XIAPEX 0.9mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Xiapex 0,9 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,9 mg mikrobielle Collagenase*.

*Eine Mischung von zwei Collagenase-Enzymen, die gemeinsam exprimiert und mittels anaerober

Fermentation eines phänotypisch gewählten Stammes von Clostridium histolyticum gewonnen werden

Injiziertes Natrium pro Gelenk bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur:

Metakarpophalangeal (MP)-Gelenk: 0,9 mgproximale Interphalangeal (PIP)-Gelenke: 0,7 mg

Injiziertes Natrium pro Plaque bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit: 0,9 mg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Das Pulver ist ein weißes lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Xiapex wird angewendet bei:

* der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einemtastbaren Strang.

* der Behandlung erwachsener Männer mit Peyronie-Krankheit, bei denen zu Therapiebeginneine tastbare Plaque und Penisverkrümmung von mindestens 30 Grad vorliegen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dupuytren’sche Kontraktur

Xiapex muss von einem in der richtigen Anwendung des Arzneimittels entsprechend geschulten Arztmit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Dupuytren´schen Kontraktur angewendet werden.

Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro Injektion in einen tastbaren Dupuytren’schen

Strang. Das erforderliche Volumen des Lösungsmittels und das in den Dupuytren’schen Strang zuinjizierende Volumen des rekonstituierten Xiapex ist von der Art des behandelten Gelenks abhängig(Hinweise zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6, Tabelle 14).

* Für Stränge, die die MP-Gelenke betreffen, wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von0,25 ml verabreicht.

* Für Stränge, die die PIP-Gelenke betreffen, wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von0,20 ml verabreicht.

Bei einem Behandlungsbesuch kann Xiapex gemäß der Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oderzwei betroffene Gelenke derselben Hand injiziert werden. Bei einem Behandlungsbesuch kann das

Arzneimittel an zwei Stellen in zwei tastbare Stränge, die zwei Gelenke betreffen, oder einen tastbaren

Strang, der zwei Gelenke desselben Fingers betrifft, injiziert werden. Jede Injektion enthält eine Dosisvon 0,58 mg. Falls die Erkrankung zu mehrfachen Kontrakturen geführt hat, können zusätzliche

Stränge bei weiteren Behandlungsbesuchen in etwa 4-wöchigen Intervallen behandelt werden.

Ungefähr 24-72 Stunden nach der Injektion sollte, soweit erforderlich, eine Fingerstreckungdurchgeführt werden, um so die Lösung des Strangs zu unterstützen. Falls kein zufriedenstellendes

Ergebnis erreicht wird, können Injektion und Fingerstreckung nach etwa 4 Wochen nochmalswiederholt werden. Injektion und Fingerstreckung können insgesamt bis zu dreimal pro Strang in etwa4-wöchigen Intervallen wiederholt werden.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Xiapex ist derzeit auf bis zu 3 Injektionen pro Strang und biszu 8 Injektionen insgesamt beschränkt.

Peyronie-Krankheit

Xiapex muss durch einen Arzt angewendet werden, der in der richtigen Anwendung des Arzneimittelsentsprechend geschult ist und Erfahrung bei der Diagnose und Behandlung männlicher urologischer

Erkrankungen aufweist. Patienten mit einer Peniskrümmung > 90° wurden nicht in die klinischen

Studien aufgenommen. Die Behandlung dieser Gruppe kann daher nicht empfohlen werden.

Die empfohlene Xiapex-Dosis beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine Peyronie-Plaque.

Das in die Plaque zu verabreichende Volumen des rekonstituierten Xiapex beträgt 0,25 ml (Hinweisezur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6, Tabelle 14). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die

Injektion ausschließlich in die für die Verkrümmung verantwortliche Plaque vorgenommen werden.

