XOFLUZA 20mg tablets merkblatt medikamente

Jede Tablette enthält 20 mg Baloxavir marboxil.

Jede Tablette enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Jede Tablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil.

Jede Tablette enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Jede Tablette enthält 80 mg Baloxavir marboxil.

Jede Tablette enthält 311,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 8,6 mm und der Prägung' 772“ auf einer Seite und '20“ auf der anderen Seite.

Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 11,1 mm und der Prägung'BXM 40“ auf einer Seite.

Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 16,1 mm und der Prägung'BXM 80“ auf einer Seite.

Xofluza wird angewendet bei Patienten ab 1 Jahr zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza.

Xofluza wird zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen ab 1 Jahr angewendet.

Xofluza sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der

Symptome einzunehmen.

Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter odervermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt(siehe Tabelle 1).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die keine Tabletten schlucken können oder Schwierigkeitenbeim Schlucken haben, oder solche, die eine enterale Anwendung benötigen, können stattdessen mit

Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen behandelt werden. Siehe

Fachinformation von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 1 Jahr)

Körpergewicht des Patienten Empfohlene orale Dosis< 20 kg Siehe Fachinformation von Xofluza

Granulat zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen≥ 20 kg - < 80 kg Einmaldosis von 40 mg als1 x 40 mg Tabletten

ODER2 x 20 mg Tabletten eingenommen≥ 80 kg Einmaldosis von 80 mg als1 x 80 mg Tabletten

ODER2 x 40 mg Tabletten eingenommen

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Baloxavir marboxil zur

Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb einer

Influenzasaison vor.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil ist bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) nicht erwiesen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Kindern < 1 Jahr ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen. Die Tabletten sind mit Wasser einzunehmen.

Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazugehören Laxantien, Antazida oder orale Ergänzungspräparate mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder

Magnesium (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Xofluza enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Baloxavir marboxil oder dessen aktiven Metaboliten

Baloxavir

Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavirverringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationenenthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Ergänzungspräparate mit Eisen, Zink, Selen,

Calcium oder Magnesium.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenza-Impfstoffen und Baloxavir marboxildurchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener und experimenteller Influenza beeinträchtigte

Xofluza die humorale Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaftzu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilchübertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Rattenüber.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die

Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die

Behandlung mit Xofluza zu verzichten.

Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männlicheoder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Markteinführung beobachtet, darunter Berichte von

Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen und weniger schweren Formen von

Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Urtikaria und Angioneurotisches Ödem. Von diesen

Nebenwirkungen wurde nur Urtikaria in klinischen Studien mit einer geschätzten Häufigkeitskategorievon 'gelegentlich“ beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von

Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen ausnicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse undentsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern

Systemorganklasse (SOK) Nebenwirkung Häufigkeit(Bevorzugter Begriff,

MedDRA)

Erkrankungen des Anaphylaxie Nicht bekannt

Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen Nicht bekannt

Hypersensitivität Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Urtikaria* Gelegentlich

Unterhautgewebes Angioneurotisches Ödem Nicht bekannt

* Die Häufigkeit von Urtikaria basiert auf Daten aus klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen. Dieanderen oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht berichtet.

Die Daten zum Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (1 bis < 12 Jahre) stammen aus

Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt,die in klinischen Studien identifiziert wurden.

Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen,

Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödeme (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen)berichtet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien

Systemorganklasse (SOK) Nebenwirkung Häufigkeit(Bevorzugter Begriff,

MedDRA)

Gastrointestinale Diarrhoe Häufig

Erkrankungen Erbrechen Häufig

Erkrankungen der Haut und Ausschlag Häufigdes Unterhautgewebes

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der

Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die

Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zuerwarten sind.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßigeunterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienteneinzuleiten.

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch

Dialyse entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, andereantivirale Substanzen. ATC-Code: J05AX25.

