XOSPATA 40mg comprimate filmate prospect medicament

Xospata 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține gilteritinib 40 mg (sub formă de fumarat de gilteritinib).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat de aproximativ 7,1 mm, rotund, de culoare galben deschis, gravat cu logo-ul companiei și '235” pe aceeași față.

Xospata este indicat pentru tratamentul în monoterapie al pacienților adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3 (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Tratamentul cu Xospata trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase.

Înainte de administrarea gilteritinib, pacienții cu LMA refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutații a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]), pe baza unui test validat.

Xospata poate fi reluat pentru pacienții în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) (vezi Tabel 1).

Doza inițială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi.

Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de inițierea tratamentului, în ziua 15 și lunar pe tot parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1 și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să efectueze un test de sarcină în interval de șapte zile înaintea inițierii tratamentului cu Xospata (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obține beneficii clinice datorită

Xospata sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puțin 6 luni, pentru a permite obținerea unui răspuns clinic.

În absența unui răspuns [pacientul nu a obținut remisiunea completă compozit (RCc)] după 4 săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic.

Tabelul 1: Recomandări privind întreruperea, reducerea și încetarea dozei de Xospata la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă

Criterii Doza de Xospata

Sindrom de diferențiere * Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, administrați corticosteroizi și inițiați monitorizare hemodinamică (vezi pct. 4.4).

* Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi.

* Reluați tratamentul cu gilteritinib la aceeași doză atunci când semnele și simptomele se ameliorează până la gradul 2a sau un grad inferior.

Sindrom de encefalopatie posterioară * Opriți tratamentul cu gilteritinib. reversibilă

Interval QTcF >500 msec * Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib.

* Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mgb) atunci când intervalul QTcF revine până în 30 msec față de nivelul de referință sau ≤480 msec.

Interval QTcF crescut cu >30 msec la ECG * Confirmați cu ECG în ziua 9. în ziua 8 a ciclului 1 * Dacă este confirmat, luați în considerare reducerea dozei la 80 mg.

Pancreatită * Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la remedierea pancreatitei.

* Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mgb).

Alte efecte de toxicitate de gradul 3a sau * Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la mai ridicat, care se consideră asociate soluționarea toxicității sau ameliorarea acesteia până tratamentului. la gradul 1a.

* Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mgb).

Planificarea TCSH. * Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib cu o săptămână înaintea administrării regimului de condiționare pentru TCSH.

* Tratamentul poate fi reluat la 30 de zile după TCSH, dacă transplantarea a avut succes, pacientul nu a avut boală acută grefă contra gazdă de gradul ≥2 și a fost în RCcc.

a. Gradul 1 este ușor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viața în pericol.

b. Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg.

c. RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC (vezi pct. 5.1 pentru definiția RC), RCp [RC obținut cu excepția recuperării incomplete a trombocitelor (<100 x 109/L)] și RCi (a obținut toate criteriile pentru RC cu excepția recuperării hematologice incomplete cu neutropenie reziduală <1 x 109/L cu sau fără recuperarea completă a trombocitelor).

Persoanele vârstnice

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B Child-Pugh). Xospata nu este recomandat pentru pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populație (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Xospata la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date. Dată fiind legarea in vitro la 5HT2B (vezi pct. 4.5), există un potențial impact asupra dezvoltării cardiace la pacienții cu vârsta sub 6 luni.

Xospata este destinat administrării orale.

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie rupte sau zdrobite.

Xospata trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie administrată cât mai curând posibil în aceeași zi și pacienții trebuie să revină la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienții nu trebuie să ia o altă doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sindromul de diferențiere

Gilteritinib a fost asociat cu sindromul de diferențiere (vezi pct. 4.8). Sindromul de diferențiere se asociază proliferării și diferențierii rapide a celulelor mieloide și, dacă nu este tratat, poate pune viața în pericol sau să determine decesul. Printre simptomele și semnele clinice asociate sindromului de diferențiere se numără febra, dispneea, efuziunea pleurală, efuziunea pericardică, edemul pulmonar, hipotensiunea arterială, creșterea rapidă în greutate, edemul periferic, erupția cutanată tranzitorie și disfuncția renală.

Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi, sub monitorizare hemodinamică, până la remedierea simptomelor. Dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi, tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt până când semnele și simptomele nu mai sunt severe (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus treptat după remedierea simptomelor și trebuie administrat cel puțin 3 zile. Simptomele sindromului de diferențiere pot să recidiveze în cazul întreruperii premature a tratamentului cu corticosteroizi.

