XYDALBA 500mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Xydalba 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Dalbavancin-Hydrochlorid äquivalent zu 500 mg Dalbavancin.

Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter 20 mg Dalbavancin.

Die verdünnte Infusionslösung muss eine endgültige Konzentration von 1 bis 5 mg/ml Dalbavancinaufweisen (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis gebrochen weißes bis blassgelbes Pulver.

Xydalba ist für die Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen(ABSSSI) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab der Geburt indiziert(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen

Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Die empfohlene Dosis für Dalbavancin beträgt 1 500 mg, verabreicht als einmalige Infusion in Höhevon 1 500 mg oder von 1 000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 500 mg eine Wochespäter (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis für Dalbavancin ist eine Einzeldosis und richtet sich nach Alter und Gewichtdes Patienten.

Dalbavancin-Dosis bei pädiatrischen Patienten

Altersgruppe Dosis (Einzeldosis-Schema)

Ab Geburt bis weniger als 6 Jahre 22,5 mg/kg (maximal 1 500 mg)6 bis weniger als 18 Jahre 18 mg/kg (maximal 1 500 mg)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassungen sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich (Kreatinin-Clearance  30 bis 79 ml/min).

Dosisanpassungen sind bei erwachsenen Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse (3 Mal/Woche)erhalten, nicht erforderlich und Dalbavancin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyseangewendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist und die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, wird die empfohlene Dosis entwederauf 1 000 mg reduziert, angewendet als einmalige Infusion, oder auf 750 mg gefolgt von einer zweiten

Dosis in Höhe von 375 mg eine Woche später (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur Dosisanpassung für Patienten im

Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 und für Patientenim Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im

Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/hbetrug oder die dialysepflichtig waren. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung von Dalbavancin empfohlen(Child-Pugh A). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh B & C) Dalbavancin verschrieben wird, da keine Daten vorliegen, umeine geeignete Dosierung festzulegen (siehe Abschnitte 5.2).

Intravenöse Anwendung

Xydalba muss rekonstituiert und dann weiter verdünnt werden, bevor es über einen Zeitraum von30 Minuten durch intravenöse Infusion angewendet wird. Hinweise zur Rekonstitution und

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dalbavancin sollte bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen andere Glykopeptidebekannt ist, mit Vorsicht angewendet werden, da eine Kreuzreaktion auftreten könnte. Wenn eineallergische Reaktion auf Dalbavancin auftritt, sollte die Anwendung abgebrochen und eine geeignete

Therapie eingeleitet werden.

Mit Clostridioides (früher Clostridium) difficile verbundene Diarrhö

Antibakteriell-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden im Zusammenhang mit der

Anwendung fast aller Antibiotika berichtet und können im Schweregrad von mild bis lebensbedrohlichreichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen währendoder nach der Behandlung mit Dalbavancin eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Unter solchen

Umständen sollten das Absetzen von Dalbavancin und der Einsatz von unterstützenden Maßnahmenzusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides (früher

Clostridium) difficile in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten dürfen niemals mit Arzneimittelnbehandelt werden, die die Peristaltik unterdrücken.

Xydalba muss über eine intravenöse Infusion mit einer Gesamtinfusionszeit von 30 Minutenangewendet werden, um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen zu minimieren. Schnelleintravenöse Infusionen von antibakteriellen Glykopeptid-Wirkstoffen können Reaktionen hervorrufen,einschließlich Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag. Das Anhaltenoder Verlangsamen der Infusion kann zum Abklingen dieser Reaktionen führen.

Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Dalbavancin bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sind begrenzt. Basierend auf Simulationen ist eine Dosisanpassungbei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance< 30 ml/min ist und die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, erforderlich(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur

Dosisanpassung für Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter30 ml/min/1,73 m2 und für Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer

Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des

Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren.

Mischinfektionen

Bei Mischinfektionen, bei denen gramnegative Bakterien vermutet werden, sollten Patienten ebensomit geeigneten antibakteriellen Wirkstoffen gegen gramnegative Bakterien behandelt werden(siehe Abschnitt 5.1).

Unempfindliche Erreger

Der Gebrauch von Antibiotika kann ein übermäßiges Wachstum nicht-sensibler Mikroorganismenfördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete Maßnahmeneingeleitet werden.