Eine Behandlung besteht aus maximal 4 Behandlungszyklen. Jeder Behandlungszyklus besteht auszwei Xiapex-Injektionen und einer Penis-Modellierungsprozedur. Die zweite Xiapex-Injektion wird1 bis 3 Tage nach der ersten Injektion verabreicht. Eine Penis-Modellierungsprozedur wird 1 bis3 Tage nach der zweiten Injektion eines jeden Behandlungszyklus durchgeführt. Das Intervallzwischen den Behandlungszyklen beträgt ungefähr sechs Wochen.

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Expositionmit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische

Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden insgesamt keine

Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patientenbeobachtet.

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Expositionmit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische

Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Expositionmit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische

Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keine relevante Verwendung von Xiapex bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur.

Da die Peyronie-Krankheit ausschließlich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keinerelevante Verwendung von Xiapex bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren bei der

Behandlung der Peyronie-Krankheit.

Intraläsionale Anwendung.

Xiapex darf vor der intraläsionalen Injektion nur mit dem beigefügten Lösungsmittel und nur auf dasentsprechende Volumen rekonstituiert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Entnahme des Volumens der rekonstituierten Lösung sollte eine Spritze für den Einmalgebrauchmit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml mit einer dauerhaft fixierten 27-Gauge-Nadel von 12 oder13 mm Länge (liegt nicht bei) verwendet werden. Ein kleiner Rest der rekonstituierten Lösungverbleibt in der Durchstechflasche.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dupuytren’sche Kontraktur

Durchführung der Injektion

Die Anwendung eines Lokalanästhetikums vor der Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen

Strang wird nicht empfohlen, da es das korrekte Setzen der Injektion beeinträchtigen kann.

Es sollte eine nochmalige Bestätigung des zu behandelnden Gelenks (metacarpophalangeal [MP] oderproximal interphalangeal [PIP]) erfolgen; das zur Rekonstitution benötigte Volumen des

Lösungsmittels richtet sich nach der Art des Gelenks (für ein PIP-Gelenk ist ein geringeres Volumenfür die Injektion erforderlich). Die Durchführung der Injektion wird in der Packungsbeilage und dem

Schulungsmaterial für Ärzte ausführlich erläutert und muss befolgt werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden:

* etwa 24-72 Stunden nach der Injektion ihren Arzt zur Untersuchung der behandelten Hand undfür eine Fingerstreckung zur Lösung des Strangs aufzusuchen.

* die Finger der behandelten Hand nicht zu beugen oder zu strecken, um eine Extravasation von

Xiapex aus dem Strang zu verringern, bis die Fingerstreckung abgeschlossen ist.

* keinesfalls zu versuchen, den behandelten Strang durch Eigenmanipulation selbst zu lösen.

* die behandelte Hand bis zum Tag nach der Fingerstreckung möglichst erhöht zu lagern.

Fingerstreckung

Beim Kontrollbesuch etwa 24-72 Stunden nach der Injektion ist zu bestimmen, ob sich die Kontrakturaufgelöst hat. Falls eine Strangkontraktur weiterbesteht, ist eine passive Fingerstreckungdurchzuführen, um so zu versuchen, den Strang zu lösen. Bei Bedarf können bei der Fingerstreckung

Lokalanästhetika eingesetzt werden.

Während das Handgelenk des Patienten in gebeugter Stellung gehalten wird, wird mäßiger Druck zur

Dehnung auf den behandelten Strang ausgeübt, indem der Finger für etwa 10 bis 20 Sekundengestreckt wird. Bei Strängen, die das PIP-Gelenk betreffen, ist die Fingerstreckung mit dem

MP-Gelenk in gebeugter Stellung durchzuführen. Falls die erste Fingerstreckung zu keiner Lösung des

Strangs führt, kann ein zweiter und dritter Versuch in Zeitintervallen von jeweils 5 bis 10 Minutendurchgeführt werden. Mehr als 3 Versuche pro betroffenem Gelenk zur Lösung eines Strangs werdennicht empfohlen.

