XOFLUZA 20mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat conţine baloxavir marboxil 20 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 77,9 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare comprimat conţine baloxavir marboxil 40 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 155,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare comprimat conţine baloxavir marboxil 80 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 311,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate de culoare albă până la galben pal, cu formă alungită, având aproximativ 8,6 mm lungime, inscripţionate cu “ 772” pe o parte şi cu “20” pe cealaltă.

Comprimate filmate de culoare albă până la galben pal, cu formă alungită, având aproximativ 11,1 mm lungime, inscripţionate cu “BXM40” pe o parte.

Comprimate filmate de culoare albă până la galben pal, cu formă alungită, având aproximativ 16,1 mm lungime, inscripţionate cu “BXM80” pe o parte.

Xofluza este indicat pentru tratamentul gripei necomplicate la pacienţi cu vârsta de 1 an şi peste.

Xofluza este indicat pentru tratamentul profilactic al gripei după expunerea la virus, la persoane cu vârsta de 1 an şi peste.

Xofluza trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

Se va administra o singură doză de baloxavir marboxil, cât de repede posibil, în interval de 48 ore de la instalarea simptomului/simptomelor.

Se va administra o singură doză de baloxavir marboxil cât de repede posibil, în interval de 48 ore după contactul apropiat cu o persoană diagnosticată sau suspectă de gripă (vezi pct. 5.1).

Adulţi, adolescenţi, copii şi sugari (cu vârsta ≥ 1 an)

Doza orală unică recomandată de baloxavir marboxil se stabileşte în funcţie de greutatea corporală (vezi Tabelul 1).

Adulţii, adolescenţii şi copiii care nu sunt capabili sau au dificultăţi în a înghiţi comprimate sau cei care necesită administrare enterală pot fi trataţi alternativ cu Xofluza granule pentru suspensie orală.

Vezi informaţiile de prescriere pentru Xofluza granule pentru suspensie orală.

Tabelul 1. Doza de baloxavir marboxil în funcţie de greutatea corporală (vârsta ≥ 1 an)

Greutatea corporală a pacientului Doza orală recomandată < 20 kg Consultaţi informaţiile de prescriere pentru Xofluza granule pentru suspensie orală ≥ 20 kg - < 80 kg O singură doză de 40 mg administrată sub forma a 1 comprimat de 40 mg

SAU a 2 comprimate a câte 20 mg ≥ 80 kg O singură doză de 80 mg administrată sub forma a 1 comprimat de 80 mg

SAU 2 comprimate a câte 40 mg

Nu există date clinice privind utilizarea unei doze repetate de baloxavir marboxil pentru tratamentul gripei necomplicate sau pentru prevenţia gripei după expunere, într-un singur sezon gripal.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă

Child-Pugh A sau B). Siguranța şi eficacitatea baloxavir marboxil nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea baloxavir marboxil la copii cu vârsta < 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.

Administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate cu apă.

Xofluza poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Xofluza nu trebuie administrat împreună cu produse care conțin cationi polivalenți, cum sunt laxativele, antiacidele sau suplimentele orale care conțin fier, zinc, seleniu, calciu sau magneziu (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Xofluza conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Medicamentele care conţin cationi polivalenţi pot scădea concentraţiile plasmatice ale baloxavirului.

Xofluza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin cationi polivalenţi, cum sunt laxativele, antiacidele sau cu suplimente cu administrare orală ce conţin fier, zinc, seleniu, calciu sau magneziu.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile dintre vaccinurile antigripale şi baloxavir marboxil. În studiile asupra gripei dobândite pe cale naturală sau induse experimental, tratamentul cu Xofluza nu a interferat cu răspunsul imun umoral normal faţă de infecţia gripală.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele clinice privind utilizarea baloxavir marboxil la femeile gravide sunt insuficiente sau inexistente.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Xofluza în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă baloxavir marboxil sau baloxavir se excretă în laptele uman. Baloxavir marboxil și metaboliţii acestuia sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan care alăptează.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a a se abţine de la tratamentul Xofluza, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

În studiile efectuate cu baloxavir marboxil la animale nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Xofluza nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

După punerea pe piață a medicamentului, au fost observate reacții de hipersensibilitate care includ raportări de anafilaxie/reacții anafilactice și forme mai puțin severe de reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem. Dintre aceste reacții adverse, doar urticaria a fost observată în studiile clinice, cu o frecvență estimată încadrată în categoria 'mai puțin frecvente”.

