Prospect XYDALBA 500mg PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: infecții bacteriene
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: dalbavancină (antibiotic glicopeptidic)
ATC: J01XA04 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Alte antibacteriene | Glicopeptide antibacteriene)
Poate necesita ajustarea dozei în boli renale.
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Solicitați sfatul medicului dacă apare diaree severă sau persistentă.
Dalbavancina este un antibiotic utilizat pentru tratamentul infecțiilor bacteriene acute ale pielii și structurilor pielii, cauzate de bacterii gram-pozitive, inclusiv Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes. Acesta aparține clasei lipoglicopeptidelor și acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian.
Medicamentul se administrează prin perfuzie intravenoasă, de obicei în una sau două doze, în funcție de severitatea infecției. Printre efectele secundare frecvente se numără greața, diareea, durerile de cap și reacțiile la locul injectării.
Dalbavancina este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la alte glicopeptide. De asemenea, trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă.
Acest medicament reprezintă o opțiune eficientă pentru tratamentul infecțiilor bacteriene complicate, oferind un regim de administrare convenabil și eficient.
Date generale despre XYDALBA 500mg
- Substanța: dalbavancină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W68939001
- Concentrație: 500mg
- Forma farmaceutică: PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: flac de unica folosinta din sticla de tip i de 48ml ce contine pulb pt conc pt sol perf
- Tip produs: Original
- Preț: 4154.76 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect XYDALBA 500mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul XYDALBA 500mg PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xydalba 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține hidroclorură de dalbavancină, echivalent cu dalbavancină 500 mg.
După reconstituire, 1 ml conține dalbavancină 20 mg.
Soluția perfuzabilă diluată trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml (vezi pct. 6.6).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).
Pulbere de culoare albă până la aproape albă și galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xydalba este indicat în tratamentul infecțiilor bacteriene acute ale pielii și ale structurii epiteliale (IBAPSE) la pacienți adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 0 luni (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulți
Doza de dalbavancină recomandată este de 1 500 mg, administrată fie ca o perfuzie unică de 1 500 mg, fie ca o perfuzie de 00 mg urmată de administrarea unei perfuzii de 500 mg după o săptămână (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Copii și adolescențiDoza de dalbavancină recomandată este o doză unică în funcție de vârsta și de greutatea pacientului.
Doza de dalbavancină la pacienții copii și adolescenți
Interval vârstă Doză (administrare doză unică)
Între 0 luni și mai puțin de 6 ani 22,5 mg/kg (maximum 1 500 mg)
Între 6 ani și mai puțin de 18 ani 18 mg/kg (maximum 1 500 mg)
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozelor la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei 30 ml/min până la 79 ml/min). Ajustarea dozelor nu este necesară la pacienții adulți care urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat (de 3 ori/săptămână), iar dalbavancina poate fi administrată independent de programarea în timp a hemodializei.
La pacienții adulți cu insuficiență renală cronică, care prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min și care nu urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat, doza de dalbavancină recomandată este redusă fie la 00 mg, administrată ca o perfuzie unică, fie la 750 mg, urmată de administrarea unei doze de 375 mg după o săptămână (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2 și pentru pacienți cu vârsta < 3 luni cu insuficiență renală definită prin valori ale creatininei serice 2 ori limita normală superioară sau printr-un un debit urinar < 0,5 ml/kg/oră sau prin necesitatea dializării.
Informațiile disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.
Insuficiență hepaticăNu se recomandă ajustarea dozelor de dalbavancină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). Prescrierea dalbavancinei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B și C) trebuie efectuată cu atenție întrucât nu există date disponibile privind determinarea schemei de tratament adecvate (vezi pct. 5.2).
Mod de administrareAdministrare intravenoasă
Xydalba trebuie reconstituit și ulterior diluat înainte de a fi administrat prin perfuzie intravenoasă pe durata a 30 de minute. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dalbavancina trebuie administrată cu precauție la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alte glicopeptide, întrucât se poate dezvolta hipersensibilitate încrucișată. Dacă apare o reacție alergică la dalbavancină, administrarea trebuie întreruptă și se impune inițierea unui tratament adecvat pentru reacția alergică.