Einschränkung der klinischen Daten

Es gibt nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin, wenn mehr als zwei

Dosen (im Abstand von einer Woche) gegeben werden. In den wichtigsten Studien zu ABSSSI war die

Art von behandelten Infektionen lediglich auf Zellulitis/Erysipel, Abszesse und Wundinfektionenbeschränkt. Es gibt keine Erfahrung mit Dalbavancin bei der Behandlung von schwerimmungeschwächten Patienten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Ergebnisse aus einer In vitro-Rezeptor-Screening-Studie geben keine Hinweise auf einewahrscheinliche Wechselwirkung mit anderen therapeutischen Zielen oder auf die Möglichkeit vonklinisch relevanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Dalbavancin.

Dalbavancin wird nicht durch CYP-Enzyme In vitro metabolisiert, weshalb es unwahrscheinlich ist,dass gleichzeitig angewendete CYP- Induktoren oder -Hemmstoffe die Pharmakokinetik von

Dalbavancin beeinflussen.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Substrat für die Leberaufnahme und Efflux-Transporter ist.

Die gleichzeitige Anwendung mit Hemmstoffen dieser Transporter könnte die Dalbavancin-

Exposition erhöhen. Beispiele für solche Transporterhemmstoffe sind verstärkte Proteasehemmer,

Verapamil, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Cyclosporin.

Möglicher Einfluss von Dalbavancin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel.

Das Wechselwirkungspotenzial von Dalbavancin auf durch CYP-Enzyme metabolisierte Arzneimittelist erwartungsgemäß gering, da es weder ein Hemmstoff noch ein Induktor von CYP-Enzymen in vitroist. Es gibt keine Daten über Dalbavancin als Hemmstoff von CYP2C8.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Hemmstoff von Transportern ist. Eine erhöhte Expositiongegenüber Transportersubstraten, die sensibel für eine gehemmte Transporteraktivität sind, z. B.

Statine und Digoxin, kann nicht ausgeschlossen werden, wenn diese mit Dalbavancin kombiniertwerden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Dalbavancin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Xydalba während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, derpotenziell zu erwartende Nutzen rechtfertigt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin in die Muttermilch übertritt. Allerdings wird Dalbavancin in die

Milch von säugenden Ratten ausgeschieden und könnte in die menschliche Muttermilch übergehen.

Dalbavancin wird oral nicht gut absorbiert; jedoch können Auswirkungen auf die Magen-Darm-Floraoder Mund-Flora eines gestillten Säuglings nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen fortzusetzen/zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Xydalba verzichtet werden soll/die Behandlung mit Xydalba zu unterbrechen ist. wobei der

Nutzen des Stillens für das Kind bzw. der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Tierexperimentelle Studien haben eine verringerte Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Xydalba könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben, da bei einer geringen Anzahl von Patienten Schwindelerscheinungen gemeldetwurden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien der Phasen 2/3 erhielten 2 473 erwachsene Patienten Dalbavancin, angewendetals einmalige Infusion in Höhe von 1 500 mg oder von 1 000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in

Höhe von 500 mg eine Woche später. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der mit

Dalbavancin behandelten Patienten auftraten, waren Übelkeit (2,4 %), Diarrhö (1,9 %) und

Kopfschmerzen (1,3 %), und sie waren in der Regel leicht oder mittelschwer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (Tabelle 1)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien der Phasen 2/3 mit Dalbavancinerkannt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die

Häufigkeitsgruppen sind gemäß den folgenden Konventionen abgeleitet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 < 1/100), selten (≥ 1/10 000 < 1/1 000).

Tabelle 1.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und vulvovaginale Pilzinfektion,parasitäre Harnwegstinfektion,

Erkrankungen Pilzinfektion, Clostridioides(früher Clostridium) Difficile-

Kolitis, orale Candidiasis

Erkrankungen des Anämie, Thrombozytose,

Blutes und des Eosinophilie, Leukopenie,

Lymphsystems Neutropenie

Erkrankungen des anaphylaktoide

Immunsystems Reaktion

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Dysgeusie, Schwindel

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Rötung, Phlebitis

Erkrankungen der Husten Bronchospasmus

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Obstipation,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö Abdominalschmerzen,

