieller Verlängerung der Blutungszeit erhalten, mit Vorsicht eingesetzt werden.

In seltenen Fällen wurde nach dem Absetzen von Yellox ein Wiederaufflammen von

Entzündungsreaktionen beobachtet, z.B. in Form eines Maculaödems, infolge einer

Kataraktoperation.

Augeninfektion

Eine akute Augeninfektion kann durch die topische Anwendung von Antiphlogistika maskiert werden.

Tragen von Kontaktlinsen

Das Tragen von Kontaktlinsen in der postoperativen Phase einer Kataraktoperation wird allgemeinnicht empfohlen. Deshalb sollten die Patienten angewiesen werden, während der Behandlung mit

Yellox keine Kontaktlinsen zu tragen.

Sonstige Bestandteile

Benzalkoniumchlorid

Dieses Arzneimittel enthält 0,00185 mg Benzalkoniumchlorid pro Tropfen entsprechend 0,05 mg/ml.

Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbungder Kontaktlinsen führen. Patienten müssen die Kontaktlinsen vor der Anwendung dieses Arzneimittelsentfernen und dürfen sie erst nach 15 Minuten wieder einsetzen.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufenund den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann.

Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsichtangewendet werden.

Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es gab keine Berichteüber Wechselwirkungen mit antibiotischen Augentropfen, die im Rahmen von Operationenangewendet wurden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Bromfenac bei schwangeren Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Auch wenn die systemische Exposition nach Behandlung mit Yellox sehr gering ist, ist nicht bekannt,ob die nach der ophthalmologischen Anwendung auftretende systemische Exposition durch Yellox füreinen Embryo/Fötus schädlich sein kann. Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenonssollte Yellox nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Bei Anwendung sollte die

Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons kann die systemische Anwendung von

Prostaglandinsynthesehemmern zu kardiopulmonaler und renaler Toxizität beim Fötus führen. Am

Ende der Schwangerschaft kann es zu einer verlängerten Blutungszeit bei Mutter und Kind kommen,und die Geburt kann sich verzögern. Daher wird Yellox im letzten Schwangerschaftstrimenon nichtempfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bromfenac oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bromfenac nach sehr hohen oralen Dosen in die Milchvon Ratten ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Säuglinge sind nicht zu erwarten, da die systemische Exposition stillender Frauengegenüber Bromfenac vernachlässigbar ist. Yellox kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Bromfenac auf die Fertilitätbeobachtet. Außerdem ist die systemische Exposition gegenüber Bromfenac vernachlässigbar. Ausdiesem Grund sind keine Schwangerschaftstests oder kontrazeptive Maßnahmen erforderlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Yellox hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Instillation von Yellox kann zu einem vorübergehenden Verschwommensehen führen.

Kommt es nach der Instillation zu Verschwommensehen, ist dem Patienten anzuraten das Führen von

Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu unterlassen, bis die Sicht wieder klar ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Gemäß der verfügbaren klinischen Daten hatten insgesamt 3,4 % der Patienten eine oder mehrere

Nebenwirkungen. Die häufigsten bzw. wichtigsten Nebenwirkungen in den gepoolten Studien warenabnormes Gefühl im Auge (0,5 %), Hornhauterosion (leicht oder mittelschwer) (0,4 %), Augenjucken(0,4 %), Augenschmerzen (0,3 %) und Augenrötung (0,3 %). Unerwünschte Reaktionen der Hornhautwurden nur bei der japanischen Population beobachtet. Die Nebenwirkungen führten selten zum

Therapieabbruch, d. h., insgesamt brachen in den Studien nur 8 (0,8 %) Patienten die Behandlungwegen einer Nebenwirkung ab. Davon hatten 3 (0,3 %) Patienten eine leichte Hornhauterosion, 2(0,2 %) Patienten ein Augenlidödem und je 1 Patient (0,1 %) ein abnormes Gefühl im Auge, ein

Hornhautödem oder Augenjucken.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgende Tabelle gibt die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit an.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungengemäß MedDRA

Augenerkrankungen Gelegentlich Verminderte Sehschärfe

Hämorrhagische Retinopathie

Hornhautepitheldefekt**

Hornhauterosion (leicht oder mittelschwer)