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in Baloxavir umgewandelt wird. Baloxavirist die aktive Form mit Aktivität gegen Influenza. Baloxavir wirkt auf die CAP-abhängige

Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der sauren Polymeraseeinheit (PA)des viralen RNA-Polymerase-Komplexes. Dadurch wird die Transkription von Influenzavirus-

Genomen gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Influenzavirus-Replikation führt.

Die Konzentration, bei der die Virusvermehrung (IC50) von Baloxavir zu 50 % gehemmt wird, betrugin einem Enzyminhibitionstest 1,4 bis 3,1 nmol/l für Influenza-A-Viren und 4,5 bis 8,9 nmol/l für

Influenza-B-Viren.

In einem MDCK-Zellkulturtest betrug die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20 - 1,85 nmol/l) für Subtyp-A/H1N1-Stämme, 0,83 nmol/l (n = 33;

Bereich: 0,35 - 2,63 nmol/l) für Subtyp-A/H3N2-Stämme und 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich:2,67 - 14,23 nmol/l) für Typ-B-Stämme.

In einem zellbasierten MDCK-Virustiter-Reduktionstest lagen die Werte für die 90 % effektive

Konzentration (EC90) von Baloxavir im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l für Subtyp-A/H1N1- und -

A/H3N2-Viren, 0,80 bis 3,16 nmol/l für aviäre Subtyp-A/H5N1- und -A/H7N9-Viren und 2,21 bis6,48 nmol/l für Typ-B-Viren.

Viren mit der PA/I38T/F/M/N/S-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden,zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir, mit Veränderungen der EC50-Wertezwischen dem 11- bis 57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-

Viren.

In den drei Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza (siehe unten) wurde in

Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In denbeiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290(5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen

PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden.

In der Studie der Phase III mit Kindern und Jugendlichen wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit

Influenza infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxilbehandlungsbedingte Mutationen, PA/I38T/M/S festgestellt.

In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (siehe unten) wurde bei 10 von 374 (2,7 %)der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmner die PA/I38T/M-Mutation festgestellt. Beiden mit Placebo behandelten Studienteilnehmern wurde keine PA/I38-Substitutionen festgestellt, mit

Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als Rescue-Behandlung erhaltenhatten.

Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmergelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292Kin A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9.

Erwachsene und jugendliche Patienten

Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische

Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und

Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu

Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der

Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kgerhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mgzweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendungerfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstammin dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %)und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum

Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms - TTAS) (Husten, Halsschmerzen,

Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und

Müdigkeit). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im

Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo),

ITTI-Population*

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen p-Wert40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und(95-%-KI) n = 230 Placebon = 455 (95-%-Konfidenzintervallfür die Differenz)53,7 80,2 -26,5 < 0,0001(49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (-35,8; -17,8)

KI: Konfidenzintervall

*ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die die Studienmediation aufgrundeiner bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von

RT-PCR-Tests an Tag 1.

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistischsignifikanten Unterschied in der TTAS (53,5 Stunden vs. 53,8 Stunden).

Der Median (95-%-KI) TTAS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis≤ 24 Stunden zurücklag, 49,3 (44,0; 53,1) bzw. 82,1 (69,5; 92,9) Stunden und bei Patienten, deren

Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0; 91,1)

Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patientenbetrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) beimit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischender Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt.

Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische

Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen

Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir beierwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zuuntersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklungvon Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen

Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von48 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme indieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten,

Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder

Muskelschmerzen und Müdigkeit) (time to improvement of symptoms - TTIS). Baloxavir marboxilführte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5).

Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxilvs. Placebo), ITTI-Population

Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])

Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen p-Wert40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und(95-%-KI) n = 385 Placebon = 385 (95-%-KI für die

Differenz)73,2 102,3 -29,1 < 0,0001(67,5; 85,1) (92,7; 113,1) (-42,8; -14,6)

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistischsignifikanten Unterschied in der TTIS (jeweils 73,2 Stunden vs. 81,0 Stunden).