Dyspepsie,

Unterleibsbeschwerden,

Erkrankungen der Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag

Haut und des

Unterhautgewebes

Erkrankungen der vulvovaginaler Pruritus

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine infusionsbedingte Reaktionen

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Untersuchungen Lactatdehydrogenase im Bluterhöht, Alaninaminotransferaseerhöht, Aspartataminotransferaseerhöht, Harnsäure im Blut erhöht,

Leberfunktionstest abnormal,

Transaminasen erhöht, alkalische

Phosphatase im Blut erhöht,

Thrombozytenzahl erhöht,

Körpertemperatur erhöht,

Leberenzyme erhöht,

Gammaglutamyltransferaseerhöht

Nebenwirkungen als Klasseneffekt

Ototoxizität wurde mit der Anwendung von Glykopeptiden (Vancomycin und Teicoplanin) in

Verbindung gebracht; Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ototoxischen Arzneimittel, z, B.

einem Aminoglykosid, erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt.

Die Sicherheit von Dalbavancin wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 untersucht, an der169 Kinder und Jugendliche im Alter von ab Geburt bis unter 18 Jahren mit ABSSSI (oder vermuteteroder bestätigter Sepsis, wenn sie weniger als 3 Monate alt waren) teilnahmen, die mit Dalbavancinbehandelt wurden (91 Patienten, die mit einer Einzeldosis Dalbavancin behandelt wurden, sowie78 Patienten, alle im Alter ab 3 Monaten, die ein Behandlungsschema mit zwei Dosen Dalbavancinerhielten). Von diesen 169 pädiatrischen Patienten waren 58 Jugendliche (12 Jahre und älter),49 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, 35 im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, 17 im Alter von3 Monaten bis unter 2 Jahren und 10 im Alter von unter 3 Monaten. Darüber hinaus wurde in eineroffenen pharmakokinetischen Phase-1-Studie die Verabreichung einer Einzeldosis von Dalbavancinbei 8 Patienten im Alter von unter 3 Monaten untersucht. In diesen beiden klinischen Studien waren18 Kinder unter 3 Monaten alt, darunter 3 Frühgeborene und 5 Neugeborene. Insgesamt waren die

Sicherheitsergebnisse zu Dalbavancin bei den behandelten Kindern und Jugendlichen denjenigenähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancinvor, da in klinischen Studien keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wurde. In Phase-1-Studienwurden gesunden Probanden Einzeldosen von bis zu 1 500 mg und kumulative Dosen von bis zu4 500 mg über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen gegeben, ohne dass Anzeichen von Toxizität oder

Laborergebnisse von klinischer Bedeutung auftraten. In Phase-3-Studien wurden Patienten

Einzeldosen von bis zu 1 500 mg gegeben.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancin sollte aus der Beobachtung und allgemeinenunterstützenden Maßnahmen bestehen. Auch wenn keine Informationen speziell über die Anwendungvon Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vorliegen, ist darauf hinzuweisen, dass in einer

Phase-1-Studie bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung weniger als 6 % der empfohlenen

Dalbavancin-Dosis nach einer 3-stündigen Hämodialyse beseitigt wurden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika,

ATC-Code: J01XA04.

Dalbavancin ist ein bakterizides Lipoglykopeptid-Antibiotikum.

Sein Wirkungsmechanismus bei sensiblen grampositiven Bakterien beinhaltet die Unterbrechung der

Zellwandsynthese durch Bindung an die terminalen D-Alanyl-D-Alanine des Stammpeptids imnaszierenden Zellwandpeptidoglycan, was die Kreuzbindung (Transpeptidierung und

Transglycosylierung) der Disaccharid-Untereinheiten verhindert und dadurch zum bakteriellen Zelltodführt.

Alle gramnegativen Bakterien sind anlagebedingt gegen Dalbavancin resistent.

Die Resistenz gegen Dalbavancin bei Staphylococcus spp. und Enterococcus spp. wird durch VanAbewirkt, ein Genotyp, der zur Änderung des Ziel-Peptids in der naszierenden Zellwand führt.

Basierend auf In vitro-Studien wird die Wirksamkeit von Dalbavancin von anderen Klassen von

Vancomycin-Resistenz-Genen nicht beeinflusst.