Falls der Strang nach 3 Streckversuchen nicht gelöst werden konnte, kann eine Nachkontrolle etwa4 Wochen nach der Injektion angesetzt werden. Falls der kontrahierte Strang bei dieser Nachkontrolleweiterhin besteht, kann eine erneute Injektion und Fingerstreckung durchgeführt werden.

Nach der Fingerstreckung und dem Anlegen einer Schiene (mit dem behandelten Gelenk in maximaler

Streckung) sind die Patienten anzuweisen:

* keine anstrengenden Tätigkeiten mit der behandelten Hand zu verrichten, bis dies vom Arztgestattet wird.

* die Schiene bis zu 4 Monate lang in der Nacht anzulegen und zu tragen.

* einige Monate lang mehrmals täglich eine Folge von Fingerbeuge- und -streckübungendurchzuführen.

Peyronie-Krankheit

Durchführung der Injektion

Vor der Xiapex-Injektion kann bei Bedarf ein Lokalanästhetikum (Penisblock) oder ein topisches

Anästhetikum angewendet werden. In den klinischen Zulassungsstudien erhielten ungefähr 30 % der

Patienten vor der Injektion einen Penisblock.

Die Lage des zu behandelnden Zielbereichs im Peyronie-Plaque wird anhand des Punktes dermaximalen konkaven Krümmung (oder zentralen Punktes) beim erigierten Penis bestimmt und miteinem chirurgischen Markierstift markiert. Xiapex sollte in die Zielplaque injiziert werden, wenn sichder Penis im erschlafften Zustand befindet. Die Durchführung der Injektion wird in der

Packungsbeilage und dem Schulungsmaterial für Ärzte ausführlich erläutert und muss befolgt werden.

Penis-Modellierungsprozedur

Die Penismodellierung hilft, die Verkrümmung zu verringern und den Penisschaft zu begradigen. Injedem Behandlungszyklus sollte bei der Nachkontrolle 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion dergeschulte Arzt eine Penis-Modellierungsprozedur am erschlafften Penis durchführen, um die zubehandelnde Plaque, die durch Xiapex gelöst wurde, zu dehnen und zu strecken. Lokalanästhetikakönnen bei Bedarf vor der Modellierung angewendet werden. Der Arzt sollte Handschuhe tragen unddie Plaque oder den verhärteten Teil des erschlafften Penis etwa 1 cm proximal und distal der

Injektionsstelle ergreifen. Direkter Druck auf die Injektionsstelle sollte vermieden werden. Die

Zielplaque dient als Mittelpunkt für beide Hände, um einen gleichmäßigen kräftigen Druck zur

Dehnung und Streckung der Plaque auszuüben. Das Ziel ist das allmähliche Erreichen einer

Krümmung entgegengesetzt zur Peniskrümmung des Patienten, indem bis zum Erreichen einesgemäßigten Widerstandes gestreckt werden sollte.

Auf den Penis sollte 30 Sekunden Druck ausgeübt werden; danach wird nach einer Ruhezeit von30 Sekunden die Penis-Modellierungsprozedur wiederholt, wobei insgesamt 3 Modellierungsversucheüber jeweils 30 Sekunden pro Versuch durchzuführen sind.

Zusätzlich zur ambulanten Penismodellierungsprozedur sollen den Patienten Anweisungenhinsichtlich der richtigen Methode gegeben werden, wie sie - im Anschluss an die Modellierung der

Penis-Plaque durch den Arzt im Rahmen eines Behandlungszyklus - selber zu Hause über einen

Zeitraum von 6 Wochen eine tägliche Penismodellierung durchführen können, entsprechend dengenauen Anweisungen in der Packungsbeilage.

Wenn nach dem ersten, zweiten oder dritten Behandlungszyklus die Verkrümmung weniger als15 Grad beträgt, oder wenn nach Meinung des Arztes eine weitere Behandlung klinisch nichtangezeigt ist, sollten die anschließenden Behandlungszyklen nicht durchgeführt werden.