Diaree asociată cu Clostridioides (anterior Clostridium) difficileAu fost raportate colită asociată cu administrarea de medicamente antibacteriene și colită pseudomembranoasă în legătură cu aproape toate antibioticele, iar severitatea acestora poate varia de la ușoară la letală. Astfel, este important să se ia în considerare acest diagnostic în cazul pacienților care prezintă diaree în timpul sau ulterior tratamentului cu dalbavancină (vezi pct. 4.8). Într-o astfel de situație, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu dalbavancină și utilizarea măsurilor de susținere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides (anterior
Clostridium) difficile. În cazul acestor pacienți este contraindicat tratamentul cu antiperistaltice.
Reacții legate de perfuzieXydalba trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu un timp total de perfuzare de 30 de minute pentru a reduce la minimum riscul de apariție a reacțiilor legate de perfuzie. Perfuziile intravenoase rapide cu medicamente antibacteriene glicopeptidice pot cauza reacții, inclusiv hiperemie în partea superioară a corpului, urticarie, prurit și/sau erupții cutanate tranzitorii. Întreruperea sau administrarea mai lentă a perfuziei poate avea ca rezultat dispariția acestor reacții.
Insuficiență renalăInformațiile privind eficacitatea și siguranța dalbavancinei la pacienții cu un clearance al creatininei < 30 ml/min sunt limitate. Pe baza simulărilor, este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților adulți cu insuficiență renală cronică ce prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min și care nu urmează o schemă de hemodializă regulată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2 și pentru pacienți cu vârsta < 3 luni cu insuficiență renală definită prin valori ale creatininei serice 2 ori limita normală superioară sau printr-un un debit urinar < 0,5 ml/kg/oră sau prin necesitatea dializării.
Infecții mixte
În cazul infecțiilor mixte în care se suspectează prezența de bacterii Gram-negative, pacienții trebuie să urmeze, de asemenea, un tratament cu unul sau mai multe medicamente antibacteriene adecvate împotriva bacteriilor Gram-negative (vezi pct. 5.1).
Organisme rezistenteUtilizarea antibioticelor poate favoriza dezvoltarea în exces a microorganismelor rezistente. Dacă apare o suprainfecție în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.
Limitările datelor cliniceExistă date limitate privind siguranța și eficacitatea dalbavancinei în cazul administrării a mai mult de două doze (la interval de o săptămână). În cazul studiilor majore din IBAPSE, tipurile de infecții tratate s-au limitat numai la celulită/erizipele, abcese și infecții ale plăgilor. Nu s-a experimentat utilizarea dalbavancinei în tratamentul pacienților imunocompromiși sever.
ExcipiențiAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Rezultatele provenind dintr-un studiu de screening al receptorilor, desfășurat in vitro, nu indică o interacțiune probabilă cu alte ținte terapeutice sau un potențial de interacțiuni farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile medicamentoase cu dalbavancină.
Probabilitatea ca farmacocinetica dalbavancinei să fie influențată de alte medicamente.Dalbavancina nu este metabolizată de enzimele CYP in vitro, așadar există o probabilitate foarte mică pentru ca inductorii sau inhibitorii CYP administrați concomitent să influențeze farmacocinetica dalbavancinei.
Nu se cunoaște dacă dalbavancina este un substrat pentru captarea hepatică și transportorii de eflux.
Administrarea în asociere cu inhibitori ai acestor transportori poate crește expunerea la dalbavancină.
Exemple ale unor astfel de inhibitori ai transportorilor sunt inhibitori de protează potenți, verapamil, chinidină, itraconazol, claritromicină și ciclosporină.
Probabilitatea ca dalbavancina să influențeze farmacocinetica altor medicamente.Se preconizează că potențialul de interacțiune al dalbavancinei cu alte medicamente metabolizate de enzimele CYP este mic, deoarece aceasta nu este nici un inhibitor, nici un inductor al enzimelor CYP in vitro. Nu există date privind rolul dalbavancinei ca inhibitor al CYP2C8.
Nu se cunoaște dacă dalbavancina este un inhibitor al transmițătorilor. Expunerea sporită la substraturile transmițătorilor sensibile la activitatea transmițătorilor inhibați, precum statinele și digoxina, nu poate fi exclusă în cazul combinării cu dalbavancina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea dalbavancinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Xydalba nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial așteptat justifică în mod clar riscul potențial pentru făt.
AlăptareaNu se cunoaște dacă dalbavancina se excretă în laptele uman. Totuși, dalbavancina se excretă în laptele femelelor de șobolan care alăptează și este posibil să fie excretată în laptele matern uman.