Die mediane (95-%-KI) TTIS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis≤ 24 Stunden zurücklag, 68,6 (62,4; 78,8) bzw. 99,1 (79,1; 112,6) Stunden und bei Patienten, deren

Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 79,4 (67,9; 96,3) bzw. 106,7 (92,7; 125,4)

Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo.

Bei Patienten, die mit dem Typ-A/H3-Virus infiziert waren, war die mediane TTIS in der Baloxavirmarboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo-Gruppe, aber nicht im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe(siehe Tabelle 6). In der Subgruppe der mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane TTISin der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo- und der Oseltamivir-Gruppe (siehe

Tabelle 6).

Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTI-

Population

Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden)

Median [95-%-KI]

Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir

A/H3 75,4 100,4 68,2[62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0]n = 180 n = 185 n = 190

B 74,6 100,6 101,6[67,4; 90,2] [82,8; 115,8] [90,5; 114,9]n = 166 n = 167 n = 148

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe30,8 Stunden (95-%-KI: 28,2; 35,4), verglichen mit 50,7 Stunden (95-%-KI: 44,6; 58,8) in der

Placebo-Gruppe. Es wurden keine eindeutigen Unterschiede zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppeund der Oseltamivir-Gruppe beobachtet.

Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Sinusitis, Otitismedia, Bronchitis und/oder Pneumonie) betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 2,8 %(11/388 Patienten), verglichen mit 10,4 % in der Placebo-Gruppe (40/386 Patienten). Dieser

Unterschied der influenzabedingten Komplikationen in der Baloxavir marboxil-Gruppe im Vergleichzur Placebo-Gruppe wurde hauptsächlich durch die geringere Inzidenz von Bronchitis (1,8 % vs.6,0 %) und Sinusitis (0,3 % vs. 2,1 %) verursacht.

Kinder (im Alter von 1 bis < 12 Jahren)

Bei der Studie Ministone-2 (CP40563) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde,multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und

Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil als Granulat zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden Kindern (im Altervon 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale

Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für

Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (körpergewichtsbasierte

Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Es wurden Patienten mit

Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), indie Studie aufgenommen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp

A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxilmit einer 5-tägigen Einnahme von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleichder Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte,einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und -symptome (Husten und nasale

Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität sowie Dauer des Fiebers).

Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und -symptome war zwischen der Baloxavirmarboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95 % KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe(median 150 Stunden [95 % KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und -symptome, ITTI-Population

Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden])

Baloxavir marboxil Oseltamivir(95-%-KI) (95-%-KI)n = 80 n = 43138,1 150,0(116,6; 163,2) (115,0; 165,7)

Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5;45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar.

Influenzabedingte Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitismedia, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-

Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die

Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 %(2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweilseinem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der

Oseltamivir-Gruppe auf.

Bei der Studie 1719T0834 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in

Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Probanden, um die Wirksamkeit und Sicherheit eineroralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu

Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Probanden waren

Haushaltskontakte von influenzainfizierten Index-Patienten.

Insgesamt erhielten 607 Probanden > 12 Jahren und 142 Probanden von 1 bis < 12 Jahren entweder

Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die

Mehrzahl der Studienteilnehmer (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der

Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme beiden Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgtvon Influenza B (0,7 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirusinfiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptomaufwiesen.

Der Anteil der Probanden mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-

Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der Placebo-Gruppe(siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Anteil an Probanden mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem

Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo)

Anteil an Probanden mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%)mITT*-Population

Baloxavir marboxil Placebo Adjustiertes p-Wert(95-%-KI) (95-%-KI) Risikoverhältnis(95-%-KI für

Risikoverhältnis)n = 374 n = 375 < 0,00011,9 13,6 0,14(0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30)

Anteil an Probanden ≥ 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen

Symptom (%)n = 303 n = 304 < 0,00011,3 13,2 0,10(0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28)