Die Sicherheit von mehr als einer Behandlung mit Xiapex im Rahmen der Peyronie-Krankheit ist nichtbekannt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Behandlung von Peyronie-Plaques, welche die Harnröhre des Penis mit einbeziehen, aufgrund despotenziellen Risikos für diese Struktur.

Nach der Xiapex-Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten vordem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einerschwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z. B. weit ausgebreitete

Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patientensollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen

Arzt aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen solltezur Verfügung stehen.

Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem

Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhaltenhatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, auf

Xiapex-Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur kames nach aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen in größerem Ausmaß zur Bildung von

IgE-Antikörpern mit hohen Titern.

In der Doppelblindphase der drei placebokontrollierten Phase-III-Studien zu Dupuytren’schen

Kontrakturen hatten 17 % der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 Injektionen leichte

Reaktionen (z. B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten miteiner Dupuytren’schen Kontraktur nach weiteren Xiapex-Injektionen an.

In der Doppelblindphase der zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Peyronie-Krankheithatte ein größerer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4 %) nach bis zu4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex-Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den

Patienten, die ein Placebo erhielten (1 %). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war,unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.

Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Schäden/Verletzungen am behandelten Finger/an derbehandelten Hand bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur

Xiapex darf nur in einen Dupuytren’schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Collagen auflöst, musseine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefäße und andere collagenhaltige Strukturen der Handvermieden werden. Eine Injektion von Xiapex in collagenhaltige Strukturen kann zu Schäden andenselben führen und möglicherweise zu dauerhaften Schäden wie Sehnenruptur oder Schäden an

Bändern führen. In Strängen, welche zur Kontraktur der PIP-Gelenke führen, sollte Xiapex mit

Vorsicht injiziert werden, da klinische Studien darauf hindeuten, dass eine Behandlung von

PIP-Kontrakturen mit Xiapex zu einem erhöhten Risiko einer Sehnenruptur und Ligamentverletzungführen kann. Dies gilt vor allem für Stränge am PIP-Gelenk des kleinen Fingers. Bei einer Injektion ineinen Strang, der ein PIP-Gelenk des kleinen Fingers betrifft, darf die Einstichtiefe der Nadel nichtmehr als 2 bis 3 mm betragen und der Einstich darf nicht mehr als 4 mm distal der palmaren

Fingerfurche erfolgen. Die Patienten sollen angewiesen werden, sich an die Behandlungsanweisungenzu halten (siehe Abschnitt 4.2) und ihren Arzt sofort zu kontaktieren, falls Probleme beim Beugen des

Fingers nach Rückgang der Schwellung auftreten sollten (Symptome einer Sehnenruptur).

Die meisten Patienten mit einer Sehnen-/Ligamentruptur oder -verletzung unterzogen sich später einererfolgreichen chirurgischen Behandlung. Eine frühzeitige Diagnose und sofortige Evaluation und

Behandlung sind wichtig, da eine Sehnenruptur/Ligamentverletzung die allgemeine Handfunktionunter Umständen beeinträchtigen kann.

Bei Patienten mit Dupuytren’schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund derpharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres

Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.

Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, dieeine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder

Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Handhindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich seinkann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitigverabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten(siehe auch Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von Fingernekrosen berichtet, die in manchen Fällen zur Amputation von Teilen der

Finger führten. Eine vorbestehende Durchblutungsminderung wie z. B. ein Raynaud-Syndrom und die

Anwendung von Adrenalin in Kombination mit Lokalanästhetika bei diesen Patienten könnten diesmöglicherweise begünstigen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von Frakturen von Fingergliedern nach dem Manipulationsverfahren der Fingerberichtet. Vorsicht ist geboten bei der Durchführung von Fingerstreckungen bei Patienten mitbrüchigen Knochen, die eine Prädisposition für Fingerfrakturen darstellen könnten (z. B. bei Patientenmit Osteopenie/Osteoporose). Falls es nach der Manipulation zu Fingerverformung, Schmerzen odervermehrter Schwellung kommt, wird eine bildgebende diagnostische Untersuchung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.8).

