XOSPATA 40mg tablets merkblatt medikamente

Xospata 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Gilteritinib (als Fumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Runde, hellgelbe Filmtablette mit etwa 7,1 mm mit der Prägung des Firmenlogos und '235“ auf dergleichen Seite.

Xospata ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierteroder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation(siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Behandlung mit Xospata sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen

Arzt begonnen und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Xospata muss für den Patienten mit der rezidivierten oder refraktären AML das

Vorliegen der FMS ähnlichen (like) Tyrosinkinase 3 (FLT3) Mutation (interne Tandemduplikationen[ITD] oder Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne [TKD]) mithilfe eines validierten Tests bestätigtworden sein.

Die Behandlung von Patienten mit Xospata kann nach einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSZT) wiederaufgenommen werden (siehe Tabelle 1).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 120 mg Gilteritinib (drei 40-mg-Tabletten) einmal täglich.

Vor Beginn der Behandlung, am Tag 15 und danach monatlich während der Dauer der Behandlung istdie Serumchemie, einschließlich der Kreatinphosphokinase, zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Beginn der Behandlung mit Gilteritinib, am Tag 8 und am Tag 15 des ersten Zyklus sowie vor

Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate ist ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Gebärfähige Frauen sind darauf hinzuweisen, innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Behandlungmit Xospata einen Schwangerschaftstest durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen für den Patienten durch

Xospata besteht oder bis es zu einer nicht akzeptablen Toxizität kommt. Da ein Ansprechen verzögertauftreten kann, ist die Weiterbehandlung mit der verschriebenen Dosis für bis zu 6 Monate in Betrachtzu ziehen, um ein klinisches Ansprechen zu ermöglichen.

Wird nach vierwöchiger Behandlung kein Ansprechen beobachtet [Patient erreichte keine kombiniertekomplette Remission (CRc composite complete remission)], kann die Dosis auf 200 mg (fünf 40 mg

Tabletten) einmal täglich erhöht werden, sofern dies verträglich oder klinisch erforderlich ist.

Tabelle 1: Empfehlungen für Unterbrechung, Dosisreduktion und Absetzen der

Behandlung mit Xospata bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML

Kriterien Dosierung von Xospata

Differenzierungssyndrom * Liegt der Verdacht auf ein Differenzierungssyndromvor, sind eine Kortikosteroidtherapie und einehämodynamische Überwachung einzuleiten (siehe

Abschnitt 4.4).

* Die Anwendung von Gilteritinib ist zu unterbrechen,wenn schwerwiegende Anzeichen und/oder

Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der

Gabe von Kortikosteroiden anhalten.

* Die Behandlung mit Gilteritinib ist mit derselben

Dosis wieder aufzunehmen, wenn die Anzeichen und

Symptome auf höchstens Grad 2a zurückgegangensind.

Posteriores reversibles * Gilteritinib ist abzusetzen.

Enzephalopathiesyndrom

QTcF-Intervall >500 ms * Die Anwendung von Gilteritinib ist zu unterbrechen.

* Gilteritinib ist mit einer reduzierten Dosis (80 mgoder 120 mgb) wieder aufzunehmen, wenn das

QTcF-Intervall in einen Bereich < 30 ms des

Ausgangswertes oder auf ≤480 ms zurückgekehrt ist.

QTcF-Intervall erhöht um >30 ms beim * Bestätigung mit einem EKG am Tag 9

EKG am Tag 8 des ersten Zyklus * Falls bestätigt, eine Dosisreduzierung auf 80 mg in

Betracht ziehen.

Pankreatitis * Die Behandlung mit Gilteritinib ist zu unterbrechen,bis die Pankreatitis abgeklungen ist.

* Die Behandlung mit Gilteritinib ist dann mit einerreduzierten Dosis (80 mg oder 120 mgb) wiederaufzunehmen.

Andere Toxizität Grad 3a oder höher, die * Die Behandlung mit Gilteritinib ist zu unterbrechen,vermutlich in Zusammenhang mit Xospata bis die Toxizität abgeklungen oder bis auf Grad 1asteht zurückgegangen ist.

* Die Behandlung mit Gilteritinib ist dann mit einerreduzierten Dosis (80 mg oder 120 mgb) wiederaufzunehmen.

Geplante HSZT * Die Behandlung mit Gilteritinib ist 1 Woche vor der

Verabreichung des Konditionierungsregimes für eine

HSZT zu unterbrechen

* Die Behandlung kann 30 Tage nach der HSZT wiederaufgenommen werden, wenn das Engraftmenterfolgreich war, der Patient keine ≥ Grad 2 akute

Graft versus Host Erkrankung (aGvHD) und eine

CRc zeigtec.

a. Grad 1: gering, Grad 2: mäßig, Grad 3: schwer, Grad 4: lebensbedrohlich.

b. Die Tagesdosis kann von 120 mg auf 80 mg oder von 200 mg auf 120 mg reduziert werden.

c. CRc ist definiert als Remissionsrate aller CR (siehe Abschnitt 5.1 zur Definition der CR), CRp[erreichte CR mit Ausnahme einer unvollständigen Plättchen Wiederherstellung (<100 x 109/L)]und CRi (alle Kriterien einer CR sind erreicht mit Ausnahme einer unvollständigenhämatologischen Wiederherstellung mit verbleibender Neutropenie <1 x 109/L mit oder ohnevollständige Plättchen Wiederherstellung).