Die MHK von Dalbavancin sind für Vancomycin-intermediäre Staphylokokken (VISA) höher als fürvollständig Vancomycin-sensible Stämme. Wenn die Isolate mit höheren Dalbavancin-MHK stabile

Phänotypen darstellen und mit der Resistenz gegenüber den anderen Glykopeptiden korrelieren, dannwäre der wahrscheinlichste Mechanismus eine Erhöhung der Anzahl von Glykopeptid-Zielen innaszierendem Peptidoglycan.

Kreuzresistenz zwischen Dalbavancin und anderen Klassen von Antibiotika wurde bei In vitro-Studiennicht beobachtet. Methicillin-Resistenz hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Dalbavancin.

Wechselwirkungen mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

Bei In vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Dalbavancin und anderen häufigverwendeten Antibiotika (d.h. Cefepim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Imipenem, Meropenem, Amikacin,

Aztreonam, Ciprofloxacin, Piperacillin/Tazobactam und Trimethoprim/Sulfamethoxazol) beobachtet,nachdem gegen 12 Arten von gramnegativen Krankheitserregern getestet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Grenzwerte der Sensibilitätsuntersuchung

Der European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat für Dalbavancin

Auslegungskriterien für die MHK (minimale Hemmkonzentration) festgelegt, die hier aufgeführt sind:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

PK/PD-Beziehungen:

Die bakterizide Wirkung gegen Staphylokokken In vitro ist zeitabhängig bei Serumkonzentrationenvon Dalbavancin, ähnlich denjenigen, die bei der empfohlenen Dosis beim Menschen erzielt wurden.

Die In vivo-PK/PD-Beziehungen von Dalbavancin für S. aureus wurden mit einem neutropenischen

Tierinfektionsmodell untersucht. Dieses zeigte, dass die antibakterielle Wirkung von Dalbavancin ambesten mit dem Verhältnis zwischen dem Bereich unter der Kurve für ungebundene

Plasmakonzentrationszeit und der minimalen Hemmkonzentration korrelierte (fAUC/MHK).

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Krankheitserreger

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen die für ABSSSI aufgelisteten Krankheitserreger,die in vitro sensibel für Dalbavancin waren, nachgewiesen:

* Staphylococcus aureus,

* Streptococcus pyogenes,

* Streptococcus agalactiae,

* Streptococcus dysgalactiae,

* Streptococcus-anginosus-Gruppe (beinhaltet S. anginosus, S. intermedius und S.constellatus)

Antibakterielle Wirkung gegen andere relevante Krankheitserreger

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger wurde nicht nachgewiesen, obwohl

In vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismensensibel für Dalbavancin sein würden:

* Streptokokken der Gruppe G

* Clostridium perfringens

* Peptostreptococcus spp.

Xydalba wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ab Geburt bis unter 18 Jahren mit ABSSSIoder vermuteter oder bestätigter Sepsis, wenn sie weniger als 3 Monate alt waren, in einer offenen,randomisierten Studie der Phase 3 mit Vergleichskontrolle beurteilt. Die Studie umfasste169 Patienten, die mit Dalbavancin behandelt wurden (91 Patienten, die mit einer Einzeldosis

Dalbavancin behandelt wurden, sowie 78 Patienten, alle im Alter ab 3 Monaten, die ein

Behandlungsschema mit zwei Dosen Dalbavancin erhielten), sowie 30 Patienten, die mit dem

Vergleichspräparat behandelt wurden. 7 von 10 Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten wurdenmit vermuteter oder bestätigter Sepsis eingeschlossen. Das Primärziel war die Beurteilung der

Sicherheit und Verträglichkeit von Dalbavancin, Sekundärziele waren die Beurteilung der

Wirksamkeit und Pharmakokinetik. Die Wirksamkeit war ein deskriptiver Endpunkt. Die klinische

Heilungsrate zum TOC (mITT) betrug 95,2 % (79/83) im Arm mit einer Dosis Dalbavancin, 97,3 %(72/74) im Arm mit zwei Dosen Dalbavancin und 100 % (30/30) im Vergleichsarm.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei gesunden Probanden, Patienten und besonderen

Bevölkerungsgruppen untersucht. Die systemische Aufnahme von Dalbavancin ist nach Einzeldosenin einem Bereich von 140 bis 1 120 mg dosisproportional, was eine lineare Pharmakokinetik von