Următoarele reacţii adverse asociate cu medicamentul au fost identificate după punerea pe piaţă a baloxavir marboxil (tabelul 2) pe baza raportărilor spontane ale cazurilor şi pe baza cazurilor din programele de studii non-intervenționale. Reacţiile adverse asociate cu administrarea medicamentului sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme şi organe, iar categoriile de frecvenţă estimate pentru fiecare reacţie adversă indusă de medicament sunt bazate pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacțiile adverse asociate cu medicamentul, identificate după punerea pe piaţă, la adulți, adolescenți și copii

Aparate, sisteme şi organe (ASC) Reacţie adversă Frecvenţă (termen preferat, MedDRA)

Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută

Reacţii anafilactice Cu frecvenţă necunoscută

Hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Urticarie* Mai puţin frecvente subcutanat Angioedem Cu frecvenţă necunoscută

*Frecvența urticariei este bazată pe datele din studiile clinice la adulți și adolescenți. Ceilalți TP listați mai sus nu au fost raportați în studiile clinice.

Profilul de siguranță al baloxavir marboxil la copii și adolescenți (de la 1 an până la <12 ani) a fost determinat pe baza datelor colectate din tratament și studiile de profilaxie post-expunere. Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse la medicament identificate în urma experienței din studiile clinice.

Reacția anafilactică, anafilaxia, urticaria și angioedemul (umflarea a feței, pleoapelor și a buzelor) au fost raportate la copii și adolescenți după punerea pe piaţă (vezi Tabelul 2).

Tabelul 3. Reacțiile adverse asociate cu medicamentul, provenite din experiența din studiile clinice, identificate la copii

Aparate, sisteme şi organe (ASC) Reacţie adversă Frecvenţă (termen preferat, MedDRA)

Tulburări gastro-intestinale Diaree Frecvente

Vărsături Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupție cutanată tranzitorie Frecvente subcutanat

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu baloxavir marboxil atât din studiile clinice, cât şi din experienţa după punerea pe piaţă. În majoritatea cazurilor de raportare a unui supradozaj, nu au fost semnalate reacții adverse. Datele nu sunt suficiente pentru anticiparea simptomelor ce pot apărea în urma supradozajului.

Nu există un antidot specific cunoscut pentru Xofluza. În eventualitatea unui supradozaj, se va iniţia tratamentul de susţinere uzual, pe baza semnelor şi simptomelor pacientului.

Eliminarea semnificativă prin dializă a baloxavirului este improbabilă, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale. Cod ATC: J05AX25.

Baloxavir marboxil este un promedicament, care este convertit prin hidroliză la baloxavir, substanţa activă care exercită acţiunea antigripală. Baloxavir acţionează asupra endonucleazei cap-dependente (cap-dependent endonuclease, CEN), o enzimă specifică virusului gripal din subunitatea proteică acidă a complexului ARN-polimerază virală, inhibând astfel procesul de transcripţie al genomurilor virusului gripal şi, implicit, replicarea virală.

În cadrul unui test de inhibare enzimatică, concentraţia inhibitorie 50% (CI50) a baloxavirului a fost de 1,4 până la 3,1 nmol/l pentru virusurile gripale tip A şi de 4,5 până la 8,9 nmol/l pentru virusurile gripale tip B.

Valorile concentraţiei mediane efective 50% (CE50), determinată pe celule Madin Darby de rinichi de câine (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) ale baloxavirului au fost de 0,73 nmol/l (n=31; interval: 0,20-1,85 nmol/l) pentru tulpinile din subtipul A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n=33; interval: 0,35-2,63 nmol/l) pentru tulpinile din subtipul A/H3N2 şi de 5,97 nmol/l (n=30; interval: 2,67-14,23 nmol/l) pentru tulpinile virale de tip B.