Bei Patienten im Alter ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder mittelgradiger (Child-Pugh-Stadium B)

Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Xospata wird bei Patientenmit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium C) nicht empfohlen, da die

Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xospata für Kinder mit einem Alter von unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor. Aufgrund einer in vitro nachgewiesenen Bindung an 5HT2B(siehe Abschnitt 4.5) besteht eine mögliche Auswirkung auf die Entwicklung des Herzens bei

Patienten im Alter von unter 6 Monaten.

Xospata ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten können zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Sie werdenunzerkaut mit Wasser eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinert werden.

Xospata soll jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Wenn eine Dosis ausgelassenoder nicht zum üblichen Zeitpunkt eingenommen wurde, soll die Dosis so bald wie möglich amgleichen Tag eingenommen werden und der Patient soll das übliche Behandlungsschema am nächsten

Tag fortsetzen. Kommt es nach der Einnahme zum Erbrechen, nimmt der Patient keine zusätzliche

Dosis ein, sondern setzt das gewohnte Behandlungsschema am nächsten Tag fort.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Differenzierungssyndrom

Gilteritinib wurde mit dem Auftreten eines Differenzierungssyndroms in Zusammenhang gebracht(siehe Abschnitt 4.8). Das Differenzierungssyndrom geht mit einer raschen Proliferation und

Differenzierung von myeloischen Zellen einher und kann unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlichsein. Zu den Symptomen und klinischen Befunden des Differenzierungssyndroms gehören Fieber,

Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme,peripheres Ödem, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung.

Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, sind eine Kortikosteroidtherapie und einehämodynamische Überwachung einzuleiten und bis zum Abklingen der Symptome fortzusetzen.

Wenn schwerwiegende Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden lang nach Beginn der

Gabe von Kortikosteroiden anhalten, ist die Anwendung von Gilteritinib zu unterbrechen, bis der

Schweregrad der Anzeichen und Symptome zurückgeht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Kortikosteroide können nach dem Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden und solltenmindestens 3 Tage lang verabreicht werden. Bei zu frühem Absetzen der Kortikosteroidtherapiekönnen die Symptome des Differenzierungssyndroms erneut auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Bei Patienten, die Gilteritinib erhielten, wurde über ein posteriores reversibles

Enzephalopathiesyndrom (PRES) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine seltene, reversibleneurologische Störung, die sich durch rasch entwickelnde Symptome wie Krampfanfälle,

Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohnegleichzeitige Hypertonie und Bewusstseinsänderungen äußert. Wenn ein PRES vermutet wird, ist esdurch eine bildgebende Untersuchung, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT), des

Gehirns zu bestätigen. Es wird empfohlen, Gilteritinib bei Patienten, die ein PRES entwickeln,abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Im Zusammenhang mit Gilteritinib ist eine Verlängerung der kardialen ventrikulären

Repolarisationszeit (QT-Intervall) aufgetreten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die QT-Verlängerungkann in den ersten drei Monaten der Behandlung mit Gilteritinib beobachtet werden. Daher ist vor

Beginn der Behandlung, am Tag 8 und am Tag 15 des ersten Zyklus und vor Beginn der nächsten drei

Behandlungsmonate je ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen. Vorsicht ist geboten bei

Patienten mit einer relevanten kardialen Vorgeschichte. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämiekann das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Daher sind eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie vor Beginn und während der Behandlung mit Gilteritinib zu korrigieren.

Bei Patienten mit QTcF >500 ms ist die Behandlung mit Gilteritinib zu unterbrechen(siehe Abschnitt 4.2).

Die Entscheidung, die Behandlung mit Gilteritinib nach Auftreten einer QT Verlängerungwiederaufzunehmen, sollte auf einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abwägung basieren. Wenn die

Behandlung mit Gilteritinib mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen wird, ist 15 Tage nach

Wiederaufnahme der Behandlung und vor Beginn der folgenden drei Behandlungsmonate ein EKGaufzuzeichnen. In klinischen Studien trat bei 12 Patienten ein QTcF >500 ms auf. Bei drei Patientenwurde die Behandlung unterbrochen und wiederaufgenommen, ohne dass die QT-Verlängerung erneutauftrat.