Schwellkörperruptur (Penisfraktur) oder andere schwerwiegende Schäden/Verletzungen am Penis beider Behandlung der Peyronie-Krankheit

Die Injektion von Xiapex in collagenhaltige Strukturen wie das Corpora cavernosa des Penis kann zur

Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu Verletzungen wie einer Schwellkörperruptur(Penisfraktur) führen. Daher darf Xiapex nur in die Peyronie-Plaque injiziert werden, während eine

Injektion in die Harnröhre, Nerven, Blutgefäße, das Corpora cavernosa oder andere collagenhaltige

Strukturen des Penis sorgfältig vermieden werden muss.

Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1.044 Patienten (0,5 %) alsschwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur

Peyronie-Krankheit berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1.044; 0,9 %)wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des

Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes 'knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen

Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.

Schwere Hämatome am Penis wurden auch als Nebenwirkung bei 39 von 1.044 Patienten (3,7 %) inden kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Peyronie-Krankheit berichtet.

Ärzte sollten die Patienten darauf hinweisen, nach der zweiten Injektion eines Behandlungszyklusmindestens 4 Wochen abzuwarten, bevor sie wieder sexuell aktiv werden, und dabei darauf zu achten,dass jegliche Schmerzen und Schwellungen abgeklungen sind. Außerdem sollten die Patienten bei der

Wiederaufnahme sexueller Aktivitäten vorsichtig vorgehen.

Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollenumgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penisbegutachtet werden. Diese können einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen.

Anwendung bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen

Bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, muss

Xiapex mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-

Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur beschrieben 73 % der mit Xiapex behandelten Patienten

Ekchymosen oder eine Kontusion und 38 % beschrieben eine Blutung an der Injektionsstelle. In denzwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Peyronie-Krankheit traten bei 65,5 %der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5 % Ekchymosen am Penis auf.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Xiapex bei Patienten, die vor der Anwendung von Xiapexandere Antikoagulanzien als bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure pro Tag erhalten, sind nicht bekannt.

Eine Anwendung von Xiapex bei Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor einer Injektion von

Xiapex Antikoagulanzien (abgesehen von bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure täglich) erhielten, wirdnicht empfohlen.

Wie bei anderen Arzneimitteln auf nicht humaner Proteinbasis können Patienten Antikörper gegen dastherapeutische Protein entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit

Dupuytren’scher Kontraktur und der Peyronie-Krankheit zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörpergegen die Proteinbestandteile des Arzneimittels (AUX-I und AUX-II) geprüft.

In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektionbei 92 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % Antikörper gegen AUX-II festgestellt.

Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8 % der Behandelten seropositiv für

Antikörper gegen AUX-I und 93,4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.

Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörpergegen AUX-I (97,9 %) und Antikörper gegen AUX-II (97,5 %) auf.

In den klinischen Studien zur Peyronie-Krankheit traten 6 Wochen nach dem ersten

Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und beiungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX-II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion(vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patientenhohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX-I als auch AUX-II festgestellt. Tests auf neutralisierende

Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren.

Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden

Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörperaufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX-I oder AUX-II wurden bei 60 % bzw. 51,8 % dergetesteten Patienten gefunden. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex war die Mehrheit der

Behandelten (> 90 %) seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und AUX-II. Zusätzlich warenweiterhin neutralisierende Antikörper gegen AUX-I und AUX-II serologisch nachweisbar.

Bei Patienten, die hinsichtlich dieser beiden Indikationen behandelt wurden, wurde kein ersichtlicher

Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper, den Antikörpertitern oder demneutralisierenden Status mit dem klinischen Ansprechen oder mit Nebenwirkungen beobachtet.