În cadrul unui test de reducere a titrului viral efectuat pe celule MDCK, valorile concentraţiei efective 90% (CE90) pentru baloxavir s-au situat în intervalul 0,46 - 0,98 nmol/l pentru subtipurile virale

A/H1N1 şi A/H3N2, în intervalul 0,80 - 3,16 nmol/l pentru subtipurile A/H5N1 şi A/H7N9 ale virusului gripei aviare şi în intervalul 2,21 - 6,48 nmol/l pentru virusurile de tip B.

Virusurile cu mutaţia PA/I38T/F/M/N/S selectată in vitro sau în studiile clinice prezintă sensibilitate redusă la baloxavir, cu modificări ale valorilor CE50 variind de la 11 la 57 ori pentru virusurile gripale tip A și de la 2 la 8 ori pentru virusurile gripale tip B.

În trei studii clinice de fază 3 asupra tratamentului gripei necomplicate (vezi mai jos), nu s-a depistat rezistență la momentul inițial. În două studii clinice efectuate la adulți și adolescenți, mutațiile

PA/I38T/M/N emergente terapeutic au fost depistate la 36/370 (9,7%) și la 15/290 (5,2%) dintre pacienții tratați cu baloxavir marboxil, dar nu au fost detectate la niciunul din pacienții la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiului de fază 3 efectuat la copii şi adolescenţi, mutaţiile emergente terapeutic,

PA/I38T/M/S au fost identificate la 11 din 57 (19,3%) subiecţi infectaţi cu virusul gripal din grupul de tratament cu baloxavir marboxil.

În studiul clinic de fază 3 asupra prevenției după expunere (vezi mai jos), PA/I38T/M au fost depistate la 10 din 374 (2,7%) pacienți tratați cu baloxavir marboxil. Substituțiile PA/I38 nu au fost detectate la pacienții la care s-a administrat placebo, cu excepția a doi pacienți cărora li s-a administrat baloxavir marboxil ca medicație de urgență.

Baloxavir este activ in vitro împotriva virusurilor gripale considerate a fi rezistente la inhibitorii de neuraminidază, inclusiv tulpinile cu următoarele mutaţii: H274Y a virusului A/H1N1, E119V şi

R292K ale virusului A/H3N2, R152K şi D198E ale virusului gripal de tip B, H274Y a virusului

A/H5N1, R292K a virusului A/H7N9.

Pacienţi adulţi şi adolescenţi

Studiul Capstone 1 (1601T0831) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, realizat în Japonia și SUA pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate, comparativ cu administrarea de placebo și oseltamivir la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu gripă necomplicată (vârsta ≥ 12 ani până la ≤ 64 ani), fără alte afecţiuni în afara gripei. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra baloxavir marboxil (la pacienţii cu greutatea corporală de la 40 la 80 kg s-a administrat doza de 40 mg, iar la cei cu greutate corporală ≥ 80 mg s-a administrat doza de 80 mg), oseltamivir în doză de 75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile (doar dacă aveau vârsta ≥ 20 de ani) sau placebo. Administrarea s-a realizat în 48 ore de la primul debut al simptomelor.

Au fost înrolați în total 1436 de pacienţi (dintre aceștia 118 aveau vârsta ≥ 12 ani până la ≤ 17 ani) în sezonul gripal 2016-2017 din emisfera nordică. Tulpina predominantă a virusului gripal în acest studiu a fost reprezentată de subtipul A/H3 (84,8% până la 88,1%), urmată de subtipul B (8,3% până la 9,0%) şi subtipul A/H1N1pdm (0,5% până la 3,0%). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost durata până la ameliorarea simptomelor (tuse, durere în gât, cefalee, congestie nazală, stare febrilă sau frisoane, dureri la nivelul muşchilor sau articulațiilor şi fatigabilitate) (TTAS). Baloxavir marboxil a determinat o reducere semnificativă statistic în TTAS, în comparaţie cu placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4. Capstone 1: Durata până la ameliorarea simptomelor (baloxavir marboxil comparativ cu placebo), populația ITTI*

Durata până la ameliorarea simptomelor (valoare mediană [ore])

Baloxavir marboxil Placebo Diferenţa dintre baloxavir Valoare p 40/80 mg (IÎ 95%) marboxil şi placebo (IÎ 95%) N=230 (IÎ 95% pentru diferenţă)

N=455 53,7 80,2 -26,5 < 0,0001 (49,5, 58,5) (72,6, 87,1) (-35,8, -17,8)

IÎ: interval de încredere

*ITTI: Populație infectată tip intenție de tratament a constat din pacienți cărora li s-a administrat medicamentul de studiu, cu diagnostic confirmat de gripă.