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) la pacienți cărora li se administra gilteritinib (vezi pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care poate să se manifeste prin simptome cu evoluție rapidă, inclusiv crize epileptice, dureri de cap, confuzie, tulburări vizuale și neurologice, cu sau fără hipertensiune arterială asociată și stare mentală afectată. Dacă se suspectează apariția SEPR, aceasta trebuie confirmată prin metode de imagistică medicală, preferabil prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea tratamentului cu gilteritinib la pacienții care dezvoltă SEPR (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Interval QT prelungit

Gilteritinib a fost asociat prelungirii repolarizării cardiace ventriculare (intervalului QT) (vezi pct. 4.8 și 5.1). Prelungirea intervalului QT poate fi observată în primele trei luni de tratament cu gilteritinib.

Prin urmare, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1, și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament ulterioare.

Trebuie acordată o atenție specială pacienților cu istoric cardiac relevant. Hipokaliemia și hipomagneziemia pot crește riscul de prelungire a intervalului QT. Prin urmare, hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înaintea și în timpul tratamentului cu gilteritinib.

Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt la pacienții care au QTcF >500 msec (vezi pct. 4.2).

Decizia de a reintroduce tratamentul cu gilteritinib după un eveniment de prelungire a QT ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a beneficiilor și riscurilor. Dacă tratamentul cu gilteritinib este reintrodus la o doză redusă, trebuie efectuată o ECG după ziua 15 de la administrare și înainte de începerea următoarelor trei luni de tratament. În cadrul studiilor clinice, 12 pacienți au avut QTcF >500 msec.

Trei pacienți au întrerupt și au reinițiat tratamentul fără reapariția prelungirii intervalului QT.

Au fost raportate cazuri de pancreatită. Pacienții care dezvoltă semne și simptome ce sugerează apariția pancreatitei trebuie evaluați și monitorizați. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt și poate fi reluat la doză redusă atunci când semnele și simptomele de pancreatită au fost remediate (vezi pct. 4.2).

Expunerea la gilteritinib poate fi crescută la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate în timpul administrării de gilteritinib (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A/P-gp poate determina reducerea expunerii la gilteritinib și, în consecință, un risc de lipsă de eficacitate. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp (vezi pct. 4.5).

Se impune precauția la prescrierea concomitentă a gilteritinib și a medicamentelor puternic inhibitoare ale CYP3A, P-gp și/sau proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP), deoarece acestea pot crește expunerea la gilteritinib. Trebuie luată în calcul prescrierea unor medicamente alternative, care nu inhibă puternic activitatea CYP3A, P-gp și/sau BCRP. În situațiile în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa cazurile de toxicitate pe parcursul administrării gilteritinib (vezi pct. 4.5).

Gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor care țintesc receptorul 5HT2B sau receptorii nespecifici sigma. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu aceste medicamente, cu excepția cazului în care această combinație este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea embriofetală și contracepția

Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul potențial la adresa fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să efectueze un test de sarcină în interval de șapte zile înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib și să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului. Femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră.

Bărbații ale căror partenere sunt femei aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de gilteritinib.

Gilteritinib este metabolizat în principal de enzimele CYP3A, a căror activitate poate fi indusă sau inhibată de anumite medicamente administrate concomitent.

Efectele altor medicamente asupra Xospata

Inductorii CYP3A/P-gp

Utilizarea concomitentă a Xospata cu inductori puternici ai CYP3A/P-gp (de exemplu, fenitoină, rifampină și sunătoare) trebuie evitată, deoarece aceștia pot reduce concentrațiile plasmatice de gilteritinib. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de rifampicină (600 mg), un inductor puternic al CYP3A/P-gp, până la starea staționară, cu o doză unică de 20 mg de gilteritinib a redus

Cmax medie de gilteritinib cu 27% și, respectiv, ASCinf medie cu 70%, în comparație cu subiecții cărora li s-a administrat doar o doză unică de gilteritinib (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii CYP3A, P-gp și/sau BCRP

Inhibitorii puternici ai CYP3A, P-gp și/sau BCRP (de exemplu, voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicină, eritromicină, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicină) pot crește concentrațiile plasmatice de gilteritinib. O doză unică de 10 mg de gilteritinib administrată concomitent cu itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de 28 de zile), un inhibitor puternic al CYP3A, P-gp și BCRP, la subiecți sănătoși a determinat o creștere aproximativă de 20% a Cmax medie și o creștere de 2,2 ori a

ASCinf medie, în raport cu subiecții cărora li s-a administrat doar o doză unică de gilteritinib.