Störung des Hornhautepithels

Hornhautödem

Retinaexsudate

Augenschmerzen

Augenlidblutung

Verschwommensehen

Photophobie

Augenlidödem

Augenabsonderung

Augenjucken

Augenreizung

Augenrötung

Konjunktivale Hyperämie

Abnormes Gefühl im Auge

Augenbeschwerden

Selten Hornhautperforation*

Hornhautulkus*

Hornhauterosion, schwer*

Skleromalazie*

Hornhautinfiltrate*

Hornhautstörung*

Hornhautnarbe*

Erkrankungen der Gelegentlich Epistaxis

Atemwege, des Husten

Brustraums und Nebenhöhlenausfluss

Mediastinums Selten Asthma*

Allgemeine Gelegentlich Gesichtsschwellung

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

*Schwerwiegende Fallberichte aus Erfahrungen mit mehr als 20 Millionen Patienten nach Markteinführung

**Beobachtet bei viermal täglicher Gabe

Patienten mit Anzeichen einer Schädigung des Hornhautepithels müssen angewiesen werden die

Anwendung von Yellox umgehend abzubrechen und engmaschig auf den Zustand der Hornhautüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte das nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einer 4-mal täglichen Anwendung von 2 Tropfen einer 2 mg/ml Lösung über einen Zeitraum von28 Tagen hinweg, wurden keine ungewöhnlichen oder klinisch bedeutsamen unerwünschten

Reaktionen berichtet. Die versehentliche Anwendung von mehr als einem Tropfen sollte nicht zu einererhöhten topischen Exposition führen, da das überschüssige Volumen auf Grund der begrenzten

Kapazität des Bindehautsackes aus dem Auge ablaufen wird.

Es gibt praktisch kein Risiko von Nebenwirkungen durch versehentliche orale Aufnahme. Das

Verschlucken des Inhaltes einer 5 ml Flasche entspricht einer oralen Dosis von weniger als 5mg

Bromfenac, welches 30 mal weniger ist als die tägliche Dosis einer früher verwendeten oralen

Bromfenac Formulierung.

Wird Yellox versehentlich geschluckt, sollte Flüssigkeit getrunken werden, um das Arzneimittel zuverdünnen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, nichtsteroidale Antiphlogistika, ATC-Code:

S01BC11

Wirkmechanismus

Bromfenac ist ein nichtsteroidales Antiphlogistikum (NSAID), dessen entzündungshemmende

Wirkung auf seine Fähigkeit zurückgeführt wird, die Prostaglandinsynthese durch Hemmung primärder Cyclooxygenase 2 (COX-2) zu blockieren. Cyclooxygenase 1 (COX-1) wird nur in geringem

Ausmaß gehemmt.

In vitro hemmte Bromfenac die Synthese der Prostaglandine in Iris und Ziliarkörper des Kaninchens.

Die IC50-Werte waren bei Bromfenac niedriger (1,1 μM) als bei Indometacin (4,2 μM) und

Pranoprofen (11,9 μM).

In einem experimentellen Uveitismodell am Kaninchen hemmte Bromfenac in Konzentrationen von0,02 %, 0,05 %, 0,1 % und 0,2 % fast alle Zeichen der Augenentzündung.

Klinische Wirksamkeit

Zur Beurteilung der klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von zweimal täglich angewendetem

Yellox bei der Behandlung der postoperativen Entzündung von Patienten nach Kataraktoperationwurden zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-II-Parallelgruppenstudien in Japanund zwei multizentrische, randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-

Parallelgruppenstudien in den USA durchgeführt. In diesen Studien wurde die Behandlung mit der

Studiensubstanz etwa 24 Stunden nach der Kataraktoperation begonnen und für bis zu 14 Tagefortgesetzt. Die therapeutische Wirkung wurde bis zu 29 Tage beurteilt.

Am Tag 15 der Studie war die Augenentzündung bei einem signifikant größeren Anteil der Patientenin der Yellox-Gruppe als in der Placebo-Gruppe (64,0 % vs. 43,3 %; p<0,0001) vollständigzurückgegangen. In den ersten 2 Wochen nach der Operation wurden unter Yellox signifikant weniger

Vorderkammerzellen und Flare (85,1 % der Patienten mit einem Flare-Score ≤1) beobachtet als unter

Placebo (52 %). Der Unterschied in der Rate des Rückgangs der Entzündung zeigte sich bereits am3. Tag.