Confirmarea gripei s-a bazat pe rezultatele RT-PCR în Ziua 1.

La compararea grupului de tratament cu baloxavir marboxil cu cel la care s-a administrat oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în TTAS (53,5 ore, respectiv 53,8 ore).

TTAS mediană (IÎ 95%) a fost de 49,3 (44,0, 53,1) și 82,1 (69,5, 92,9) ore în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 0 până la ≤ 24 ore și 66,2 (54,4, 74,7) și 79,4 (69,0, 91,1) în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 24 până la ≤ 48 ore, pentru baloxavir marboxil și, respectiv placebo.

Durata mediană până la rezoluţia febrei la pacienţii trataţi cu baloxavir marboxil a fost de 24,5 ore (IÎ 95%: 22,6, 26,6), comparativ cu 42,0 ore (IÎ 95%: 37,4, 44,6) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Între grupul tratat cu baloxavir marboxil şi cel tratat cu oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata febrei.

Studiul Capstone 2 (1602T0832), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate, comparativ cu administrarea de placebo și oseltamivir la pacienţi adulţi şi adolescenţi (vârsta ≥ 12 ani) cu gripă necomplicată, care aveau cel puțin un factor preexistent predispozant pentru dezvoltarea complicațiilor. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra oral o doză unică de baloxavir marboxil (în funcție de greutatea corporală, ca în Capstone 1), oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, o perioadă de 5 zile, sau placebo. Administrarea s-a realizat în 48 ore de la primul debut al simptomelor.

Din numărul total de 2184 pacienţi, 59 pacienți aveau vârsta ≥ 12 până la ≤ 17 ani, 446 pacienți aveau vârsta ≥ 65 până la ≤ 74 ani, 142 pacienți aveau vârsta ≥ 75 până la ≤ 84 ani și 14 pacienți aveau vârsta ≥ 85 ani. Tulpinile predominante de virus gripal în acest studiu au fost reprezentate de subtipul

A/H3 (46,9% până la 48,8%) şi virusul gripal tip B (38,3% până la 43,5%). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost durata până la ameliorarea simptomelor de gripă (tuse, durere în gât, cefalee, congestie nazală, febrilitate sau frisoane, dureri la nivelul muşchilor sau articulațiilor şi fatigabilitate) (TTIS). Baloxavir marboxil a determinat o reducere semnificativă statistic a TTIS comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Capstone 2: Durata până la ameliorarea simptomelor gripale (baloxavir marboxil comparativ cu placebo), populația ITTI

Durata până la ameliorarea simptomelor gripale (valoare mediană [ore])

Baloxavir marboxil Placebo Diferenţa dintre Valoare p 40/80 mg (IÎ 95%) baloxavir marboxil şi (IÎ 95%) N=385 placebo

N=385 (IÎ 95% pentru diferenţă) 73,2 102,3 -29,1 < 0,0001 (67,5, 85,1) (92,7, 113,1) (-42,8, -14,6)

La compararea grupului de tratament cu baloxavir marboxil cu cel la care s-a administrat oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic din punct de vedere al TTIS (73,2 ore, respectiv 81,0 ore).

TTIS mediană (IÎ 95%) a fost de 68,6 (62,4, 78,8) și 99,1 (79,1, 112,6) ore în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 0 până la ≤ 24 ore și 79,4 (67,9, 96,3) și 106,7 (92,7, 125,4) în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 24 până la ≤ 48 ore, pentru baloxavir marboxil și, respectiv placebo.