Dalbavancina nu este absorbită bine prin administrare orală; totuși, nu se poate exclude un impact asupra florei gastrointestinale sau orale a sugarului. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a continua/întrerupe tratamentul cu Xydalba, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
FertilitateaStudiile la animale au indicat o fertilitate redusă (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul posibil pentru oameni.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Xydalba poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienți s-a raportat amețeală (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studii clinice de fază 2/3, dalbavancina a fost administrată, fie ca o perfuzie unică de 1 500 mg, fie ca o perfuzie de 00 mg urmată de administrarea unei perfuzii de 500 mg după o săptămână, la 2 473 de pacienți adulți. Cele mai frecvente reacții adverse apărute la ≥ 1% dintre pacienții tratați cu dalbavancină au fost greață (2,4%), diaree (1,9%) și cefalee (1,3%) și, în general, au avut o severitate ușoară până la moderată.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel (Tabelul 1)
Următoarele reacții adverse au fost identificate în studii clinice de fază 2/3 cu dalbavancină. Reacțiile adverse sunt redate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.
Categoriile frecvențelor sunt derivate în funcție de următoarele convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00).
Tabelul 1.
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin frecvente Rare aparate, sisteme și organe
Infecții și infestări infecție micotică vulvovaginală, infecție a tractului urinar, infecție fungică, colită cu
Clostridioides (anterior Clostridium) difficile, candidoză orală
Tulburări anemie, trombocitoză, eozinofilie, hematologice și leucopenie, neutropenie limfatice
Tulburări ale reacție sistemului anafilactică imunitar
Tulburări scăderea poftei de mâncare metabolice și de nutriție
Tulburări psihice insomnie
Tulburări ale cefalee disgeuzie, amețeală sistemului nervos
Tulburări hiperemie facială tranzitorie, flebită vasculare
Tulburări tuse bronhospasm respiratorii, toracice și mediastinale
Tulburări gastro- greață, diaree constipație, durere abdominală, dispepsie, intestinale disconfort abdominal, vărsături
Afecțiuni cutanate prurit, urticarie, erupții cutanate tranzitorii și ale țesutului subcutanat
Tulburări ale prurit vulvovaginal aparatului genital și ale sânului
Tulburări reacții legate de perfuzie generale și la nivelul locului de administrare
Clasificarea pe Frecvente Mai puțin frecvente Rare aparate, sisteme și organe
Investigații valori crescute ale lactat dehidrogenazei diagnostice sangvine, valori crescute ale alaninaminotransferazei, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale acidului uric sangvin, rezultate anormale la testele funcției hepatice, valori crescute ale transaminazelor, valori crescute ale fosfatazei alcaline sangvine, valori crescute ale trombocitelor, creșterea temperaturii corporale, valori crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei
Descrierea reacțiilor adverse selectateReacții adverse în funcție de aparate
Utilizarea glicopeptidelor (vancomicină și teicoplanină) a fost asociată cu ototoxicitate; pacienții care urmează tratament concomitent cu un medicament ototoxic, precum aminoglicozida, pot fi expuși unui risc crescut.
Copii și adolescențiSiguranța dalbavancinei a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 în care au fost incluși 169 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și mai puțin de 18 ani, cu IBAPSE (sau septicemie suspectată sau confirmată, dacă aveau vârsta mai mică de 3 luni), tratați cu dalbavancină (91 de pacienți tratați cu o doză unică de dalbavancină și 78 de pacienți, toți cu vârsta de cel puțin 3 luni, tratați cu două doze de dalbavancină). Dintre acești 169 de pacienți copii și adolescenți, 58 erau adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani), 49 erau copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și mai puțin de 12 ani, 35 aveau vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 6 ani, 17 aveau vârsta cuprinsă între 3 luni și mai puțin de 2 ani și 10 aveau vârsta mai mică de 3 luni. Mai mult, în cadrul unui studiu de fază 1, în regim deschis, de evaluare a farmacocineticii, administrarea unei doze unice de dalbavancină a fost evaluaă la 8 pacienți cu vârsta mai mică de 3 luni. În aceste două studii clinice, 18 copii au avut vârsta mai mică de 3 luni, inclusiv 3 nou-născuți prematuri și 5 nou-născuți la termen. În general, rezultatele privind siguranța dalbavancinei la acești pacienți copii și adolescenți au fost similare cu cele observate la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există informații specifice disponibile privind tratamentul supradozajului cu dalbavancină, deoarece în studiile clinice nu s-a observat toxicitate care limitează doza administrată. În cadrul studiilor de fază 1, voluntarilor sănătoși li s-au administrat doze unice de până la 1 500 mg și doze cumulate de până la 4 500 mg pe parcursul unei perioade de până la 8 săptămâni, fără a se semnala toxicitate sau rezultate alarmante din punct de vedere clinic la testele de laborator. În cadrul studiilor de fază 3, pacienților li s-au administrat doze unice de până la 1 500 mg.