In einer großen, gut kontrollierten, in Japan durchgeführten Studie wurde nachgewiesen, dass Yelloxebenso wirksam ist wie eine ophthalmische Lösung mit Pranoprofen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Yellox eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei postoperativen

Augenentzündungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bromfenac durchdringt die Hornhaut von Kataraktpatienten effizient: Eine Einzeldosis führte150-180 Minuten nach der Gabe zu einer mittleren Spitzenkonzentration im Kammerwasser von79±68 ng/ml. Die Konzentration blieb für 12 Stunden im Kammerwasser erhalten und bis zu24 Stunden nach der Gabe waren in den wesentlichen Augengeweben einschließlich der Retina noch

Werte messbar. Nach zweimal täglicher Gabe von Bromfenac Augentropfen waren im Plasma keine

Konzentrationen quantifizierbar.

Verteilung

Bromfenac wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro waren 99,8 % an Proteine im

Humanplasma gebunden.

Eine biologisch relevante Melaninbindung wurde in vitro nicht beobachtet.

Studien an Kaninchen mit radioaktiv markiertem Bromfenac haben gezeigt, dass die höchsten

Konzentrationen nach topischer Anwendung in der Hornhaut beobachtet werden, gefolgt von

Bindehaut und Kammerwasser. In Linse und Glaskörper wurden nur geringe Konzentrationenfestgestellt.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bromfenac hauptsächlich durch das Enzym CYP2C9metabolisiert wird, das weder in Iris und Ziliarkörper noch in Retina und Chorioidea vorhanden ist unddessen Konzentration in der Hornhaut nur 1 % im Vergleich zur entsprechenden hepatischen

Konzentration beträgt.

Bei oral behandelten Menschen ist die unveränderte Muttersubstanz die Hauptkomponente im Plasma.

Es wurden mehrere konjugierte und nicht konjugierte Metaboliten identifiziert, von denen daszyklische Amid der Hauptmetabolit im Urin ist.

Elimination

Nach Anwendung am Auge beträgt die Halbwertszeit von Bromfenac im Kammerwasser 1,4 Stunden,was auf eine rasche Elimination hinweist.

Nach oraler Gabe von 14CBromfenac an gesunde Probanden wurde festgestellt, dass die Ausscheidungder radioaktiven Substanz hauptsächlich, d. h. zu etwa 82 % über den Urin erfolgte und die fäkale

Ausscheidung etwa 13 % der Dosis ausmachte.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten verursachten jedoch orale Dosen von 0,9 mg/kg/Tag(das 900-Fache der empfohlenen ophthalmischen Dosis) embryo-fetale Letalität, erhöhte neonatale

Mortalität und reduziertes postnatales Wachstum. Bei trächtigen Kaninchen, die oral mit7,5 mg/kg/Tag (das 7500-Fache der empfohlenen ophthalmischen Dosis) behandelt wurden, kam es zueinem erhöhten post-implantären Verlust (siehe Abschnitt 4.6).

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bromfenac bei oraler Gabe in Dosen von 2,35 mg/kg,was dem 2350-Fachen der empfohlenen ophthalmischen Dosis entspricht, in die Muttermilchausgeschieden wird. Nach Verabreichung am Auge war Bromfenac jedoch nicht im Plasmanachweisbar (siehe Abschnitt 5.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Borsäure

Natriumtetraborat 10 H2O

Natriumsulfit (E221)

Tyloxapol

Povidon (K30)

Benzalkoniumchlorid

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Anpassung)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch: 4 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Patienten sind anzuweisen die Flasche bei Nichtgebrauch fest verschlossen zu halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml Lösung in einer FDrückflasche aus Polyethylen mit einer Tropferspitze und einem

Schraubverschluss aus Polyethylen.

Packung mit 1 Flasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED3013 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irland

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/692/001

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.05.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11.01.2016

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Packungsbeilage YELLOX 0.9mg / ml Augentropfenlösung

Allgemeine Daten zu YELLOX 0.9mg / ml

Marketing autorisation