În cazul pacienţilor infectaţi cu virusul de tip A/H3, TTIS mediană a fost mai scurtă în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu cel la care s-a administrat placebo, însă nu şi comparativ cu grupul în care s-a administrat oseltamivir (vezi Tabelul 6). În subgrupul pacienţilor infectaţi cu virusul gripal de tip B, TTIS mediană a fost mai redusă în grupul tratat cu baloxavir marboxil, decât în cel la care s-a administrat placebo sau, respectiv, oseltamivir (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6. Durata până la ameliorarea simptomelor în funcţie de subtipul virusului gripal, populația ITTI

Durata până la ameliorarea simptomelor (ore)

Valoare mediană [IÎ 95%]

Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir

A/H3 75,4 100,4 68,2 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0]

N= 180 N= 185 N= 190

B 74,6 100,6 101,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] [90,5; 114,9]

N= 166 N= 167 N= 148

Durata mediană până la rezoluţia febrei a fost de 30,8 ore (IÎ 95%: 28,2, 35,4) în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu 50,7 ore (IÎ 95%: 44,6, 58,8) în grupul la care s-a administrat placebo. Între grupul tratat cu baloxavir marboxil şi cel tratat cu oseltamivir nu au fost observate diferenţe nete.

Frecvenţa generală a complicaţiilor asociate cu gripa (deces, spitalizare, sinuzită, otită medie, bronșită şi/sau pneumonie) a fost de 2,8% (11/388 pacienţi) în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu 10,4% (40 din 386 pacienţi) în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvenţa generală mai scăzută a complicaţiilor asociate cu gripa în grupul de tratament cu baloxavir marboxil, faţă de cel în care s-a administrat placebo a fost determinată în special de frecvenţa mai scăzută a cazurilor de bronșită (1,8% comparativ cu 6,0%) şi sinuzită (0,3% comparativ cu 2,1%).

Pacienţi sugari şi copii (vârsta de 1 până la < 12 ani)

Ministone-2 (CP40563) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, cu control activ, pentru evaluarea siguranţei, eficacităţii şi farmacocineticii administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil granule pentru suspensie orală, comparativ cu administrarea de oseltamivir la pacienţi sugari şi copii (vârsta de 1 până la <12 ani) cu simptome de tip gripal, fără alte afecţiuni.

Au fost randomizaţi, în total, 173 de pacienţi în raport de 2:1 pentru a li se administra o doză orală unică de baloxavir marboxil pe baza greutăţii corporale (doză de 2 mg/kg în cazul pacienţilor cu greutatea < 20 kg sau de 40 mg în cazul pacienţilor cu greutatea ≥ 20 kg) sau oseltamivir (doză în funcţie de greutatea corporală) timp de 5 zile. Pacienților li se poate administra paracetamol, după cum este necesar. Pacienţii cu factori preexistenţi predispozanţi pentru dezvoltarea complicaţiilor (14% (25/173)) au fost incluşi în studiu. Tulpina predominantă de virus gripal în acest studiu a fost subtipul A/H3. Obiectivul primar a fost compararea siguranţei administrării unei doze unice de baloxavir marboxil cu cea a tratamentului timp de 5 zile cu oseltamivir administrat de două ori pe zi.

Un obiectiv secundar a fost compararea eficacităţii baloxavir marboxil cu cea a oseltamivir pe baza criteriilor de evaluare a eficacităţii, inclusiv ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale (tuse şi simptome nazale, intervalul de timp până la revenirea la starea de sănătate şi activitate normală şi durata febrei).

Intervalul de timp până la ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale a fost comparabil între grupul de tratament cu baloxavir marboxil (durata mediană de 138,1 ore [(IÎ 95%: 116,6, 163,2]) și grupul de tratament cu oseltamivir (durata mediană de 150 ore [(IÎ 95%: 115,0, 165,7]), vezi Tabelul 7.

Tabelul 7 Intervalul de timp până la ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale, populația

ITTI

Intervalul de timp până la ameliorarea simptomelor (median [ore])

Baloxavir marboxil Oseltamivir (IÎ 95%) (IÎ 95%)

N=80 N=43 138,50,0 (116,6, 163,2) (115,0, 165,7)

Durata mediană a febrei în grupul de tratament cu baloxavir marboxil (41,2 ore [IÎ 95%: 24,5, 45,7]) a fost comparabilă cu cea din grupul de tratament cu oseltamivir (46,8 ore [IÎ 95%: 30,0, 53,5]).