Es wurde über Fälle einer Pankreatitis berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf eine Pankreatitis hindeuten, müssen untersucht und überwacht werden. Die

Anwendung von Gilteritinib ist zu unterbrechen und kann mit einer reduzierten Dosiswiederaufgenommen werden, wenn die Anzeichen und Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind(siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz kann die

Gilteritinib-Exposition erhöht sein. Patienten müssen während der Behandlung mit Gilteritinibengmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A/Pgp-Induktoren kann zu einer geringeren

Gilteritinib-Exposition und somit zum Risiko einer mangelnden Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige

Anwendung von Gilteritinib mit starken CYP3A4/Pgp-Induktoren ist daher zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verordnung von Gilteritinib mit starken Inhibitoren von

CYP3A, P-gp und/oder Brustkrebs resistentes Protein (BCRP breast cancer resistant protein), da diesedie Gilteritinib-Exposition erhöhen können. Es sollten alternative Arzneimittel in Erwägung gezogenwerden, die keine starken Inhibitoren der CYP3A-, P-gp- und/oder BCRP-Aktivität sind. Wenn keinezufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren,sind die Patienten während der Behandlung mit Gilteritinib engmaschig auf Toxizitäten zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Gilteritinib kann die Wirkung von Arzneimitteln, die gegen den 5HT2B-Rezeptor oder unspezifische

Sigma-Rezeptoren gerichtet sind, vermindern. Die gleichzeitige Anwendung von Gilteritinib mitdiesen Arzneimitteln ist daher zu vermeiden, es sei denn, diese Anwendung wird als unumgänglich fürdie Versorgung des Patienten erachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Embryofetale Toxizität und Empfängnisverhütung

Schwangere müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden(siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Gebärfähige Frauen sind darauf hinzuweisen, innerhalb von sieben

Tagen vor Beginn der Behandlung mit Gilteritinib einen Schwangerschaftstest durchzuführen sowiewährend der Behandlung mit Gilteritinib und mindestens 6 Monate nach dem Ende der Behandlungeine wirksame Kontrazeption anzuwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, solltenzusätzlich noch eine Barrieremethode anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sind daraufhinzuweisen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von

Gilteritinib eine wirksame Kontrazeption anzuwenden.

Gilteritinib wird überwiegend über CYP3A-Enzyme metabolisiert, die durch eine Reihe gleichzeitigangewendeter Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Xospata

CYP3A/P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Xospata mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren (z. B. Phenytoin,

Rifampicin und Johanniskraut) ist zu vermeiden, da diese die Plasmakonzentrationen von Gilteritinibverringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin (600 mg), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, bis zum Steady-state zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Gilteritinib wurde beigesunden Probanden die mittlere Cmax von Gilteritinib um 27 % und die mittlere AUCinf von

Gilteritinib um 70 % reduziert, im Vergleich zu Probanden, denen nur eine Einzeldosis Gilteritinibverabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A-, P-gp und/oder BCRP-Inhibitoren

Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und/oder BCRP (z. B. Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol,

Clarithromycin, Erythromycin, Captopril, Carvedilol, Ritonavir, Azithromycin) können die

Plasmakonzentrationen von Gilteritinib erhöhen. Eine Einzeldosis von 10 mg Gilteritinib, diezusammen mit Itraconazol (200 mg einmal täglich über 28 Tage), einem starken CYP3A-, P-gp und

BCRP-Inhibitor, verabreicht wurde, führte bei gesunden Probanden zu einem ungefähr 20%igen

Anstieg der mittleren Cmax und einem 2,2-fachen Anstieg der mittleren AUCinf im Vergleich zu

Probanden, die nur eine Einzeldosis Gilteritinib erhalten hatten. Die Gilteritinib-Exposition erhöhtesich bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML auf ungefähr das 1,5-Fache, wenn eszusammen mit einem starken CYP3A-, P-gp und/oder BCRP-Inhibitor gegeben wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Wirkung von Xospata auf andere Arzneimittel

Gilteritinib als Inhibitor oder Induktor

Gilteritinib ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder Inhibitor von MATE 1. Die

Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4-Substrat) wurde nach einer einmal täglichen

Verabreichung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3 mutierter, rezidivierteroder refraktärer AML nicht signifikant beeinträchtigt (Cmax und AUC um etwa 10 % erhöht). Auch die

Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE 1-Substrat) wurde nach einer einmal täglichen

Verabreichung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3 mutierter, rezidivierteroder refraktärer AML nicht signifikant beeinträchtigt (Cmax und AUC um weniger als 10 % verringert).

Gilteritinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP und OCT1. Da keine klinischen Daten verfügbarsind, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Gilteritinib nach der Einnahme einer therapeutischen

Dosis diese Transporter inhibieren könnte. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe von

Gilteritinib mit Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran-Etexilat), BCRP (z.B. Mitoxantron,

Methotrexat, Rosuvastatin) und OCT1 (z.B. Metformin).

5HT2B-Rezeptor oder unspezifischer Sigma-Rezeptor

Laut in vitro-Daten kann Gilteritinib die Wirkungen von Arzneimitteln vermindern, die sich gegen den5HT2B-Rezeptor oder nicht spezifische Sigma-Rezeptoren richten (selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer z. B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin). Die gleichzeitige Anwendungdieser Arzneimittel mit Gilteritinib ist zu vermeiden, es sei denn, diese Anwendung wird alsunumgänglich für die Versorgung des Patienten erachtet.