Dalbavancin zeigt. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen, die bei gesunden Erwachsenen einmalwöchentlich für bis zu 8 Wochen (1 000 mg an Tag 1, gefolgt von bis zu 7 wöchentlichen 500 mg-

Dosen) angewendet wurden, wurde keine Akkumulation von Dalbavancin beobachtet.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 372 (Bereich von 333 bis 405) Stunden.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wird am besten mit einem Drei-Kompartiment-Modellbeschrieben (α- und β-Verteilungsphasen, gefolgt von einer terminalen Eliminationsphase). Somit lagdie Verteilungshalbwertszeit (t1/2β), die den größten Teil des klinisch relevanten

Konzentrationszeitprofils bildet, im Bereich von 5 bis 7 Tagen und ist konsistent mit der einmalwöchentlichen Dosierung.

Die folgende Tabelle 2 zeigt die erwarteten pharmakokinetischen Parameter nach zwei Dosen bzw.

einer Dosis.

Tabelle 2.

Mittelwert (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin für Erwachsene unter

Verwendung der populationsbasierten PK-Analyse

Parameter Zwei Dosen2 Einzeldosis3

Cmax (mg/l) Tag 1: 281 (52) Tag 1: 411 (86)

Tag 8: 141 (26)

AUC0-Day14 (mg*h/l) 18100 (4600) 20300 (5300)

Cl (L/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096)1 Quelle: DAL-MS-01.2 1 000 mg an Tag 1 + 500 mg an Tag 8; Probanden von Studie DUR001-303 mit auswertbarer PK-

Probe.3 1 500 mg; Probanden von Studie DUR001-303 mit auswertbarer PK-Probe.

Die Dalbavancin-Plasmakonzentrationszeit nach zwei Dosen bzw. einer Dosis ist in Abbildung 1dargestellt.

Abbildung 1. Dalbavancin-Konzentrationen im Plasma gegenüber der Zeit bei einem typischenerwachsenen ABSSSI-Patienten (Simulation auf Basis eines bevölkerungsbezogenen

Pharmakokinetikmodells) für die Anwendung als Einmaldosis und als zwei Dosen.

400 Behandlungsschema1 500 mg Tag 11 000 mg Tag 1 + 500 mg Tag 8

Ili100 I‚1 8 15

Zeit (Tage)

Die Clearance und das Verteilungsvolumen im stationären Zustand sind zwischen gesunden

Probanden und Patienten mit Infektionen vergleichbar. Das Verteilungsvolumen im stationären

Zustand war ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen. Dalbavancin ist reversibel anmenschliche Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von

Dalbavancin beträgt 93 % und wird nicht in Abhängigkeit der Wirkstoffkonzentration,

Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz verändert. Nach einer intravenösen Einzeldosis von

Dalbavancinkonzentration (mg/l) (mg/l)1 000 mg bei gesunden Probanden betrug der AUC in der Hautblasenflüssigkeit (gebundenes undungebundenes Dalbavancin) ca. 60 % des Plasma-AUC an Tag 7 nach der Dosis.

Im menschlichen Plasma wurden keine signifikanten Mengen von Metaboliten festgestellt. Die

Metaboliten Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon wurden im Urin nachgewiesen (< 25 %der angewendeten Dosis). Die Stoffwechselwege, die für die Bildung dieser Metabolitenverantwortlich sind, wurden nicht identifiziert; jedoch sind aufgrund des relativ geringen Beitrags des

Metabolismus zur Gesamtelimination von Dalbavancin keine Wechselwirkungen zwischen

Arzneimitteln durch Hemmung oder Induktion des Metabolismus von Dalbavancin zu erwarten.

Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon zeigen gegenüber Dalbavancin deutlich geringereantibakterielle Wirkungen.

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 1 000 mg bei gesunden Probanden wurden durchschnittlich19 % bis 33 % der angewendeten Dalbavancin-Dosis als Dalbavancin und 8 % bis 12 % als der

Metaboliten-Hydroxy-Dalbavancin im Urin ausgeschieden. Etwa 20 % der angewendeten Dosiswurden in den Fäzes ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 28 erwachsenen Probanden mit unterschiedlichschweren Nierenfunktionsstörungen und bei 15 übereinstimmenden Kontrollprobanden mit normaler

Nierenfunktion untersucht. Nach einer Einzeldosis von 500 mg oder 1 000 mg Dalbavancin war bei

Probanden mit leichter (CLCR 50-79 ml/min), mittelschwerer (CLCR 30-49 ml/min) und schwerer(CLCR < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung die mittlere Plasma-Clearance (CLT) um 11 %, 35 %beziehungsweise 47 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion verringert. Dermittlere AUC bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min lag ca. um das 2-fache höher.