Da die Enzyme in Xiapex eine gewisse Sequenzhomologie mit humanen Metalloproteinasen (MMP)aufweisen, könnten humane MMP theoretisch durch Anti-Drug-Antikörper (ADA) beeinträchtigtwerden. Es wurden bezüglich der Inhibition von endogenen MMP keine Sicherheitsbedenkenbeobachtet, insbesondere auch keine unerwünschten Ereignisse, die auf eine Entwicklung oder

Verschlechterung von Autoimmunerkrankungen oder die Entwicklung eines muskuloskeletalen

Syndroms hinweisen. Es liegen anhand der aktuellen Sicherheitsdaten keine Hinweise für die

Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms nach der Anwendung von Xiapex vor, eindiesbezügliches Potenzial kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tritt ein solches Syndrom auf,entwickelt es sich in der Regel progredient und zeichnet sich durch eines oder mehrere der folgenden

Zeichen und Symptome aus: Arthralgie, Myalgie, Gelenksteifheit, Schultersteifheit, Ödeme an den

Händen, Palmarfibrose und Bildung von Verdickungen oder Knötchen in den Sehnen.

Chirurgische Eingriffe nach der Behandlung

Die Auswirkungen einer Behandlung mit Xiapex auf einen etwaigen nachfolgenden chirurgischen

Eingriff sind nicht bekannt.

Besondere Zustände/Erkrankungen des Penis, die nicht Bestandteil klinischer Studien waren

Die Behandlung mit Xiapex bei Patienten mit den folgenden Beschwerden wurde nicht untersucht unddie Behandlung bei diesen Patienten sollte vermieden werden: verkalkte Plaque, welche die

Injektionsmethode behindern könnte, Peniskrümmung mit oder ohne Hypospadie, Thrombosen in derdorsalen Arterie und/oder Vene des Penis, Infiltration einer zur Peniskrümmung führenden benignenoder malignen Raumforderung, Infiltration eines Infektionserregers wie etwa bei Lymphogranulomavenereum, ventrale Krümmung jeglicher Genese und isolierte sanduhrförmige Deformation des Penis.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei

Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keinequantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit kommt eslediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition mit Xiapex.

Basierend auf dem Schweregrad der Erektionsstörung zu Behandlungsbeginn oder der gleichzeitigen

Anwendung eines Phosphodiesterase-Typ-5(PDE5)-Hemmers kam es nach der Behandlung mit

Xiapex zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden in der Inzidenz von unerwünschten

Ereignissen.

Es liegen keine klinischen Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Tetracyclin- und

Anthracyclin-/Chinolon-Antibiotika sowie Anthrachinonderivaten und Xiapex vor, für solche

Derivate konnte allerdings in vitro eine Hemmung des durch Matrixmetalloproteinasenvermittelten Collagenabbaus bei pharmakologisch relevanten Konzentrationen gezeigt werden. Die

Anwendung von Xiapex bei Patienten, die Tetracyclin-Antibiotika (z. B. Doxycyclin) in denletzten 14 Tagen vor einer Injektion von Xiapex erhalten haben, wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Fertilität

Für Xiapex liegen bisher keine klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Fertilität, Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3). Studien zum Geburtsvorgang oder zur postnatalen Entwicklung wurden bei Tierennicht durchgeführt, da pharmakokinetische Studien beim Menschen zeigen, dass die Konzentrationenvon Xiapex im systemischen Kreislauf nach einer Injektion in einen Dupuytren’schen Strang nichtquantifizierbar sind (siehe Abschnitt 5.1). Patienten entwickeln nach wiederholter Anwendung Anti-

Drug-Antikörper (ADA), für die eine Kreuzreaktivität mit den an der Schwangerschaft und den

Wehen beteiligten MMP nicht ausgeschlossen werden kann. Das potenzielle Risiko beim Menschenfür den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung ist nicht bekannt. Eine Anwendung von

Xiapex während der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen und die Behandlung sollte bis nachder Schwangerschaft aufgeschoben werden.