Incidența generală a complicațiilor asociate gripei (deces, spitalizare, pneumonie, bronșită, sinuzită, otită medie, encefalită/encefalopatie, crize febrile, miozită) a fost de 7,4% (6/81 pacienți) în grupul de tratament cu baloxavir marboxil și de 7% (3/43 pacienți) în grupul de tratament cu oseltamivir.

Incidența otitei medii a fost de 3,7% (3/81 pacienți) în grupul de tratament cu baloxavir marboxil și de 4,7% (2/43 pacienți) în grupul de tratament cu oseltamivir. Sinuzita, pneumonia și bronșita au apărut, fiecare, la un pacient din grupul de tratament cu baloxavir marboxil și crizele febrile au apărut la un pacient din grupul de tratament cu oseltamivir.

Studiul 1719T0834 a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, realizat pe un număr de 749 subiecți în Japonia, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate sau a unei doze unice de baloxavir marboxil granule pentru suspensie, comparativ cu placebo, în prevenţia gripei după expunere. Subiecții au fost contacții familiali ai pacienţilor de referinţă infectaţi cu gripă.

Au fost 607 de subiecţi cu vârsta > 12 ani şi 142 de subiecţi cu vârsta de 1 an până la < 12 ani care au primit fie o doză de baloxavir marboxil în funcţie de greutatea corporală, ca în studiile pentru indicația de tratament, fie placebo. Majoritatea subiecților (73%) au fost înrolați într-un interval de 24 de ore de la debutul simptomelor la pacienţii de referinţă. Tulpinile de virus gripal predominante la pacienţii de referinţă din acest studiu au fost reprezentate de subtipul A/H3NX (48,6%) şi subtipul

A/H1N1pdm (47,5%) urmate de gripa B (0,7%).

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia contacţilor familiali care au fost infectaţi cu virusul gripal şi care au prezentat febră şi cel puţin un simptom respirator în intervalul cuprins între ziua 1 şi ziua 10.

S-a constatat o reducere semnificativă statistic a proporţiei subiecţilor cu gripă simptomatică şi confirmată prin analizele de laborator, de la 13,6%, în grupul la care s-a administrat placebo, la 1,9% în grupul tratat cu baloxavir marboxil (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Proporţia subiecţilor cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (baloxavir versus placebo)

Proporţia subiecţilor cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (%) populația mITT*

Baloxavir marboxil Placebo Rata de risc ajustată Valoare p (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95% pentru rata de risc)

N=374 N=375 0,14 < 0,0001 1,9 13,6 (0,06, 0,30) (0,8, 3,8) (10,3, 17,5)

Proporţia subiecţilor ≥ 12 ani cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (%)

N=303 N=304 0,10 < 0,0001 1,3 13,2 (0,04, 028) (0,4, 3,3) (9,6, 17,5)

Proporţia subiecţilor cu vârsta de la 1 an până la < 12 ani cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (%)

N = 71 N = 71 4,2 15,5 0,27 0,0339 (0,9, 11,9) (8, 26) (0,08, 0.90)

* mITT: intenţie de tratament modificată. Populaţia mITT a inclus toți subiecții cărora li s-a administrat medicamentul de studiu, randomizați în cadrul membrilor gospodăriei pacienților zero, infectați cu gripă, și au avut disponibile date de eficacitate după intrarea în studiu. Populația mITT a fost analizată ca randomizată

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xofluza la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul şi prevenţia gripei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale orală, baloxavir marboxil este transformat în proporţie mare în metabolitul său activ, baloxavir. Valoarea concentraţiei plasmatice a baloxavir marboxil este foarte mică sau situată sub limita de cuantificare (< 0,100 ng/ml).

După o singură administrare pe cale orală a 80 mg de baloxavir marboxil, intervalul de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) este de aproximativ 4 ore, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a baloxavir după administrarea orală a unei doze de baloxavir marboxil nu a fost stabilită.