Für gebärfähige Frauen wird ein Schwangerschaftstest sieben Tage vor Beginn der Behandlung mit

Gilteritinib empfohlen. Gebärfähigen Frauen wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der

Behandlung eine wirksame Kontrazeption (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate von unter 1 %)anzuwenden. Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptivaherabsetzen kann. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden,zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden. Zeugungsfähige Männer sind daraufhinzuweisen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von

Gilteritinib eine wirksame Kontrazeption anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Gilteritinib kann den Fetus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird. Bisher liegen keineoder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gilteritinib bei Schwangeren vor.

Reproduktionsstudien an Ratten zeigten, dass Gilteritinib das fetale Wachstum unterdrückt, zum Toddes Embryos/Fetus führen kann und teratogen ist (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von

Gilteritinib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksamverhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Verfügbare

Daten aus Tiermodellen zeigen, dass Gilteritinib und seine Metaboliten in die Milch laktierender

Ratten ausgeschieden werden und über die Milch in den Geweben der gesäugten Ratten verteiltwerden (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Gilteritinibund mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Gilteritinib auf die menschliche Fertilität vor.

Gilteritinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei Patienten, die Gilteritinib einnahmen, wurde über Schwindelgefühl berichtet; diessollte berücksichtigt werden, wenn die Fähigkeit eines Patienten zur Teilnahme am Straßenverkehrund zum Bedienen von Maschinen beurteilt wird (siehe Abschnitt 4.8).

Die Beurteilung der Sicherheit von Xospata beruht auf 319 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer

AML, die mindestens eine Dosis von 120 mg Gilteritinib erhalten hatten.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Gilteritinib waren ein Anstieg der Alaninaminotransferase(ALT) (82,1 %), Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) (80,6 %), Anstieg der alkalischen

Phosphatase im Blut (68,7 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %), Diarrhoe(35,1 %), Ermüdung (30,4 %), Übelkeit (29,8 %), Obstipation (28,2 %), Husten (28,2 %), peripheres

Ödem (24,1 %), Dyspnoe (24,1 %), Schwindelgefühl (20,4 %), Hypotonie (17,2 %), Schmerzen in den

Extremitäten (14,7 %), Asthenie (13,8 %), Arthralgie (12,5 %) und Myalgie (12,5 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren akute Nierenschädigung (6,6 %), Diarrhoe(4,7 %), erhöhte ALT (4,1 %), Dyspnoe (3,4 %), erhöhte AST (3,1 %) und Hypotonie (2,8 %). Weitereklinisch signifikante, schwerwiegende Nebenwirkungen waren Differenzierungssyndrom (2,2 %),

Elektrokardiogramm QT Verlängerung (0,9 %) sowie posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom(0,6 %).

Nachfolgend sind die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen nach MedDRA-

Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Alle Grad ≥3 Häufigkeitsangabebevorzugte Bezeichnung Grade %%

Anaphylaktische Reaktion 1,3 1,3 Häufig

Schwindelgefühl 20,4 0,3 Sehr häufig

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom 0,6 0,6 Gelegentlich

Elektrokardiogramm QT Verlängerung 8,8 2,5 Häufig

Perikarderguss 4,1 0,9 Häufig

Perikarditis 1,6 0 Häufig

Herzinsuffizienz 1,3 1,3 Häufig

Hypotonie 17,2 7,2 Sehr häufig

Husten 28,2 0,3 Sehr häufig

Dyspnoe 24,1 4,4 Sehr häufig

Differenzierungssyndrom 3,4 2,2 Häufig

Diarrhoe 35,1 4,1 Sehr häufig

Übelkeit 29,8 1,9 Sehr häufig

Obstipation 28,2 0,6 Sehr häufig

Erhöhte Alaninaminotransferase* 82,1 12,9 Sehr häufig

Erhöhte Aspartataminotransferase* 80,6 10,3 Sehr häufig

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht* 53,9 6,3 Sehr häufig

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht* 68,7 1,6 Sehr häufig

Schmerz in einer Extremität 14,7 0,6 Sehr häufig

Arthralgie 12,5 1,3 Sehr häufig

Myalgie 12,5 0,3 Sehr häufig

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems 4,1 0,3 Häufig

Akute Nierenschädigung 6,6 2,2 Häufig

Ermüdung 30,4 3,1 Sehr häufigperipheres Ödem 24,1 0,3 Sehr häufig

Asthenie 13,8 2,5 Sehr häufig

Unwohlsein 4,4 0 Häufig

* Die Häufigkeit basiert auf im Zentrallabor ermittelten Werten.