Da die Peyronie-Krankheit ausschließlich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keinerelevanten Informationen zur Anwendung bei Frauen. Im Plasma auswertbarer männlicher Patientenwaren bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Xiapex in die Plaque des Penis von Patientenmit der Peyronie-Krankheit niedrige Xiapex-Spiegel quantifizierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist nicht bekannt, ob die Collagenase aus Clostridium histolyticum in die Muttermilch übergeht.

Vorsicht ist angebracht, wenn Xiapex bei einer stillenden Frau angewendet wird.

Aufgrund von Schwellungen und Schmerzen, die den Gebrauch der behandelten Hand bei der

Dupuytren’schen Krankheit beeinträchtigen können, kann Xiapex einen starken Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zu den weiteren,geringeren Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen zählen Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie und Kopfschmerzen, die nach einer Injektionvon Xiapex ebenfalls berichtet wurden. Die Patienten müssen angewiesen werden, potenziellgefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen so langezu vermeiden, bis diese Tätigkeiten sicher und ohne Gefahr wieder verrichtet werden können, oder diediesbezüglichen Empfehlungen des Arztes zu beachten.

Dupuytren’sche Kontraktur

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Xiapex (272 von409 Patienten erhielten bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex und 775 Patienten erhielten zweigleichzeitige Injektionen in dieselbe Hand) waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wie etwaperiphere Ödeme (beschränkt auf die Injektionsstelle), Kontusion (einschließlich Ekchymose),

Blutung an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle. Reaktionen an der

Injektionsstelle waren sehr häufig und wurden bei der überwiegenden Mehrzahl der Patientenbeobachtet. Sie waren zumeist leicht bis mäßig und klangen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2

Wochen nach der Injektion ab. Es wurden auch schwerwiegende therapieaassoziierte Nebenwirkungenberichtet wie Sehnenruptur (6 Fälle), Tendinitis (1 Fall), andere Ligamentschäden (2 Fälle) undkomplexes regionales Schmerzsyndrom (1 Fall). Bei einem zuvor mit Xiapex behandelten Patientenwurde über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (1 Fall).

In Tabelle 1 werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand derfolgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich(≥1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angeführt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sindjene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Behandlung einer

Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einem tastbaren Strang (AUX-CC-857,

AUX-CC-859) sowie in den nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien(AUX-CC-864, AUX-CC-867) zu zwei gleichzeitigen Injektionen in dieselbe Hand beobachtetwurden.

Tabelle 1: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Cellulitis an derparasitäre Injektionsstelle

Erkrankungen Lymphangitis

Erkrankungen des Lymphadeno- Lymphknotens Thrombozytopenie

Blutes und des pathie chmerzen Lymphadenitis

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keit

Anaphylaktische

Reaktion

Psychiatrische Desorientiertheit

Erkrankungen Agitiertheit

Schlaflosigkeit

Reizbarkeit

Ruhelosigkeit

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Parästhesie Komplexes

Nervensystems Hypoästhesie regionales

Brennen Schmerzsyndrom

Schwindel Monoplegie

Kopf- Vasovagaleschmerzen Synkope

Hyperästhesie

Augenerkrankungen Augenlidödem

Gefäßerkrankungen Hämatom

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Hyperventilation

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Diarrhoe

Gastrointestinal- Erbrechentrakts Oberbauch-schmerzen

Erkrankungen der Pruritus Blutblasea Erythematöser oder

Haut und des Ekchymose Hautblasen makulöser

Unterhautzell- Ausschlag Ausschlaggewebes Erythema Ekzem

Hyperhidrose Gesichtsschwellung

Hauterkrankungenwie Abschälung,

Läsionen,

Schmerzen,

Spannung,

Verfärbung oder

Schorf

Skelettmuskulatur-, Schmerzen in den Arthralgie Schmerzen in

Bindegewebs- und Gliedmaßen Axilläre Brustwand,

Knochen- Raum- Lenden, Nackenerkrankungen forderung oder Schultern

Gelenk- Beschwerden oderschwellung Steifigkeit der

Myalgie Skelettmuskulatur,

Gelenksteife oder

- krepitation

Gliedmaßen-beschwerden

Tendonitis

Muskelspasmenoder -schwäche

Erkrankungen der Druckempfindlich-

Geschlechtsorgane keit in der Brustund der Brustdrüse Brustvergrößerung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Allgemeine Peripheres Ödemc Achsel- Lokale Schwellung