Die klinische Bedeutung der Verringerung der mittleren Plasma-CLT und des damit verbundenen

Anstiegs des AUC0-∞, die in diesen Studien zur Pharmakokinetik von Dalbavancin bei Probanden mitschwerer Nierenfunktionsstörung festgestellt wurden, wurde nicht nachgewiesen. Die

Pharmakokinetik von Dalbavancin bei Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eineregelmäßige Dialyse (3 Mal/Woche) erhielten, war ähnlich wie bei den Probanden mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung, und weniger als 6 % der angewendeten Dosis werden nacheiner 3-stündigen Hämodialyse beseitigt. Für Dosierungsanweisungen bei erwachsenen Patienten mit

Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von3 Monaten bis 18 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m² zuempfehlen. Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denendas Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die

Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren, wurden von den klinischen

Studien ausgeschlossen. Bei den 18 pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten, diein die klinischen Studien aufgenommen wurden, lag die Spanne der normalisierten Kreatinin-

Clearance (basierend auf der Schwartz-Gleichung am Krankenbett) zwischen 34 und118 ml/min/1,73 m². Für Kinder und Jugendliche mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind keinebeobachteten PK-Daten verfügbar. Die prognostizierte mittlere AUC von Dalbavancin bei Kindernund Jugendlichen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL ≤ 30 ml/min/1,73 m2

CR ) war etwa 13-30 % höher im Vergleich zu Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion, die mitderselben Dosis behandelt wurden, basierend auf populations-pharmakokinetischen Modellen.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 17 Probanden mit leichter, mittelschwerer oderschwerer Leberinsuffizienz untersucht und mit 9 übereinstimmenden gesunden Probanden mitnormaler Leberfunktion verglichen. Der mittlere AUC blieb bei Probanden mit leichter

Leberinsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion unverändert; allerdingsverringerte sich bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz der mittlere AUC um28 % beziehungsweise 31 %. Die Ursache und die klinische Bedeutung der verminderten Expositionbei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz sind unbekannt. Für

Dosierungsanweisungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz siehe Abschnitt 4.2.

Weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Infektionen wurden klinisch signifikantegeschlechtsbedingte Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Dalbavancin beobachtet. Einegeschlechtsspezifische Dosisanpassung empfiehlt sich nicht.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin änderte sich mit dem Alter nicht signifikant; daher ist einealtersspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Erfahrungen mit

Dalbavancin bei älteren Menschen sind eingeschränkt: 276 Patienten ≥ 75 Jahre wurden in klinische

Studien der Phasen 2/3 eingeschlossen, von denen 173 Dalbavancin erhielten. Es wurden Patienten im

Alter von bis zu 93 Jahren in klinische Studien aufgenommen.

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 219 pädiatrischen Patienten [Alter 4 Tage bis17 Jahre, darunter ein frühgeborener Säugling (Gestationsalter 32 Wochen bis < 37 Wochen, n = 3)und Neugeborenen mit normalem Geburtstermin (Gestationsalter 37 bis 40 Wochen; n = 5)]. Die vom

Modell prognostizierte mittlere Plasma-AUC0-120h von Dalbavancin bei frühgeborenen Säuglingen bei

Geburt (Gestationsalter 32 Wochen bis < 37 Wochen) lag bei etwa 62 % des Werts für erwachsene

Patienten, während die AUC0-120h bei älteren pädiatrischen Gruppen 84-96 % derjenigen beierwachsenen Patienten betrug. In allen pädiatrischen Altersgruppen lag jedoch der Prozentsatz der

Patienten, die die PK/PD-Ziele in Bezug auf die In vivo-Wirkung des Arzneimittels erreichten, beieiner MHK von bis zu 0,5 mg/l über 90 %.

Tabelle 3.