Rezultatele unui studiu privind efectele alimentelor, care a implicat administrarea de baloxavir marboxil la voluntari sănătoşi în condiţii de repaus alimentar şi împreună cu alimente (aproximativ 400 până la 500 kcal, inclusiv150 kcal provenite din grăsimi) au indicat o scădere a valorilor Cmax şi

ASC pentru baloxavir cu 48% şi, respectiv, 36%, în condiţiile administrării cu alimente. Tmax nu s-a modificat în condiţiile ingerării de alimente. În studiile clinice nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic, în ceea ce privește eficacitatea, atunci când baloxavir a fost administrat împreună cu alimente comparativ cu administrarea fără alimente.

În cadrul unui studiu efectuat in vitro, legarea baloxavir de proteinele plasmatice umane, în special de albumină, a fost de 92,9% până la 93,9%. Volumul aparent de distribuţie a baloxavirului pe parcursul fazei terminale de eliminare plasmatică (Vz/F) după o singură administrare pe cale orală a baloxavir marboxil este de aproximativ 1180 litri la subiecţii de rasă caucaziană şi de 647 litri la subiecţii din

Japonia.

Baloxavirul este preponderent metabolizat de UGT1A3 pentru a forma un glucuronoconjugat şi cu o proporţie minoră de enzima CYP3A4 pentru a forma un sulfoxid.

Pe baza studiilor de interacțiuni medicamentoase (DDI) in vitro și in vivo, nu se preconizează ca baloxavir marboxil și baloxavir să inhibe izoenzimele din familiile CYP sau UGT sau să provoace inducerea relevantă a enzimelor CYP.

Pe baza studiilor in vitro ale interacţiunii cu transportorii şi cu medicamentele in vivo, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică relevantă între baloxavir marboxil sau baloxavir şi medicamentele care sunt substraturi ale următorilor transportori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, sau MATE2K.

După o singură administrare a 40 mg de baloxavir marboxil marcat [14C], proporţia radioactivităţii totale excretate în materiile fecale a fost de 80,1% din doza administrată şi proporţia eliminată în urină, de 14,7% (3,3% și 48,7% din doza administrată a fost excretată ca baloxavir în urină și, respectiv în materii fecale).

Valoarea aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică (t1/2,z) a baloxavirului după o singură administrare de baloxavir marboxil pe cale orală este de 79,1, 50,3 și 29,4 ore la subiecţii adulți, adolescenți și, respectiv copii, de rasă caucaziană.

După administrarea orală a unei doze unice de baloxavir marboxil, baloxavirul are o farmacocinetică liniară în intervalul de doze terapeutice de 6 mg până la 80 mg.

Greutatea corporală este o covariabilă importantă pentru farmacocinetica baloxavir, conform unei analize farmacocinetice populaţionale. Recomandările de doze pentru baloxavir marboxil sunt bazate pe greutatea corporală atât la pacienţii adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

O analiză farmacocinetică derulată la nivelul populaţiei nu a identificat vreo influenţă clinic semnificativă a sexului asupra farmacocineticii baloxavirului. Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale s-a determinat că rasa reprezintă o covariabilă ce influenţează eliminarea plasmatică a baloxavirului după administrarea orală (Cl/F), pe lângă greutatea corporală; cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozelor de baloxavir marboxil în funcţie de rasă.

O analiză farmacocinetică populaţională în care au fost utilizate concentraţiile plasmatice de baloxavir din studiile clinice la subiecţi cu vârste cuprinse între 1 şi 64 de ani nu a identificat vârsta drept covariabilă cu impact relevant asupra farmacocineticii baloxavirului.

Datele privind farmacocinetica baloxavirului colectate de la pacienţi cu vârsta de la 1 an până la < 12 ani relevă că regimul de tratament cu doze ajustate în funcţie de greutatea corporală (2 mg/kg pentru o greutate de până la 20 kg şi 40 mg pentru o greutate de ≥ 20 kg) generează expuneri similare la baloxavir între diferitele categorii de greutate corporală din cadrul populaţiei pediatrice, precum și expuneri similare cu ale unei doze de 40 mg de baloxavir marboxil administrate la adulţi şi adolescenţi.