Expunerea la gilteritinib a crescut de aproximativ 1,5 ori la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă, atunci când acesta a fost administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A, P-gp și/sau BCRP (vezi pct. 4.4).

Efectele Xospata asupra altor medicamente

Gilteritinib ca inhibitor sau inductor

Gilteritinib nu este nici inhibitor, nici inductor al CYP3A4 sau un inhibitor al MATE1 in vivo.

Caracteristicile farmacocinetice ale midazolam (un substrat sensibil la CYP3A4) nu au fost afectate semnificativ (Cmax și ASC au crescut cu aproximativ 10%) după administrarea gilteritinib (300 mg) o dată pe zi timp de 15 zile la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. În plus, caracteristicile farmacocinetice ale cefalexin (un substrat sensibil la MATE1) nu au fost afectate semnificativ (Cmax și ASC au scăzut cu mai puțin de 10%) după administrarea gilteritinib (200 mg) o dată pe zi timp de 15 zile la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă cu mutație FLT3.

Gilteritinib este un inhibitor al P-gp, BCRP și OCT1 in vitro. Deoarece nu sunt disponibile date clinice, nu poate fi exclus faptul că gilteritinib ar putea inhiba acești transportori la doze terapeutice.

Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de gilteritinib cu substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat), BCRP (de exemplu, mitoxantronă, metotrexat, rosuvastatină) și OCT1 (de exemplu, metformin).

Receptor 5HT2B sau receptor nespecific sigma

În baza datelor obținute in vitro, gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor ce țintesc receptorul 5HT2B sau receptorul nespecific sigma (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei de exemplu, escitalopram, fluoxetină, sertralină). Evitați utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu gilteritinib, cu excepția cazului în care această utilizare este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu șapte zile înainte de inițierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepție (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului și timp de 6 luni după tratament. Nu se știe dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficiența contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră. Bărbații cu potențial de reproducere trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de gilteritinib (vezi pct. 4.4).

Gilteritinib poate dăuna fătului atunci când este administrat la femei gravide. Datele provenite din utilizarea gilteritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile privind reproducerea la șobolani au arătat că gilteritinib a cauzat suprimarea creșterii fetale, decese embrio-fetale și teratogenicitate (vezi pct. 5.3). Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente.

Nu se cunoaște dacă gilteritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele disponibile din studiile la animale au indicat excreția gilteritinib și a metaboliților săi în laptele femelelor de șobolan aflate în perioada de lactație și distribuția către țesuturile puilor de șobolan prin lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin două luni după ultima doză.

Nu există date privind efectul gilteritinib asupra fertilității la oameni.

Gilteritinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La pacienții cărora li se administra gilteritinib s-au raportat amețeli care trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Siguranța Xospata a fost evaluată la 319 pacienți cu LMA refractară sau recidivantă, care au primit cel puțin o doză de 120 mg de gilteritinib.

Cele mai frecvente reacții adverse asociate gilteritinibului au fost creșterea concentrației de alanin aminotransferază (ALT) în sânge (82,1%), creșterea concentrației de aspartat aminotransferază în sânge (AST) (80,6%), creșterea concentrației de fosfatază alcalină în sânge (68,7%), creșterea concentrației de creatin-fosfokinază în sânge (53,9%), diareea (35,1%), oboseala (30,4%), greața (29,8%), constipația (28,2%), tusea (28,2%), edemul periferic (24,1%), dispneea (24,1%), amețelile (20,4%), hipotensiunea arterială (17,2%), durerea la nivelul extremităților (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) și mialgia (12,5%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost afectarea renală acută (6,6%), diareea (4,7%), creșterea concentrației ALT (4,1%), dispneea (3,4%), creșterea concentrației AST (3,1%) și hipotensiunea arterială (2,8%). Printre celelalte reacții adverse grave semnificative clinic se numără sindromul de diferențiere (2,2%), prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (0,9%) și sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (0,6%).

Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor clinice sunt enumerate mai jos conform clasificării

MedDRA pe aparate, sisteme și organe și după categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și Toate Gradele Categorie de organe gradele ≥3 frecvență

Termen preferat % %

Reacție anafilactică 1,3 1,3 Frecvente

Amețeli Foarte 20,4 0,3 frecvente

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Mai puțin 0,6 0,6 frecvente

Interval QT prelungit pe electrocardiogramă 8,8 2,5 Frecvente

Efuziune pericardică 4,,9 Frecvente

Pericardită 1,6 0 Frecvente

Insuficiență cardiacă 1,3 1,3 Frecvente

Hipotensiune arterială Foarte 17,2 7,2 frecvente

Tuse Foarte 28,2 0,3 frecvente

Dispnee Foarte 24,1 4,4 frecvente

Sindrom de diferențiere 3,4 2,2 Frecvente

Diaree Foarte 35,1 4,1 frecvente

Greață Foarte 29,8 1,9 frecvente

Constipație Foarte 28,2 0,6 frecvente

Concentrație crescută a alanin aminotransferazei* Foarte 82,2,9 frecvente

Concentrație crescută a aspartat aminotransferazei* Foarte 80,6 10,3 frecvente

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și Toate Gradele Categorie de organe gradele ≥3 frecvență

Termen preferat % %

Concentrație crescută a creatin-fosfokinazei în Foarte sânge* 53,9 6,3 frecvente

Concentrație crescută a fosfatazei alcaline în sânge* Foarte 68,7 1,6 frecvente

Durere la nivelul extremităților Foarte 14,7 0,6 frecvente

Artralgie Foarte 12,5 1,3 frecvente

Mialgie Foarte 12,5 0,3 frecvente

Durere musculo-scheletică 4,,3 Frecvente

Afecțiune renală acută 6,6 2,2 Frecvente

Oboseală 30,4 3,1 Foarte frecvente

Edem periferic 24,,3 Foarte frecvente

Astenie 13,8 2,5 Foarte frecvente

Stare generală de rău 4,4 0 Frecvente

* Frecvența se bazează pe valorile de la laboratorul central.

Descrierea anumitor reacții adverse selectate

Sindromul de diferențiere

Dintre cei 319 pacienți tratați cu Xospata în studiile clinice, 11 (3%) au manifestat sindrom de diferențiere. Sindromul de diferențiere se asociază proliferării și diferențierii rapide a celulelor mieloide și poate pune viața în pericol sau poate duce la deces, dacă nu este tratat. Printre simptomele și semnele clinice asociate sindromului de diferențiere suferite de pacienții tratați cu Xospata s-au numărat febra, dispneea, efuziunea pleurală, efuziunea pericardică, edemul pulmonar, hipotensiunea arterială, creșterea rapidă în greutate, edemul periferic, erupția cutanată tranzitorie și disfuncția renală.

În unele cazuri a apărut concomitent dermatoză acută febrilă neutrofilică. Sindromul de diferențiere a apărut cel mai devreme la o zi și până la 82 de zile după inițierea tratamentului cu Xospata și a fost observat cu sau fără leucocitoză concomitentă. Dintre cei 11 pacienți care au manifestat sindrom de diferențiere, 9 (82%) s-au recuperat după tratament sau după întreruperea dozei de Xospata. Pentru recomandări în cazul unui sindrom de diferențiere suspectat, vezi pct. 4.2 și 4.4.

SEPR

Dintre cei 319 pacienți tratați cu Xospata în studiile clinice, 0,6% au manifestat sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care poate să se manifeste prin simptome cu evoluție rapidă, inclusiv crize epileptice, dureri de cap, confuzie, tulburări vizuale și neurologice, cu sau fără hipertensiune asociată. Simptomele s-au remediat după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Dintre cei 317 pacienți tratați cu Xospata la concentrația de 120 mg, cu valoare QTC determinată după momentul inițial în studiile clinice, 4 pacienți (1%) au manifestat un QTcF >500 msec. În plus, pentru toate dozele, 12 pacienți (2,3%) cu LMA refractară/recidivantă au avut un interval QTcF >500 msec ulterior momentului inițial (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunoaște un antidot specific pentru Xospata. În cazul unui supradozaj, tratamentul cu Xospata trebuie întrerupt. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru a detecta semnele sau simptomele reacțiilor adverse și trebuie să se inițieze un tratament simptomatic și de susținere corespunzător, ținând cont de timpul lung de înjumătățire plasmatică prin eliminare, estimat la 113 ore.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EX13

Gilteritinibul fumarat este un inhibitor al FLT3 și AXL.

Gilteritinib inhibă semnalizarea receptorului FLT3 și proliferarea celulelor care exprimă exogen mutații FLT3, inclusiv FLT3-ITD, FLT3-D835Y și FLT3-ITD-D835Y, și induce apoptoza la nivelul celulelor leucemice ce exprimă FLT3-ITD.