Abordarea terapeutică a supradozajului cu dalbavancină trebuie să constea în monitorizare și aplicarea unor măsuri generale de susținere. Deși nu există informații disponibile referitoare în mod specific la utilizarea hemodializei în tratamentul supradozajului, trebuie să se rețină faptul că în cadrul unui studiu de fază 1 la pacienți cu insuficiență renală, mai puțin de 6% din doza de dalbavancină recomandată a fost eliminată după 3 ore de hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, antibacteriene glicopeptidice, codul
ATC: J01XA04.
Mecanism de acțiuneDalbavancina este un lipoglicopeptid bactericid.
Mecanismul său de acțiune asupra bacteriilor sensibile Gram-pozitive presupune întreruperea sintezei peretelui celular prin legarea de capătul terminal D-alanil-D-alanină al peptidei stem din unitatea precursoare a peretelui celular, peptidoglican, împiedicând legarea încrucișată (transpeptidare și transglicozilare) a subunităților dizaharidice, ceea ce are ca rezultat moartea celulelor bacteriene.
Mecanism de rezistențăToate bacteriile Gram-negative sunt rezistente inerent la dalbavancină.
Rezistența la dalbavancină în cazul Staphylococcus spp. și Enterococcus spp. este mediată de VanA, un genotip care are ca rezultat modificarea peptidei vizate la nivelul peretelui celular al unității precursoare. Pe baza studiilor in vitro, activitatea dalbavancinei nu este afectată de alte clase ale genelor cu rezistență la vancomicină.
CMI ale dalbavancinei sunt mai mari în cazul stafilococilor intermediari sensibili la vancomicină (VISA) decât în cazul tulpinilor totalmente sensibile la vancomicină. În cazul în care organismele izolate cu CMI mai mari ale dalbavancinei reprezintă fenotipuri stabile și sunt corelate cu rezistența la celelalte glicopeptide, atunci mecanismul probabil ar presupune creșterea numărului de ținte ale glicopeptidelor de la nivelul peptidoglicanului precursor.
În studiile in vitro nu s-a observat prezența unei rezistențe încrucișate între dalbavancină și alte clase de antibiotice. Rezistența la meticilină nu are impact asupra activității dalbavancinei.
Interacțiuni cu alte medicamente antibacteriene
În cadrul studiilor in vitro nu s-a observat antagonism între dalbavancină și alte antibiotice utilizate în mod frecvent (spre ex. cefepimă, ceftazidim, ceftriaxonă, imipenem, meropenem, amikacină, aztreonam, ciprofloxacină, piperacilină/tazobactam și trimetoprim/sulfametoxazol) la efectuarea testărilor împotriva a 12 specii de patogeni Gram-negativi (vezi pct. 4.5).
Valorile critice ale testării sensibilității
* Criteriile de interpretare a CMI (concentrației minime inhibitorii) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comisia Europeană privind Testarea Sensibilității
Antimicrobiene (EUCAST) pentru dalbavancină și sunt enumerate aici:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relația farmacocinetică/farmacodinamică
Activitatea bactericidă împotriva stafilococilor in vitro este dependentă de timp, la concentrații serice ale dalbavancinei similare celor obținute la doza recomandată la oameni. Relația farmacocinetică/farmacodinamică in vivo a dalbavancinei pentru S. aureus a fost investigată utilizând un model neutropenic al infecției la animale. Aceasta a indicat faptul că activitatea antibacteriană a dalbavancinei pare să fie cel mai bine corelată cu raportul dintre zona de sub curba concentrației plasmatice a substanței nelegate în funcție de timp și concentrația minimă inhibitoare (fASC/CMI).