Anteil an Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einemrespiratorischen Symptom (%)n = 71 n = 714,2 15,5 0,27 0,0339(0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90)

*mITT: modifizierte Intent-to-treat. Die mITT-Population schloss alle randomisierten Probanden ein, die die

Studienmediation erhielten und für die die Wirksamkeitsdaten der Haushaltskontakte von influenzainfizierten

Indexpatienten nach Baseline verfügbar waren. Die mITT-Population wurde entsprechend der Randomisierunganalysiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xofluza eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung der Influenza und Prävention der Influenza gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wird Baloxavir marboxil nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten

Baloxavir umgewandelt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil ist sehr niedrig oderunterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum

Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nichtuntersucht.

Eine Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung, in der gesunden Freiwilligen Baloxavir marboxil im

Nüchternzustand und zu einer Mahlzeit (ca. 400 bis 500 kcal, einschließlich 150 kcal Fett) gegebenwurde, wies darauf hin, dass die Cmax und die AUC von Baloxavir um 48 % bzw. 36 % verringertwaren, wenn Baloxavir marboxil zu einer Mahlzeit angewendet wurde. Die Tmax blieb nach

Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiedein der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet.

In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine,hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach

Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase(Vz/F) ca. 1 180 Liter bei kaukasischen und ca. 647 Liter bei japanischen Probanden.

Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag.

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction -

DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGT-

Familien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht.

Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevantepharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln,die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1,

OAT3, MATE1 oder MATE2K.

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der

Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis,und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosiswurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden).

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung eineroralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen undpädiatrischen Probanden jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden.

Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil zeigt Baloxavir im Dosisbereich von6 mg bis 80 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Das Körpergewicht ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse eine signifikante

Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxilbasieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe

Abschnitt 4.2).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung des

Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. Eine geschlechtsspezifische

Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die ethnische Abstammungzusätzlich zum Körpergewicht eine Kovariate der oralen Clearance (CL/F) von Baloxavir. Dennoch istbasierend auf der ethnischen Abstammung keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil erforderlich.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen

Studien bei Probanden im Alter von 1 bis 64 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante

Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert.

Pharmakokinetische Daten von Baloxavir, die bei Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren erhobenwurden, zeigen, dass das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und40 mg für ≥ 20 kg) zu vergleichbaren Baloxavirexpositionen in den jeweiligen

Körpergewichtskategorien der pädiatrischen Population führt, und auch bei Erwachsenen und

Jugendlichen, die eine Dosis von 40 mg Baloxavir marboxil erhalten, zu vergleichbaren Expositionenführt.

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetische Daten, die bei 181 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre gesammelt wurden, zeigen,dass die Baloxavir-Exposition im Plasma ähnlich der bei Patienten im Alter von ≥ 12 bis 64 Jahre war.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurdenkeine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zurgesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder

Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die

Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuter Toxizität und

Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei

Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf

AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustandund wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-K-limitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zueiner Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des

Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinischrelevant angesehen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxischeingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten

Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an

Nagern negativ war.

Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Expositionbasierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen

Ratten.

Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen.

Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosenvom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachenmenschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler

Toxizität.

Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf

AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen

Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit

Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des

Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachenmenschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine

Nebenwirkungen.

Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den

Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend aufder AUC0-24Std entspricht, keine arzneimittelbedingten unerwünschten Befunde.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon (K25) (E1201)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E464)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

Xofluza 20 mg und 40 mg Filmtabletten5 Jahre

Xofluza 80 mg Filmtabletten3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackung (OPA/Aluminiumfolie/PVS, mit Aluminiumfolie versiegelt)

Xofluza 20 mg Filmtabletten1 Blister mit 2 Filmtabletten

Xofluza 40 mg Filmtabletten1 Blister mit 1 Filmtablette1 Blister mit 2 Filmtabletten

Xofluza 80 mg Filmtabletten1 Blister mit 1 Filmtablette

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.