Differenzierungssyndrom

Von 319 der in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten trat bei 11 (3 %) ein

Differenzierungssyndrom auf. Das Differenzierungssyndrom geht mit einer raschen Proliferation und

Differenzierung von myeloischen Zellen einher und kann bei Nichtbehandlung lebensbedrohlich odertödlich sein. Zu den Symptomen und klinischen Befunden des Differenzierungssyndroms bei mit

Xospata behandelten Patienten gehören Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem,

Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, peripheres Ödem, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung. Inmanchen Fällen trat gleichzeitig eine akute febrile neutrophile Dermatose auf. Das

Differenzierungssyndrom trat zwischen einem Tag und bis zu 82 Tagen nach der ersten Anwendungvon Xospata auf und wurde mit oder ohne begleitende Leukozytose beobachtet. Bei 9 (82 %) von11 Patienten mit Differenzierungssyndrom bildete es sich nach der Behandlung mit oder

Unterbrechung der Verabreichung von Xospata wieder zurück. Zu den Empfehlungen bei Verdacht auf

Differenzierungssyndrom siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

PRES

Von den 319 der in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten trat bei 0,6 % einposteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) auf. PRES ist eine seltene, reversibleneurologische Störung, die sich durch rasch zunehmende Symptome wie Krampfanfälle,

Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohneassoziierte Hypertonie äußert. Die Symptome klangen nach dem Absetzen der Behandlung ab(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Von den 317 mit 120 mg Xospata in klinischen Studien behandelten Patienten, bei denen der

QTc-Wert nach der Ausgangsuntersuchung gemessen wurde, trat bei 4 Patienten (1 %) ein QTcF>500 ms auf. Desweiteren hatten, unter Betrachtung aller Dosierungen, 12 Patienten (2,3 %) mitrezidivierter/refraktärer AML ein maximales QTcF-Intervall von >500 ms nach der

Ausgangsuntersuchung (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für Xospata. Im Falle einer Überdosis muss die

Behandlung mit Xospata beendet werden. Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen oder

Symptome von Nebenwirkungen beobachtet werden, und es ist eine geeignete symptomatische undunterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von schätzungsweise113 Stunden einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX13

Gilteritinibfumarat ist ein FLT3- und AXL-Inhibitor.

Gilteritinib inhibiert die Signalwege des FLT3-Rezeptors und die Proliferation in den Zellen, die

FLT3-Mutationen exogen exprimieren, einschließlich FLT3-ITD, FLT3-D835Y und

FLT3-ITD-D835Y, und es induziert eine Apoptose bei leukämischen Zellen, die FLT3-ITDexprimieren.

Wie mittels eines ex vivo-Assay zur Hemmwirkung im Plasma (PIA) nachgewiesen wurde, kam es bei

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die 120 mg Gilteritinib erhielten, schnell (innerhalbvon 24 Stunden nach der ersten Gabe) und anhaltend zu einer wesentlichen (>90 %) Hemmung der

Phosphorylierung von FLT3.

Ein konzentrationsabhängiger Anstieg des QTcF gegenüber dem Ausgangswert wurde unter

Gilteritinib in Dosen von 20 bis 450 mg beobachtet. Die erwartete mittlere Änderung des QTcFgegenüber dem Ausgangswert bei der mittleren Cmax im Steady-state (282,0 ng/ml) unter der

Tagesdosis von 120 mg betrug 4,95 ms mit einem oberen 1-seitigen 95 %-Konfidenzintervall von6,20 ms.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in der aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (2215-CL-0301)untersucht.

ADMIRAL-Studie (2215CL0301)

Die ADMIRAL-Studie ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie und schlosserwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer durch den LeukoStrat® CDx

FLT3-Mutations-Assay nachgewiesenen FLT3-Mutation ein. In dieser Studie wurden 371 Patientenim Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Gilteritinib oder eine der folgenden

Salvage-Chemotherapien zu erhalten (247 im Gilteritinib-Arm und 124 im

Salvage-Chemotherapie-Arm):

* Cytarabin 20 mg zweimal täglich, subkutane Injektion (s.c.) oder intravenöse Infusion (i.v.) für10 Tage (Tag 1 bis 10) (LoDAC)

* Azacitidin 75 mg/m2 einmal täglich, s.c. oder i.v. für 7 Tage (Tag 1 bis 7)

* Mitoxantron 8 mg/m2, Etoposid 100 mg/m2 und Cytarabin 1000 mg/m2 einmal täglich i.v. für5 Tage (Tag 1 bis 5) (MEC)

* Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor 300 μg/m2 einmal täglich s.c. für 5 Tage(Tag 1 bis 5), Fludarabin 30 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Cytarabin2000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Idarubicin 10 mg/m2 einmal täglich i.v.für 3 Tage (Tag 2 bis 4) (FLAG-Ida).

Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nach Erstlinien-AML-Therapie rezidiviert oderrefraktär. Eine Stratifizierung erfolgte anhand des Ansprechens auf die Vortherapie und der Intensitätder vorangegangenen Induktions-Chemotherapie (hoch oder gering). Während die Studie Patienten mit

AML verschiedener zytogenetischer Anomalien einschloss, wurden Patienten mit akuterpromyelozytischer Leukämie (APL) oder therapiebedingter AML ausgeschlossen.