Eficacitate clinică împotriva anumitor patogeniStudiile clinice au demonstrat eficacitate împotriva patogenilor enumerați în cazul IBAPSE, sensibili la dalbavancină in vitro:
* Staphylococcus aureus,
* Streptococcus pyogenes,
* Streptococcus agalactiae,
* Streptococcus dysgalactiae,
* Grupul Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius și S. constellatus),
Activitate antibacteriană împotriva altor patogeni relevanți
Nu s-a stabilit eficacitatea clinică împotriva următorilor patogeni, deși studiile in vitro sugerează faptul că aceștia ar fi sensibili la dalbavancină în absența mecanismelor de rezistență dobândite:
* streptococi din grupul G,
* Clostridium perfringens,
* Peptostreptococcus spp.
Copii și adolescențiXydalba a fost evaluat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și < 18 ani, cu IBAPSE sau septicemie suspectată sau confirmată, dacă aveau vârsta mai mică de 3 luni, în cadrul unui studiu clinic de fază 3, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator. În studiu au fost incluși 169 de pacienți tratați cu dalbavancină (91 de pacienți tratați cu o doză unică de dalbavancină și 78 de pacienți, toți cu vârsta de cel puțin 3 luni, tratați cu două doze de dalbavancină) și 30 de pacienți tratați cu comparator. Șapte dintre cei 10 pacienți înrolați cu vârsta mai mică de 3 luni aveau septicemie suspectată sau confirmată. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității dalbavancinei, iar obiectivele secundare au inclus evaluarea eficacității și a farmacocineticii.
Eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv. Rata de vindecare clinică la TOC (mITT) a fost de 95,2% (79/83) în grupul cu doză unică de dalbavancină, 97,3% (72/74) în grupul cu două doze de dalbavancină și 100% (30/30) în grupul cu comparator.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica dalbavancinei a fost evidențiată la subiecți sănătoși, pacienți și grupe speciale de pacienți. Expunerile sistemice la dalbavancină sunt direct proporționale cu doza administrată, în conformitate cu dozele unice care au variat între 140 mg și 20 mg, indicând farmacocinetica liniară a dalbavancinei. Nu s-a observat o acumulare a dalbavancinei în urma administrării mai multor perfuzii intravenoase o dată pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni (00 mg în ziua 1, urmată de până la 7 doze săptămânale de 500 mg) la adulți sănătoși.
Timpul de înjumătățire plasmatică mediu terminal de eliminare (t1/2) a fost 372 (variind între 333 și 405) ore. Farmacocinetica dalbavancinei este cel mai bine descrisă utilizând un model cu trei componente (fazele distribuționale α și β, urmate de o fază terminală de eliminare). Astfel, timpul de înjumătățire distribuțional (t1/2β), care constituie cea mai mare parte a profilului concentrație-timp relevant din punct de vedere clinic, a variat între 5 și 7 zile și corespunde cu administrarea unei doze săptămânale.
Parametrii farmacocinetici estimați ai dalbavancinei în urma administrării de două doze și respectiv a dozei unice sunt indicați în Tabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2.
Parametrii farmacocinetici medii (AS) ai dalbavancinei pentru adulți utilizând analiza farmacocinetică populațională1
Parametru Două doze2 Doză unică3
Cmax (mg/l) Ziua 1: 281 (52) Ziua 1: 411 (86) Ziua 8: 141 (26)
ASC0-ziua14 (mg*h/l) 18 100 (4 600) 20 300 (5 300)
CL (l/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096) 1 Sursa: DAL-MS-01. 2 00 mg în ziua 1 + 500 mg în ziua 8; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă. 3 1 500 mg; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă.
Concentrațiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul în urma administrării de două doze și respectiv a dozei unice sunt indicate în Figura 1.
Figura 1. Concentrațiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul la pacienți adulți tipici cu IBAPSE (simulare utilizând modelul farmacocinetic populațional) atât pentru o doză unică, cât și pentru două doze.
400 Schemă de administrare 1 500 mg Ziua 1 00 mg Ziua 1 + 500 mg Ziua 8 1 8 15
Timp (zile)
DistribuțieClearance-ul și volumul de distribuție la starea de echilibru sunt similare la subiecții sănătoși și la pacienții cu infecții. Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost similar volumului de lichid extracelular. Dalbavancina se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice umane, în mod principal de albumină. Legarea dalbavancinei de proteinele plasmatice este de 93% și nu depinde de concentrația medicamentului, insuficiența renală sau insuficiența hepatică. În urma administrării unei doze unice de 00 mg pe cale intravenoasă la voluntari sănătoși, ASC în cazul lichidelor din
Concentrația de dalbavancină (mg/l) pustulele cutanate a atins valoarea (dalbavancină legată sau nelegată) aproximativă de 60% din ASC plasmatică în ziua a șaptea după administrarea dozei.