La pacienții cu LMA refractară sau recidivantă cărora li s-a administrat gilteritinib 120 mg, inhibarea substanțială (> 90%) a fosforilării FLT3 a fost rapidă (în interval de 24 de ore de la prima doză) și susținută, conform caracterizării printr-o analiză ex vivo a activității inhibitorii plasmatice (AIP).

Interval QT prelungit

O creștere dependentă de concentrație a modificărilor față de QTcF de la momentul de referință a fost observată la toate nivelurile de dozare a gilteritinib, care au variat între 20 și 450 mg. Modificarea medie preconizată, față de nivelul din momentul inițial al QTcF, în starea staționară la Cmax medie (282,0 ng/ml), la o doză zilnică de 120 mg, a fost de 4,96 msec, cu un interval de încredere (IÎ) 95% superior unilateral = 6,20 msec.

LMA refractară sau recidivantă

Eficacitatea și siguranța au fost evaluate în studiul de fază 3 controlat activ (2215-CL-0301).

Studiul ADMIRAL (2215-CL-0301)

Studiul ADMIRAL este un studiu clinic de fază 3, randomizat, multicentric, în regim deschis, derulat la pacienți adulți cu LMA refractară sau recidivantă cu mutație FLT3, conform determinării realizate prin analiza mutației FLT3 LeukoStrat® CDx. În acest studiu, 371 de pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a primi gilteritinib sau una dintre următoarele chimioterapii de salvare (247 în brațul de tratament cu gilteritinib și 124 în brațul de tratament cu chimioterapie de salvare):

* citarabină 20 mg de două ori pe zi administrată injectabil subcutanat (sc) sau perfuzabil intravenos (iv) timp de 10 zile (din ziua 1 până în ziua 10 inclusiv) (LoDAC),

* azacitidină 75 mg/m2 o dată pe zi administrată sc sau iv timp de 7 zile (din ziua 1 până în ziua 7 inclusiv),

* mitoxantronă 8 mg/m2, etoposid 100 mg/m2 și citarabină 1000 mg/m2 o dată pe zi administrate iv timp de 5 zile (din ziua 1 până în ziua 5 inclusiv) (MEC),

* factor de stimulare a coloniilor granulocitare 300 mcg/m2 o dată pe zi administrat sc timp de 5 zile (din ziua 1 până în ziua 5), fludarabină 30 mg/m2 o dată pe zi administrată iv timp de 5 zile (din ziua 2 până în ziua 6 inclusiv), citarabină 2000 mg/m2 o dată pe zi administrată IV timp de 5 zile (din ziua 2 până în ziua 6 inclusiv), idarubicină 10 mg/m2 o dată pe zi administrată iv timp de 3 zile (din ziua 2 până în ziua 4 inclusiv) (FLAG-Ida).

Pacienții incluși au recidivat sau au fost refractari după sau, respectiv, la terapia LMA de primă linie și au fost stratificați prin răspuns la tratamentul LMA anterior și chimioterapie preselectată, adică intensitate mare sau mică. În timp ce studiul a inclus pacienți cu diverse anomalii citogenetice legate de LMA, au fost excluși pacienții cu leucemie promielocitară acută (LPA) sau LMA legată de terapie.

Șaisprezece pacienți au fost randomizați, însă nu au fost tratați în cadrul studiului (1 pacient în brațul de tratament cu gilteritinib și 15 pacienți în brațul de tratament cu chimioterapie). Gilteritinib a fost administrat oral, cu o doză inițială de 120 mg pe zi, până la absența unui beneficiu clinic sau apariția unei toxicități inacceptabile. Reduceri ale dozei au fost permise pentru a gestiona reacțiile adverse, iar creșteri ale dozei au fost permise la pacienții care nu au răspuns la doza inițială de 120 mg.

Dintre pacienții preselectați pentru a primi chimioterapie de salvare, 60,5% au fost randomizați la intensitate ridicată și 39,5% la intensitate scăzută. MEC și FLAG-Ida au fost administrate până la două cicluri, în funcție de răspunsul la primul ciclu. LoDAC și azacitidina au fost administrate în cicluri continue a câte 4 săptămâni, până la absența unui beneficiu clinic sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Caracteristicile demografice și referitoare la starea de la momentul inițial au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament. Vârsta mediană la randomizare a fost de 62 de ani (interval între 20 și 84 de ani) în brațul de tratament cu gilteritinib și 62 de ani (interval între 19 și 85 de ani) în brațul de tratament cu chimioterapie de salvare. În cadrul studiului, 42% din pacienți aveau cel puțin 65 de ani și 12% aveau cel puțin 75 de ani. Cincizeci și patru la sută dintre pacienți au fost femei.