Sechzehn Patienten wurden in der Studie randomisiert, aber nicht behandelt (1 Patient im

Gilteritinib-Arm und 15 Patienten im Chemotherapie-Arm). Gilteritinib wurde oral in einer

Anfangsdosis von 120 mg täglich verabreicht, bis eine nicht akzeptable Toxizität beobachtet wurdeoder so lange ein klinischer Nutzen bestand. Dosisreduktionen waren erlaubt, um Nebenwirkungen zuhandhaben, und Dosiserhöhungen waren erlaubt bei Patienten, die auf die Anfangsdosis von 120 mgnicht ansprachen.

Von den Patienten, die bereits der Salvage-Chemotherapie zugeteilt waren, wurden 60,5 % zur hochintensiven und 39,5 % zur gering intensiven Behandlung randomisiert. MEC und FLAGIda wurden biszu zwei Zyklen verabreicht, je nach Ansprechen auf den ersten Zyklus. LoDAC und Azacitidinwurden in kontinuierlichen 4-wöchigen Zyklen verabreicht, bis eine nicht akzeptable Toxizität auftratoder so lange ein klinischer Nutzen bestand.

Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Demografie der Erkrankungsmerkmale bei

Baseline ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug 62 Jahre(Bereich 20 bis 84 Jahre) im Gilteritinib-Arm und 62 Jahre (Bereich 19 bis 85 Jahre) im

Salvage-Chemotherapie-Arm. In der Studie waren 42 % der Patienten 65 Jahre alt oder älter und12 % waren 75 Jahre alt oder älter. Vierundfünfzig Prozent der Patienten waren Frauen. Die meisten

Patienten in der Studie waren Weiße (59,3 %); 27,5 % Asiaten; 5,7 % Schwarze; 4 % von sonstigerethnischer Zugehörigkeit und 3,5 % von unbekannter Zugehörigkeit. Die Mehrzahl der Patienten(83,8 %) hatte einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Patienten hatten die folgendenbestätigten Mutationen: Nur FLT3-ITD (88,4 %), nur FLT3-TKD (8,4 %) oder FLT3-ITD und

FLT3-TKD (1,9 %). Zwölf Patienten hatten eine Vortherapie mit einem anderen FLT3-Inhibitorerhalten. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AML mit intermediärem zytogenetischem Risiko(73 %), 10 % eine ungünstige, 1,3 % eine günstige und 15,6 % eine nicht klassifizierte Zytogenetik.

Patienten, die Gilteritinib erhielten, wiesen zu 39,4% eine primär refraktäre AML Erkrankung auf[mehrheitlich klassifiziert als refraktär nach 1 Zyklus Chemo-Induktionstherapie], 19,7% einerezidivierte Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) und41% eine rezidivierte Erkrankung ohne allogene HSZT.

Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit für die finale Analyse war das Gesamtüberleben (OS) in der

Intent-to-treat (ITT)-Population, gemessen vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher

Ursache (die Anzahl der analysierten Ereignisse betrug 261). Patienten, die randomisiert Gilteritiniberhielten, hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zur Chemotherapie (HR 0,637;95 %-KI 0,490 - 0,830; 1-seitiger p-Wert: 0,0004). Das mediane OS betrug 9,3 Monate für Patienten,die Gilteritinib erhielten und 5,6 Monate für Patienten unter Chemotherapie. Die Wirksamkeit wurdeweiter gestützt durch die Rate der kompletten Remissionen (CR)/der kompletten Remission mitpartieller hämatologischer Erholung (CRh) (Tabelle 3, Abbildung 1).

Tabelle 3: ADMIRAL-Studie, Gesamtüberleben und komplette Remission bei Patienten mitrezidivierter oder refraktärer AML

Gilteritinib Chemotherapie(N = 247) (N = 124)

Gesamtüberleben

Todesfälle, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6)

Median in Monaten (95 %-KI) 9,3 (7,7; 10,7) 5,6 (4,7; 7,3)

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,637 (0,490; 0,830)p-Wert (1-seitig)g 0,00041-Jahres-Überlebensrate, % (95 %- 37,1 (30,7; 43,6) 16,7 (9,9; 25)

KI)

Komplette Remission

CRa (95 %-KIb) 21,1 % (16,1; 26,7) 10,5 % (5,7; 17,3)

CRhc (95 %-KIb) 13 % (9; 17,8) 4,8 % (1.8; 10,2)

CR/CRh (95 %-KIb) 34 % (28,1; 40,3) 15,3 % (9,5; 22,9)

KI: Konfidenzintervall

a. CR war definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 x 109/l, Thrombozyten ≥100 x 109/l, normales

Knochenmark-Differenzialblutbild mit <5 % Blasten, Unabhängigkeit von Erythrozyten- und

Thrombozytentransfusionen und keine Hinweise auf extramedulläre Leukämie.

b. Die 95%-KI-Rate wurde mithilfe der exakten Methode basierend auf der Binomialverteilung berechnet.

c. CRh war definiert als Blasten im Knochenmark <5 %, partielle hämatologische Erholung, absolute

Neutrophilenzahl ≥0,5 x 109/l und Thrombozyten ≥50 x 109/l, keine Hinweise auf extramedulläre Leukämie und keine

Klassifikation als CR.