Simulierter Mittelwert (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin für Kinder, Jugendliche und

Erwachsene unter Verwendung der populationsbasierten PK-Analyse1

Früh- Neugeborenes Junger Säugling Kleinkind Kind Jugend- Erwachsener

Parametergeborenes (termingerecht) Säugling licher1 Monat 3 Monate 2 Jahre bis 6 Jahre 12 Jahre ≥ 18 Jahre

Alters- GA 26 bis Geburt bisbis bis < 6 Jahre bis bisbereich < 37 Wochen 1 Monat< 3 Monate < 2 Jahre < 12 Jahre < 18 Jahre

Dosis 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 18 mg/kg 18 mg/kg 1 500 mg

Cmax (mg/l) 228 (88) 305 (130) 305 (130) 306 (130) 303 (130) 258 (110) 250 (110) 417 (110)

AUC0-120h 6 480 9 040 9 470 10 100 8 850 9 030 10 5008 930 (2 900)(mg*h/l) (2 000) (3 000) (3 100) (3 300) (2 900) (3 100) (3 100)1 Quelle: DAL-MS-03.

Die Dalbavancin-Toxizität wurde nach einer täglichen intravenösen Anwendung für eine Dauer vonbis zu 3 Monaten bei Ratten und Hunden untersucht. Dosisabhängige Toxizität umfasste Serumchemieund histologische Nachweise von Nieren- und Leberschäden, reduzierten Erythrozyten-Parameternund Reizung der Injektionsstelle. Nur bei Hunden wurden dosisabhängig Infusionsreaktionen,charakterisiert durch Haut-Schwellung und/oder Rötung (nicht in Verbindung mit der Injektionsstelle),

Schleimhautblässe, Salivation, Erbrechen, Sedierung und mäßige Blutdrucksenkungen und

Herzfrequenzanstiege, beobachtet. Diese Infusionsreaktionen waren vorübergehend (innerhalb von1 Stunde nach der Anwendung abgeklungen) und wurden auf Histaminfreisetzung zurückgeführt. Bei

Ratten entsprach das Dalbavancin-Toxizitätsprofil bei Jungtieren demjenigen, welches zuvor beiadulten Tieren mit denselben Dosierungen (mg/kg/Tag) beobachtet wurde.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf eineteratogene Wirkung. Bei Ratten zeigten sich bei Expositionen, die etwa um das 3-fache über derklinischen Exposition lagen, verminderte Fruchtbarkeit und ein erhöhtes Auftreten von Embryo-

Letalität, Reduzierungen des Fetalgewichts und der Skelettossifikation und erhöhte

Neugeborenensterblichkeit. Bei Kaninchen traten Aborte in Verbindung mit maternaler Toxizität auf,wobei die Expositionen unterhalb des menschlichen Therapiebereichs lagen.

Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Dalbavancin war in einer Reihe von

In vitro- und In vivo-Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.

Mannitol (E421)

Lactose-Monohydrat

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Natriumchlorid-Lösungen könnten eine Ausfällung verursachen und dürfen nicht zur Rekonstitutionoder Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln oder intravenösen Lösungen gemischt werden.

Pulver: 4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität von Xydalba, sowohl für das rekonstituierte Konzentrat alsauch für die verdünnte Lösung wurde für 48 Stunden bei ≤ 25 °C nachgewiesen. Die Gesamtdauer vonder Rekonstitution bis zur Anwendung darf 48 Stunden nicht überschreiten.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofortverwendet wird, liegen die Zeiten und Bedingungen der Aufbewahrung des angebrochenen

Arzneimittels vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgteunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Nicht einfrieren.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

48-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Typ-I-Glas) mit Elastomer-Stopfen und grüner Flip-

Off-Kappe.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Xydalba muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschließend mit 50 mg/ml(5 %) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Xydalba-Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung

Für die Rekonstitution und Verdünnung von Xydalba müssen aseptische Bedingungen eingehaltenwerden.1. Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss rekonstituiert werden, indem langsam 25 ml Wasserfür Injektionszwecke zugegeben werden.

2. Nicht schütteln. Um ein Aufschäumen zu verhindern, die Durchstechflasche abwechselndvorsichtig schwenken und umdrehen, bis deren Inhalt vollständig gelöst ist. Die

Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen.