Majoritatea pacienților din studiu au fost caucazieni (59,3%); 27,5% asiatici, 5,7% de culoare, 4% de alte rase și 3,5% cu rasă necunoscută. Majoritatea pacienților (83,8%) au avut un scor la statusul de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au prezentat următoarele mutații confirmate: doar FLT3-ITD (88,4%), doar FLT3-TKD (8,4%) sau atât FLT3-ITD, cât și -TKD (1,9%). Doisprezece la sută din pacienți primiseră înainte tratament cu un alt inhibitor FLT3. Majoritatea pacienților sufereau de LMA cu caracteristici citogenetice de risc intermediar (73%), 10% aveau caracteristici citogenetice defavorabile, 1,3% favorabile și 15,6% aveau caracteristici citogenetice neclasificate.

Înaintea tratamentului cu gilteritinib, 39,4% dintre pacienți sufereau de LMA refractară primară iar majoritatea acestor pacienți au fost clasificați ca refractari după ciclu 1 de tratament de inducție chimioterapie,19,7% sufereau de LMA recidivantă după un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) și 41% sufereau de LMA recidivantă fără TCSH alogen.

Criteriul final de evaluare primar pentru analiza finală a fost supraviețuirea generală (SG) în cadrul populației cu intenție de tratament (IDT), măsurată de la data randomizării până la deces din orice cauză (numărul de evenimente analizate a fost de 261). Pacienții randomizați în brațul de tratament cu gilteritinib au avut o supraviețuire semnificativ mai îndelungată, în comparație cu brațul de tratament cu chimioterapie (risc relativ (HR) 0,637; IÎ 95% 0,490 - 0,830; valoare p unilaterală: 0,0004). SG mediană a fost de 9,3 luni pentru pacienții cărora li se administra gilteritinib, respectiv 5,6 luni pentru cei cărora li se administra chimioterapie. Eficacitatea a fost susținută, de asemenea, de rata remisiunilor complete (RC)/remisiunilor complete cu recuperare hematologică parțială (RCh) (Tabelul 3, Figura 1).

Tabelul 3: Supraviețuirea generală și remisiunile complete la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă în studiul ADMIRAL Gilteritinib Chimioterapie (N=247) (N=124)

Supraviețuire generală

Decese, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6)

Mediana exprimată în luni (IÎ 95%) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,637 (0,490, 0,830)

Valoarea p (unilaterală)g 0,0004

Rată de supraviețuire de 1 an, % (IÎ 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) 95%)

Remisiune completă

RCa (IÎ 95%b) 21,1% (16,1, 26,7) 10,5% (5,7, 17,3)

RChc (IÎ 95%b) 13% (9, 17,8) 4,8% (1,8, 10,2)

RC/RCh (IÎ 95%b) 34% (28,1, 40,3) 15,3% (9,5, 22,9)

IÎ: interval de încredere

a. RC a fost definită ca și număr absolut de neutrofile ≥1,0 x 109/l, trombocite ≥100 x 109/l, diferențiere normală a măduvei osoase cu <5% blaști, independent de transfuzii de eritrocite și trombocite și fără semne de leucemie extramedulară.

b. IÎ de 95% a fost calculat utilizând metoda exactă bazată pe distribuție binomială.

c. RCh a fost definită prin: blaști <5% în măduva osoasă, recuperare hematologică parțială, număr absolut de neutrofile ≥0,5 x 109/l și trombocite ≥50 x 109/l, fără semne de leucemie extramedulară și imposibilitate de clasificare ca RC.

Figura 1: Schema Kaplan-Meier a supraviețuirii generale în studiul ADMIRAL

Pentru pacienții care au obținut o RC/RCh, durata mediană până la primul răspuns a fost de 3,7 luni (interval între 0,9 și 10,6 luni) în brațul de tratament cu gilteritinib și 1,2 luni (interval între 1 și 2,6 luni) în brațul de tratament cu chimioterapie de salvare. Timpul median până la cel mai bun răspuns de RC/RCh a fost de 3,8 luni (interval între 0,9 și 16 luni) în brațul de tratament cu gilteritinib și 1,2 luni (interval între 1 și 2,6 luni) în brațul de tratament cu chimioterapie de salvare.