MetabolizareNu s-au identificat metaboliți în cantități semnificative în plasma umană. Metaboliții hidroxi-dalbavancina și manozil aglicona au fost detectați în urină (< 25% din doza administrată). Căile metabolice responsabile pentru producerea acestor metaboliți nu au fost identificate; totuși, datorită contribuției relativ minore a metabolismului la eliminarea globală a dalbavancinei, nu se anticipează interacțiuni medicamentoase prin inhibarea sau inducția metabolizării dalbavancinei.
Hidroxi-dalbavancina și manozil aglicona au indicat o activitate antibacteriană semnificativ mai redusă în comparație cu dalbavancina.
EliminareÎn urma administrării unei doze unice de 00 mg la subiecți sănătoși, din doza de dalbavancină administrată în urină s-a excretat în medie 19% până la 33% sub formă de dalbavancină și 8% până la 12% sub forma metabolitului hidroxi-dalbavancină. Aproximativ 20% din doza administrată a fost excretată în fecale.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală
Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 28 de subiecți adulți cu diverse grade de insuficiență renală și la 15 subiecți de control corespunzători, care prezentau o funcție renală normală. În urma administrării unei doze unice de 500 mg sau 00 mg de dalbavancină, clearance-ul plasmatic mediu (CLT) a fost redus cu 11%, 35% și, respectiv, 47% la subiecții cu insuficiență renală ușoară (CLCR 50-79 ml/min), moderată (CLCR 30-49 ml/min) și, respectiv, severă (CLCR < 30 ml/min), în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. ASC medie în cazul subiecților cu un clearance al creatininei < 30 ml/min a fost de aproximativ două ori mai mare. Nu s-a stabilit semnificația clinică a scăderii CLT plasmatice medii și a creșterii asociate a ASC0-∞ observate în cadrul acestor studii farmacocinetice cu dalbavancină administrată la subiecți cu insuficiență renală severă.
Farmacocinetica dalbavancinei la subiecți cu boală renală în stadiu terminal, care urmează o schemă de dializă renală programată în mod regulat (de 3 ori pe săptămână) a fost similară farmacocineticii observate la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, mai puțin de 6% dintr-o doză administrată fiind eliminată după 3 ore de hemodializă. Pentru instrucțiuni privind administrarea dozelor la subiecți adulți cu insuficiență renală, consultați pct. 4.2.
Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2.
Pacienții cu vârsta < 3 luni cu insuficiență renală definită prin valori ale creatininei serice 2 ori limita normală superioară sau printr-un un debit urinar < 0,5 ml/kg/oră sau prin necesitatea dializării au fost excluși din studiile clinice. Pentru cei 18 pacienți copii și adolescenți cu vârsta < 3 luni incluși în studiile clinice, clearance-ul normalizat al creatininei (pe baza ecuației Bedside Schwartz) s-a încadrat în intervalul 34 - 118 ml/min/1,73 m2. Nu sunt disponibile date despre farmacocinetică observate la pacienți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă. ASC medie preconizată a dalbavancinei pentru subiecți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (CL ≤ 30 ml/min/1,73 m2
CR ) a fost cu aproximativ 13-30% mai mare în comparație cu pacienții copii și adolescenți cu funcție renală normală, tratați cu aceeași doză, pe baza unor modele farmacocinetice populaționale.
Insuficiență hepaticăFarmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 17 subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă și comparată cu farmacocinetica la 9 subiecți sănătoși corespunzători cu funcție hepatică normală. ASC medie nu s-a modificat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală; totuși, ASC medie a scăzut cu 28% și, respectiv, 31% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Cauza și semnificația clinică a expunerii scăzute la subiecții cu insuficiență hepatică moderată până la severă nu sunt cunoscute. Pentru instrucțiuni privind administrarea dozelor la subiecți cu insuficiență hepatică, consultați pct. 4.2.
SexNu s-au observat diferențe clinice semnificative legate de sex în ceea ce privește farmacocinetica dalbavancinei la subiecții sănătoși sau la pacienții cu infecții. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de sex.