3. Das rekonstituierte Konzentrat in der Durchstechflasche enthält 20 mg/ml Dalbavancin.

4. Das rekonstituierte Konzentrat muss eine klare, farblose bis gelbe Lösung und frei vonsichtbaren Partikeln sein.

5. Das rekonstituierte Konzentrat muss weiter mit 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösungverdünnt werden.6. Zum Verdünnen muss das entsprechende Volumen von 20-mg/ml-Konzentrat von der

Durchstechflasche in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, die 50 mg/ml (5 %)

Glucose-Infusionslösung enthält, übertragen werden. Zum Beispiel: 25 ml des Konzentratsenthalten 500 mg Dalbavancin.

7. Nach der Verdünnung muss die Infusionslösung eine endgültige Konzentration von1 bis 5 mg/ml Dalbavancin aufweisen8. Die Infusionslösung muss eine klare, farblose bis gelbe Lösung und frei von sichtbaren

Partikeln sein.

9. Wenn Schwebstoffe oder eine Verfärbung festgestellt werden, muss die Lösung entsorgtwerden.

Xydalba darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenösen Lösungen gemischt werden.

Lösungen mit Natriumchlorid können eine Ausfällung verursachen und dürfen NICHT zur

Rekonstitution oder Verdünnung verwendet werden. Die Kompatibilität des rekonstituierten Xydalba-

Konzentrats wurde nur mit einer 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung nachgewiesen.

Wenn eine gemeinsame Infusionsleitung verwendet wird, um neben Xydalba weitere Arzneimittelanzuwenden, muss die Leitung vor und nach jeder Xydalba-Infusion mit einer Glucose-

Infusionslösung (5 %) gespült werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen kann die Dosis von Xydalba je nach Alter und Gewicht des Kindes biszu einer Maximaldosis von 1 500 mg variieren. Die erforderliche Dosis rekonstituierter Dalbavancin-

Lösung muss gemäß den obigen Anweisungen basierend auf dem Gewicht des Kindes von der

Durchstechflasche in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, die 50 mg/ml (5 %) Glucose-

-

Infusionslösung enthält, übertragen werden. Die verdünnte Lösung muss eine endgültige Dalbavancin-

Konzentration von 1 bis 5 mg/ml aufweisen.

Tabelle 4 unten enthält Informationen für die Vorbereitung einer Infusionslösung mit einerendgültigen Konzentration von 2 mg/ml oder 5 mg/ml (ausreichend für die meisten Szenarien) zur

Verabreichung über eine Spritzenpumpe, zum Erzielen einer Dosis von 22,5 mg/kg bei pädiatrischen

Patienten von der Geburt bis zum Alter von 12 Monaten mit einem Gewicht zwischen 1 und 12 kg.

Abweichende Konzentrationen können vorbereitet werden, die endgültige Konzentration muss jedochim Bereich zwischen 1 und 5 mg/ml Dalbavancin liegen. Zur Bestätigung der Berechnungen kann

Tabelle 4 herangezogen werden. Die angegebenen Werte sind Näherungswerte. Es muss beachtetwerden, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen für jede Altersgruppe enthält,aber verwendet werden kann, um das ungefähre Volumen näherungsweise zu bestimmen und die

Berechnung zu verifizieren.

Tabelle 4. Präparation von Xydalba (endgültige Infusionskonzentration von 2 mg/ml oder5 mg/ml, zu verabreichen über eine Spritzenpumpe) für pädiatrische Patienten von der Geburtbis zum Alter von 12 Monaten (Dosis 22,5 mg/kg)

Patienten- Dosis (mg) Aus der Zum Mischen Endgültige Gesamtvolumen,gewicht zum Erzielen Durchstechflasche hinzuzugebendes Dalbavancin- dosiert über eine(kg) von 22,5 mg/kg zu entnehmendes Volumen (ml) Infusions- Spritzenpumpe

Volumen (ml) an an verdünnter konzentration (ml)rekonstituierter Glukoselösung

Dalbavancinlösung 50 mg/ml (5 %)(20 mg/ml)1 22,5 11,32 45,0 22,53 67,5 33,84 90,0 45,010 ml 90 ml 2 mg/ml5 112,5 56,36 135,0 67,57 157,5 78,88 180,0 90,09 202,5 40,510 225,0 45,020 ml 60 ml 5 mg/ml11 247,5 49,512 270,0 54,0

Nicht verwendete Reste der rekonstituierten Lösung entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/14/986/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Februar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Dezember 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.