Studiul CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Studiul 2215 CL 0101 de fază 1/2 de escaladare a dozei de susținere a inclus 157 de pacienți cu LMA cu mutație FLT3 tratate cu 1 sau >1 linii de tratament anterioare în grupul de doză combinată (adică 80 mg, 120 mg sau 200 mg); 31,2% au primit 1 linie anterioară de tratament și 68,8% au primit >1 linii de tratament anterioare. Caracteristicile de bază ale pacienților cu LMA cu mutație FLT3 tratați cu gilteritinib în studiul 2215 CL 0101 care au recidivat după 1 sau >1 linii anterioare de tratament sunt în general similare între ele și sunt, de asemenea, similare cu cele ale pacienților din Studiul 2215 CL 0301 care au primit chimioterapie.

Rata de răspuns (RC/RCh) observată în Studiul 2215 CL 0101 la pacienții care au primit mai mult de 1 linie de terapie anterioară a fost de 21,4% și 15,7% pentru doza de 120 mg și, respectiv, nivelurile de doză combinate. Supraviețuirea generală mediană a fost de 7,2 luni și 7,1 luni pentru doza de 120 mg și, respectiv, nivelurile de doză combinate.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xospata la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul leucemiei mieloide acute. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

După administrarea orală a gilteritinib, concentrațiile plasmatice maxime se observă după un tmax median de aproximativ 4 - 6 ore la voluntarii sănătoși și pacienții cu LMA refractară sau recidivantă.

Gilteritinib parcurge absorbția de prim ordin cu o rată de absorbție estimată (k -1 a) de 0,43 h cu un defazaj temporal de 0,34 ore, în baza modelelor de ordin farmacocinetic. Concentrația maximă mediană în starea staționară (Cmax) este de 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), iar aria sub curba concentrației plasmatice pe parcursul intervalului de dozare de 24 de ore (ASC0-24) este de 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4) după dozarea a 120 mg de gilteritinib o dată pe zi. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru se ating în termen de 15 zile cu administrarea dozei o dată pe zi cu o acumulare aproximativă de 10 ori.

La adulții sănătoși, Cmax și ASC ale gilteritinib au scăzut cu aproximativ 26% și, respectiv, mai puțin de 10% atunci când o doză unică de 40 mg de gilteritinib a fost administrată concomitent cu o masă bogată în grăsimi, în comparație cu expunerea la gilteritinib în stare de repaus alimentar. tmax median a fost întârziat cu 2 ore atunci când gilteritinib a fost administrat cu o masă bogată în grăsimi.

Estimarea pentru întreaga populație a volumului de distribuție central și periferic a fost de 1092 l și, respectiv, 1100 l. Aceste date sugerează o distribuție extinsă a gilteritinib în afara plasmei, ceea ce poate indica o distribuție tisulară extinsă. Legarea de proteinele plasmatice in vivo la oameni este de aproximativ 90%, iar gilteritinib se leagă în principal de albumină.

În baza datelor in vitro, gilteritinib este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Printre metaboliții principali la oameni se numără M17 (format prin N-dezalchilare și oxidare), M16 și

M10 (ambii formați prin N-dezalchilare) și au fost observați la animale. Niciunul dintre acești trei metaboliți nu a depășit 10% din expunerea generală la părinte. Activitatea farmacologică a metaboliților asupra receptorilor FLT3 și AXL este necunoscută.

Interacțiuni transportor-medicament

Experimentele in vitro au demonstrat că gilteritinib este un substrat al P-gp și BCRP. Gilteritinib poate inhiba BCRP, P-gp și OCT1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

După o doză unică de [14C] -gilteritinib, gilteritinibul este excretat în principal prin materii fecale, 64,5% din doza totală administrată fiind recuperată în materiile fecale. Aproximativ 16,4% din doza totală a fost excretată în urină sub formă de medicament nemodificat și metaboliți. Concentrațiile plasmatice de gilteritinib ai scăzut în manieră biexponențială, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu estimat în populația generală fiind de 113 ore. Clearance-ul aparent estimat (CL/F) bazat pe modelul farmacocinetic în populația generală este de 14,85 l/h.

În general, gilteritinib a manifestat caracteristici farmacocinetice lineare, proporționale cu doza, după administrarea de doze unice și multiple, variind între 20 și 450 mg, la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică în populația generală, pentru a se evalua impactul covariabilelor intrinseci și extrinseci asupra expunerii preconizate la gilteritinib a pacienților cu LMA refractară sau recidivantă. Analiza covariabilelor a arătat că vârsta (20 de ani până la 90 de ani) și greutatea corporală (36 kg până la 157 kg) au fost semnificative din punct de vedere statistic; cu toate acestea, modificarea estimată a expunerii la gilteritinib a fost mai mică decât dublul.