Abbildung 1: KaplanMeier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Studie ADMIRAL

Für Patienten, die eine CR/CRh erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen3,7 Monate (Bereich 0,9 bis 10,6 Monate) im Gilteritinib-Arm und 1,2 Monate (Bereich: 1 bis 2,6

Monate) im Salvage-Chemotherapie-Arm. Die mediane Dauer bis zum besten CR/CRh-Ansprechenbetrug 3,8 Monate (Bereich 0,9 bis 16 Monate) im Gilteritinib-Arm und 1,2 Monate (Bereich:1 bis 2,6 Monate) im Salvage-Chemotherapie-Arm.

CHRYSALIS Studie (2215-CL-0101)

Die ergänzende Phase 1/2 Dosis-Eskalations-Studie 2215CL0101 schloss 157 Patienten mit FLT3mutierter AML ein, die entweder mit 1 oder >1 vorangegangenen Therapie in der kombinierten

Dosisgruppe (d.h. 80 mg, 120 mg oder 200 mg) behandelt wurden; 31,2% hatten 1 vorangegangene

Therapie erhalten und 68,8% >1 vorangegangene Therapie.

Die in Studie 2215-CL-0101 beobachtete Ansprechrate (CR/CRh), von Patienten mit mehr als einervorangegangenen Therapie betrug 21,4% für die 120mg Dosierung bzw. 15,7% für die kombinierten

Dosierungsstufen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,2 Monate für die 120 mg Dosierung bzw.7,1 Monate für die kombinierten Dosierungsstufen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xospata eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der akuten myeloischen Leukämie gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Nach oraler Anwendung von Gilteritinib werden bei gesunden Probanden und Patienten mitrezidivierter oder refraktärer AML Spitzen-Plasmakonzentrationen bei einer medianen tmax von etwa 4bis 6 Stunden beobachtet. Laut einem Populations-PK-Modell unterliegt Gilteritinib einer Resorptionerster Ordnung bei einer geschätzten Resorptionsrate (ka) von 0,43 h-1 mit einer Verzögerung von 0,34

Stunden. Nach einmal täglicher Gabe von 120 mg Gilteritinib beträgt die mediane maximale

Konzentration (Cmax) im Steady-state 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), und die Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines 24-stündigen Dosierungsintervalls (AUC0-24) beträgt6180 ng·h/ml (CV% = 46,4). Die Steady-state-Plasmaspiegel werden bei einmal täglicher Gabeinnerhalb von 15 Tagen erreicht, wobei eine etwa 10-fache Akkumulation stattfindet.

Bei gesunden Erwachsenen, die eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einerfettreichen Mahlzeit erhielten, sank die Cmax von Gilteritinib um ca. 26 % und die AUC um weniger als10 %, verglichen mit der Gilteritinib-Exposition im Nüchternzustand. Die mediane tmax war um 2

Stunden verzögert, wenn Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.

Die populationsbasierte Schätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 lbzw. 1100 l. Diese Daten zeigen, dass Gilteritinib sich weitgehend außerhalb des Plasmas verteilt, wasein Hinweis auf eine ausgeprägte Verteilung im Gewebe sein kann. Die Plasmaproteinbindung in vivobeträgt beim Menschen ungefähr 90 % und Gilteritinib ist überwiegend an Albumin gebunden.

Basierend auf den in vitro-Daten wird Gilteritinib überwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Zu denprimären Metaboliten beim Menschen zählen M17 (gebildet über N-Dealkylierung und Oxidation),

M16 und M10 (beide gebildet über N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieserdrei Metaboliten überschritt 10 % der Gesamtexposition der Ausgangssubstanz. Die pharmakologische

Wirkung der Metaboliten auf FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.

Transporterbasierte Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro-Experimente haben gezeigt, dass Gilteritinib ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Gilteritinibkann bei klinisch relevanten Konzentrationen BCRP, P-gp und OCT 1 potenziell hemmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Nach Gabe einer Einzeldosis von [14C] Gilteritinib wird Gilteritinib vorwiegend mit dem Stuhlausgeschieden, wobei 64,5 % der gesamten verabreichten Dosis im Stuhl gefunden wurden. Ungefähr16,4 % der Gesamtdosis wurden im Urin als unveränderter Wirkstoff und Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib nahmen biexponentiell ab; die mittlere geschätzte

Halbwertszeit in der Population betrug 113 Stunden. Die auf der Basis des Populations-PK-Modellsgeschätzte scheinbare Clearance (CL/F) beträgt 14,85 l/h.

Im Allgemeinen zeigte Gilteritinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML nach

Einmal- und Mehrfachgaben von Dosen im Bereich von 20 bis 450 mg eine lineare, dosisproportionale

Pharmakokinetik.

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen intrinsischerund extrinsischer Kovariaten auf die vorhergesagte Exposition mit Gilteritinib bei Patienten mitrezidivierter oder refraktärer AML zu bewerten. Die Kovariatenanalyse wies darauf hin, dass Alter(20 bis 90 Jahre) und Körpergewicht (36 bis 157 kg) statistisch signifikant waren; die angenommene

Veränderung der Gilteritinib-Exposition war weniger als das 2-Fache.