Farmacocinetica baloxavir la copii cu vârsta sub 1 an nu a fost stabilită.

Datele farmacocinetice colectate de la 181 pacienţi cu vîrsta ≥ 65 ani indică faptul că expunerea la baloxavir în plasmă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu vârsta de la ≥ 12 la 64 ani.

Nu au fost observate diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica baloxavirului între pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasa A și B, Child-Pugh), comparativ cu subiecţii control sănătoşi, cu funcţie hepatică în parametrii normali.

Farmacocinetica medicamentului la pacienţi cu insufienţă hepatică severă nu a fost evaluată (vezi pct. 4.2).

Efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii baloxavirului marboxil sau a baloxavirului nu au fost evaluate. Nu se anticipează vreun efect al insuficienţei renale asupra eliminării baloxavirului marboxil sau a baloxavirului.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de evaluare a siguranţei şi a toxicităţii acute şi după doze repetate.

La șobolani, a fost observată prelungirea timpului de protrombină (PT) și a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), la expuneri cel puțin egale cu expunerea la om pe baza

ASC0-24ore, în condiții experimentale specifice, de exemplu în condiţii de repaus alimentar sau atunci când mâncarea este fie sterilizată în autoclav sau tratată cu radiații, rezultând condiții limitate/deficitare de vitamina K. Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la maimuțe cu o durată de până la 4 săptămâni, la cea mai mare doză testată, de 8 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza ASC0-24ore. Acestea sunt considerate că au o relevanță clinică limitată.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu baloxavir marboxil.

Promedicamentul baloxavir marboxil şi forma sa activă, baloxavir, nu au fost considerate genotoxice fiind testate negativ în testele mutaţiei inverse bacteriene, testelor micronucleilor de celule de mamifere, și, deoarece baloxavir marboxil a fost negativ la testul in vivo al micronucleilor la rozătoare.

Baloxavir marboxil nu a avut efecte asupra fertilităţii atunci când a fost administrat pe cale orală la masculi şi femele de şobolan, în doze ce reprezintă o expunere de 5 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore.

Baloxavir marboxil nu a determinat malformaţii congenitale la şobolan şi iepure.

Studiul privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale după administrarea orală de doze zilnice de baloxavir marboxil la femele de şobolan, din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, nu a evidenţiat semne de toxicitate maternă sau fetală, în contextul expunerii până la doza testată maximă, de 5 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza ASC0-24ore.

La iepuri, administrarea unor doze ce reprezintă o expunere de 14 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore, în urma administrării DMRO, a cauzat toxicitate maternă soldată cu avorturi spontane şi o creştere semnificativă a frecvenţei modificărilor scheletice (coastă cervicală) la fetuși.

Modificările scheletice au fost resorbite în procesul de creştere al vertebrei cervicale adiacente.

Administrarea unei doze reprezentând o expunere de 6 ori mai mare decât expunerea la om pe baza

ASC0-24ore) la iepure nu a produs niciun fel de efecte adverse.

Studiul asupra dezvoltării pre- şi postnatale efectuat la şobolani nu a evidenţiat efecte adverse la femele şi pui, în contextul expunerii la doze de testare mari, ce reprezintă o expunere de 5 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă (K25) (E1201)

Celuloză microscristalină (E460)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză (E464)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

Xofluza 20 mg și 40 mg comprimate filmate 5 ani.

Xofluza 80 mg comprimate filmate 3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere (OPA/folie Aluminiu /PVC, sigilate cu folie de aluminiu).

Xofluza 20 mg comprimate filmate 1 blister conținând 2 comprimate filmate

Xofluza 40 mg comprimate filmate 1 blister conținând 1 comprimat filmat 1 blister conținând 2 comprimate filmate

Xofluza 80 mg comprimate filmate 1 blister conținând 1 comprimat filmat

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/20/1500/001

EU/1/20/1500/002

EU/1/20/1500/003

EU/1/20/1500/004

Data primei autorizări: 07 Ianuarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.