VârstniciFarmacocinetica dalbavancinei nu a fost modificată în mod semnificativ în funcție de vârstă; astfel, ajustarea dozei nu este necesară în funcție de vârstă (vezi pct. 4.2). Experiența cu dalbavancină la vârstnici este limitată: 276 de pacienți cu vârsta ≥ 75 de ani au fost incluși în studiile clinice de fază 2/3, din care 173 au urmat tratament cu dalbavancină. În studiile clinice au fost incluși pacienți cu vârsta de până la 93 de ani.
Copii și adolescențiFarmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 219 pacienți copii și adolescenți [cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 17 ani, inclusiv nou-născuți prematuri (vârsta gestațională între 32 și < 37 de săptămâni; n = 3) și nou-născuți la termen (vârsta gestațională între 37 și 40 de săptămâni; n = 5)]. Valoarea medie a ASC0-120h plasmatice preconizate prin modelare pentru dalbavancină la nou-născuții prematuri în momentul nașterii (vârsta gestațională între 32 de săptămâni și < 37 de săptămâni) a fost de aproximativ 62% din cea a pacienților adulți, în timp ce valoarea ASC0-120h la grupele de copii i adolescenți de vârste mai mari a fost de 84 - 96% din cea a pacienților adulți. Cu toate acestea, la toate grupele de vârstă pentru copii și adolescenți, procentul de pacienți care au atins obiectivele de farmacocinetică/farmacodinamică legate de activitatea medicamentului in vivo a fost de peste 90% pentru CMI de până la 0,5 mg/l.
Tabelul 3.
Parametrii farmacocinetici medii simulați (AS) ai dalbavancinei pentru copii și adolescenți și adulți utilizând analiza farmacocinetică populațională1
Nou- Nou- Sugar mic Sugar Copil mic Copil Adolescent Adult
Parametru născut născut la prematur termen
VG 26-- 1 lună - 3 luni - 2 ani - 6 ani - 12 ani - ≥18 ani
Interval Naștere - < 37 de < 3 luni < 2 ani < 6 ani < 12 ani < 18 ani vârstă 1 lună săptămâni
Doză 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 18 mg/kg 18 mg/kg 1 500 mg
Cmax (mg/l) 228 (88) 305 (130) 305 (130) 306 (130) 303 (130) 258 (110) 250 (110) 417 (110)
ASC0-120h 6 480 8 930 9 040 9 470 10 100 8 850 9 030 10 500 (mg*h/l) (2 000) (2 900) (3 000) (3 100) (3 200) (2 900) (3 100) (3 100) 1 Sursa: DAL-MS-03.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea dalbavancinei a fost evaluată după administrarea la șobolani și câini a unor doze zilnice pe cale intravenoasă, pe durata unei perioade de până la 3 luni. Toxicitatea dependentă de doză a inclus probe histologice și de chimie a serului prin care s-a evidențiat afectare renală și hepatică, scăderea valorilor parametrilor eritrocitari și iritație la locul injecției. Exclusiv în cazul câinilor și în funcție de doza administrată, s-au observat reacții legate de perfuzie, caracterizate prin inflamarea și/sau înroșirea pielii (neasociate cu locul injecției), paloare a mucoaselor, salivare, vărsături, sedare și ușoare scăderi ale tensiunii arteriale și creșteri ale frecvenței cardiace. Aceste reacții legate de perfuzie au fost tranzitorii (s-au remis în decurs de o oră după administrarea dozei) și au fost atribuite eliberării de histamină. Profilul toxicității dalbavancinei la șobolanii tineri a concordat cu cel observat anterior la șobolanii adulți în cazul administrării acelorași doze (mg/kg/zi).
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat niciun efect teratogen. La șobolani, la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea clinică, s-a semnalat scăderea fertilității și o creștere a incidenței letalității embrionare, scăderea greutății fătului și a osificării scheletului și creșterea mortalității neonatale. La iepuri, a survenit avort în legătură cu toxicitatea maternă la expuneri sub intervalul de dozaj terapeutic la oameni.
Nu s-au desfășurat studii pe termen lung privind carcinogenicitatea. Dalbavancina nu a fost mutagenă sau clastogenă în cazul unei baterii de teste privind genotoxicitatea in vitro și in vivo.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Lactoză monohidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere uscată: 4 ani
Stabilitatea chimică și fizică în timpul perioadei de utilizare a Xydalba a fost demonstrată atât pentru concentratul reconstituit, cât și pentru soluția diluată pentru 48 de ore sau la temperaturi sub 25°C.