Die Auswirkungen einer Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Gilteritinibwurden bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) und mittelgradiger (Child-Pugh-Stadium B)

Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Exposition mitungebundenem Gilteritinib bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Beeinträchtigung der

Leberfunktion mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar ist. Die Auswirkungeneiner leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion [definiert nach NCI-ODWG] auf die

Gilteritinib-Exposition wurden ebenfalls mithilfe des Populations-PK-Modells untersucht und die

Ergebnisse zeigen einen geringen Unterschied der erwarteten Gilteritinib-Exposition im Steady-stateim Vergleich zu einem typischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und normaler

Gilteritinib wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion(Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde bei fünf Probanden mit schwerer (Kreatinin-Clearance15 - <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei vier Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance <15 ml/min) untersucht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörungoder terminaler Nierenerkrankung wurde im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion(n=8) ein 1,4-facher Anstieg der mittleren Cmax und ein 1,5-facher Anstieg der mittleren AUCinf von

Gilteritinib beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren(Sicherheitspharmakologie/Toxizität bei wiederholter Gabe) nach Exposition imhumantherapeutischen Bereich auf und sind möglicherweise als relevant für die klinische Anwendungzu bewerten:

Bei Ratten wurde ab 30 mg/kg eine verminderte Harnausscheidung und bei 100 mg/kg eineverminderte Defäkation beobachtet. Bei Hunden wurden ab 10 mg/kg okkultes Blut in den Fäzes, bei30 mg/kg eine Abnahme der Kalziumkonzentration im Blut und bei 100 mg/kg Hypersalivation sowieein Anstieg gefolgt von einer Abnahme der Kalziumkonzentration im Blut beobachtet. Diese

Veränderungen wurden bei einem Plasma-Expositionsniveau beobachtet, das vergleichbar ist oderunter dem klinischen Expositionsniveau liegt. Eine mögliche klinische Bedeutung dieser Erkenntnisseist nicht bekannt.

Zielorgane der Toxizität in Untersuchungen mit wiederholten Gaben an Ratten und Hunde waren der

Gastrointestinaltrakt (Blutungen bei Hunden), das lymphohämatopoetische System(Lymphozytennekrose und Hypozellularität des Knochenmarks mit Veränderungen derhämatologischen Parameter), das Auge (Entzündung und Linsentrübungen bei Ratten,

Fundusfarbänderungen bei Hunden, Vakuolisierung in der Retina), die Lunge (interstitielle Pneumoniebei Ratten und Entzündung bei Hunden), die Niere (Veränderungen der Tubuli mit positivem Befundauf okkultes Blut im Urin) und die Leber (Vakuolisierung der Hepatozyten), die Harnblase(Vakuolisierung im Epithel), das Epithelgewebe (Ulkus und Entzündung) sowie Phospholipidose(Lunge und Niere bei Ratten). Diese Veränderungen wurden bei einem Plasma-Expositionsniveaubeobachtet, das vergleichbar ist oder unter dem klinischen Expositionsniveau liegt. Am Ende der4-wöchigen Erholungsphase zeigte sich eine Reversibilität der meisten Veränderungen. Eine möglicheklinische Bedeutung dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt.

Gilteritinib induzierte in vitro keine Genmutation oder Chromosomenaberrationen. Derin vivo-Mikrokerntest zeigte, dass Gilteritinib das Potenzial hat, bei Mäusen Mikronuklei zuinduzieren.

Reproduktive Toxizität

In Untersuchungen zur embryo-fetalen Entwicklung an Ratten unterdrückte Gilteritinib bei

Expositionen, die den klinischen Expositionsniveaus vergleichbar waren, das fetale Wachstum, führtezu embryo-fetalen Todesfällen und war teratogen. An Ratten wurde der Transfer von Gilteritinib überdie Plazenta anhand der Übertragung von Radioaktiv-markiertem Material auf den Fötusnachgewiesen, ähnlich der Beobachtung, die mit maternalem Plasma gemacht wurde.

Gilteritinib wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden, wobei die Konzentration in der

Milch höher war als im maternalen Plasma. Gilteritinib wurde über die Muttermilch in verschiedene

Gewebe verteilt, außer in das Gehirn von gesäugten Ratten.

Jungtier-Toxizitätsstudie

In der Toxizitätsstudie an jungen Ratten war die minimale letale Dosis (2,5 mg/kg/Tag) viel niedrigerals bei erwachsenen Ratten (20 mg/kg/Tag). Der Gastrointestinaltrakt wurde als einer der Zielorganeidentifiziert ähnlich wie bei erwachsenen Ratten.

Mannitol (Ph.Eur) (E421)

Hydroxypropylcellulose

Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Hypromellose

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 21 Filmtabletten.

Jede Packung enthält 84 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

EU/1/19/1399/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Oktober 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.