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii gilteritinib a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) și moderată (clasa B Child-Pugh). Rezultatele indică expunerea la gilteritinib nelegat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată este comparabilă cu cea observată la subiecți cu funcție hepatică normală. Efectul insuficienței hepatice ușoare [conform definiției NCI-ODWG] asupra expunerii la gilteritinib a fost evaluat, de asemenea, utilizând modelul farmacocinetic pentru întreaga populație, rezultatele demonstrând că nu există decât o mică diferență de expunere preconizată la gilteritinib în starea staționară, în comparație cu un pacient tipic cu LMA refractară sau recidivantă și funcție hepatică normală.

Gilteritinib nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).

Farmacocinetica gilteritinib a fost evaluată la 5 subiecți cu insuficiență renală severă (ClCr între 15 - <30 ml/min) și la 4 subiecți cu boală renală în stadiu terminal (ClCr <15 ml/min). La subiecții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal a fost observată o creștere de 1,4 ori a

Cmax medie și o creștere de 1,5 ori a ASCinf medie a gilteritinib, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (n=8) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale (caracteristici farmacologice privind siguranța/toxicitatea dozelor repetate) la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Caracteristici farmacologice privind siguranța

La șobolani s-au observat urinare redusă la 30 mg/kg sau peste și defecare redusă la 100 mg/kg. La câini s-au observat hemoragii oculte pozitive în materiile fecale la 10 mg/kg și peste, o scădere a concentrației de calciu în sânge la 30 mg/kg și a salivației și o creștere urmată de o scădere a concentrației de calciu în sânge la 100 mg/kg. Aceste modificări au fost observate la niveluri de expunere plasmatică similare sau mai mici decât nivelurile de expunere clinică. O posibilă relevanță clinică a acestor descoperiri nu este cunoscută.

În studiile privind toxicitatea dozelor repetate la șobolani și câini, organele țintă ale toxicității au fost tractul gastrointestinal (hemoragie la câini), sistemul limfo-hematopoietic (necroză limfocitară și stare hipocelulară a măduvei osoase cu modificări de parametri hematologici), ochiul (inflamare și opacitatea cristalinului la șobolani, modificarea culorii fundului de ochi la câini, vacuolizare retiniană), plămânii (pneumonie interstițială a șobolani și inflamație la câini), rinichii (modificări ale tubulilor renali cu reacție pozitivă de hemoragie ocultă în urină) și ficatul (vacuolizarea hepatocitelor), vezica urinară (vacuolizare epitelială), țesuturile epiteliale (ulcer și inflamație) și fosfolipidoză (la plămâni și rinichi, la șobolani). Aceste modificări au fost observate la niveluri de expunere plasmatică similare sau mai mici decât nivelurile de expunere clinică. Reversibilitatea majorității modificărilor a fost menționată până la sfârșitul perioadei de recuperare de 4 săptămâni. O posibilă relevanță clinică a acestor descoperiri nu este cunoscută.

Gilteritinib nu a indus mutații genetice și nici aberații cromozomiale in vitro. Testul micronucleilor in vivo a arătat că gilteritinib are potențialul de a induce micronuclee la șoareci.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Gilteritinib a cauzat suprimarea creșterii fetale și decese embrio-fetale induse și teratogenicitate în studiile de dezvoltare embrio-fetală la șobolani, la niveluri de expunere similare nivelurilor de expunere clinice.

La șobolan, a fost arătat că transferul placentar de gilteritinib duce la transferul de radioactivitate la făt similar cu cel observat în plasma maternă.

Gilteritinib a fost excretat în laptele femelelor de șobolani care alăptează, concentrațiile din lapte fiind mai mari decât în plasma maternă. La puii de șobolani alăptați gilteritinib a fost distribuit prin laptele matern în diferite țesuturi, cu excepția creierului.

Studiul de toxicitate juvenilă la animale

În studiul de toxicitate juvenilă la șobolani, nivelul minim letal al dozei (2,5 mg/kg/zi), a fost un nivel mult mai mic decât cel pentru șobolani adulți (20 mg/kg/zi), Tractul gastrointestinal a fost identificat ca unul dintre organele țintă similar ca la șobolanii adulți.

Manitol (E421)

Hidroxipropilceluloză

Hidroxipropilceluloză, slab substituită

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Talc

Macrogol

Dioxid de titan

Oxid galben de fier (E172)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din OPA/aluminiu/PVC/aluminium conținând 21 de comprimate filmate.

Fiecare ambalaj conține 84 de comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden

Olanda

EU/1/19/1399/001

Data primei autorizări: 24 octombrie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.