Stabilitatea totală în timpul perioadei de utilizare de la reconstituire până la administrare nu trebuie să depășească 48 de ore.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul perioadei de utilizare, anterior utilizării, constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi între 2-8°C, decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
A nu se congela.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de unică folosință din sticlă de tip I, de 48 ml, cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu detașabil de culoare verde.
Fiecare ambalaj conține 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Xydalba trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru preparate injectabile și, ulterior, diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
Flacoanele de Xydalba sunt exclusiv de unică folosință.
Instrucțiuni pentru reconstituire și diluare
Pentru reconstituirea și diluarea Xydalba trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică.
1. Conținutul fiecărui flacon trebuie reconstituit adăugând lent 25 ml de apă pentru preparate injectabile.
2. A nu se agita. Pentru a evita formarea spumei, alternați între rotirea lentă și răsturnarea flaconului până la dizolvarea completă a conținutului acestuia. Timpul de reconstituire poate fi de până la 5 minute.
3. Concentratul reconstituit în flacon conține dalbavancină 20 mg/ml.
4. Concentratul reconstituit trebuie să fie o soluție transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile.
5. Concentratul reconstituit trebuie apoi diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
6. Pentru a dilua concentratul reconstituit, volumul adecvat de concentrat din concentratul de 20 mg/ml trebuie transferat din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conține soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). De exemplu: 25 ml de concentrat conține dalbavancină 500 mg.
7. După diluare, soluția perfuzabilă trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml 8. Soluția perfuzabilă trebuie să fie transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile.
9. Dacă se observă prezența unor particule sau o decolorare a soluției, aceasta trebuie eliminată.
Xydalba nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluții intravenoase. Soluțiile care conțin clorură de sodiu pot cauza precipitare și NU trebuie utilizate pentru reconstituire sau diluare.
Compatibilitatea concentratului reconstituit de Xydalba a fost stabilită exclusiv în raport cu soluția perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
Dacă se utilizează o linie intravenoasă comună pentru administrarea altor medicamente, suplimentar față de Xydalba, linia trebuie spălată înainte și după fiecare perfuzie de Xydalba cu soluție perfuzabilă de glucoză 5%.
Utilizare la copii și adolescenți
Pentru pacienții copii și adolescenți, doza de Xydalba va varia în funcție de vârsta și de greutatea copilului, până la maximum 1 500 mg. Se transferă doza necesară de soluție de dalbavancină reconstituită, în conformitate cu instrucțiunile de mai sus, în funcție de greutatea copilului, din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conține soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluția diluată trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml.
Tabelul 4 de mai jos oferă informații pentru prepararea unei soluții perfuzabile cu o concentrație finală de 2 mg/ml sau 5 mg/ml (suficientă pentru majoritatea schemelor terapeutice), care trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat, pentru a atinge o doză de 22,5 mg/kg la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni și greutatea între 1 și 12 kg. Pot fi preparate concentrații alternative, însă trebuie să fie asigurat un interval al concentrației finale de 1 mg/ml până la 5 mg/ml de dalbavancină. Consultați Tabelul 4 pentru a confirma calculele. Valorile afișate sunt aproximative.
Rețineți că tabelul NU include toate dozele calculate posibile pentru fiecare grupă de vârstă, însă poate fi utilizat pentru a estima volumul aproximativ, pentru a verifica calculul.
Tabelul 4. Prepararea Xydalba (concentrație finală a perfuziei de 2 mg/ml sau 5 mg/ml, care trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat) la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni (doză de 22,5 mg/kg)
Greutate Doză (mg) Volumul soluției Volumul de Concentrația Volumul total pacient (kg) de atins de dalbavancină solvent - soluție finală a soluției dozat cu ajutorul 22,5 mg/kg reconstituită perfuzabilă de de dalbavancină injectomatului (ml) (20 mg/ml) care glucoză pentru perfuzie trebuie extras din 50 mg/ml (5%) flacon (ml) de adăugat pentru amestecare (ml) 2,5 11,3 2 45,0 22,5 3 67,5 33,8 4 90,0 45,0 10 ml 90 ml 2 mg/ml 5 112,5 56,3 6 135,0 67,5 7 157,5 78,8 8 180,0 90,0 9 202,5 40,5 10 225,0 45,0 20 ml 60 ml 5 mg/ml 147,5 49,5 12 270,0 54,0
EliminareEliminați orice cantitate de soluție reconstituită care rămâne neutilizată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu/.