Erkrankungen und Blutung, schmerzen Fieber

Beschwerden am Schmerzen oder Entzündung Schmerzen

Verabreichungsort Schwellung an Wärmegefühl, Beschwerdender Erythem, Müdigkeit

Injektionsstelle Entzündung, Hitzegefühl

Druckempfind- Bläschen oder Grippeartigelichkeit Pruritus an der Erkrankung

Injektions- Reaktion,stelle Unwohlsein,

Schwellung Reizung,

Gefühllosigkeit,

Schuppung,

Knötchen oder

Verfärbung an der

Injektionsstelle

Kälteintoleranz derbehandelten Finger

Untersuchungen Tastbare

Lymphknoten

Erhöhung der

Alaninamino-transferase

Erhöhung der

Aspartatamino-transferase

Erhöhte

Körpertemperatur

Verletzung, Kontusion Hautver- Sehnenruptur Fingernekrosed

Vergiftung und letzunga,b Ligament- Fingerfrakturddurch Eingriffe verletzungbedingte Verletzung von

Komplikationen Gliedmaßen

Offene Wunde

Wunddehiszenza von Patienten, die zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand erhalten hatten, mithöherer Inzidenz (sehr häufig) berichtet als von Patienten, die in den placebokontrollierten

Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur bis zu drei Einzelinjektionenerhalten hattenb 'Hautverletzung“ umfasst 'Lazeration an der Injektionsstelle“ und 'Risswunde“c 'peripheres Ödem” umfasst 'Ödem an der Injektionsstelle” und 'Ödem”d siehe auch Abschnitt 4.4

Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1 %) war bei Patienten, die in der historisch kontrolliertenklinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher alsbei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen

Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8 %). Diemeisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungenkann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren

Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX-CC-867 erhielten diemeisten (85 %) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.

Es gab keine weiteren klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen zwei gleichzeitigen Injektionenvon Xiapex in dieselbe Hand und bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex hinsichtlich der Art derberichteten Nebenwirkungen (d. h., die meisten Nebenwirkungen waren örtlich auf die behandelte

Gliedmaße begrenzt und von leichter bis mittlerer Intensität).

Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige

Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der

Injektion (d. h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥ 72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.

Peyronie-Krankheit

Das Gesamtsicherheitsprofil war in den beiden doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien(832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) und in einer offenen Phase-III-Studie(189 männliche Patienten) mit Patienten, die zuvor in den kontrollierten Studien Placebo erhaltenhatten, ähnlich. In den beiden doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien waren diemeisten Nebenwirkungen lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Großteil dieser

Ereignisse war von leichtem oder mäßigem Schweregrad, wobei die meisten (79 %) innerhalb von14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektionvergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichtetenunerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥ 25 %) während der kontrollierten klinischen Studien mit

Xiapex waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am

Penis, einschließlich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.

In den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Xiapex bei der Peyronie-Krankheitwurden gelegentlich Schwellkörperrupturen und andere schwerwiegende Schäden am Penis berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Ein 'knackendes“ Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als 'Brechen“ oder 'Schnalzen“beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzeneinhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2 %) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei1/281 (0,3 %) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.

In Tabelle 2 werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand derfolgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angeführt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sindjene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien beobachtet wurden.

Tabelle 2: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Durch Pilze verursachte

Erkrankungen Hautinfektion

Infektion der oberen Atemwege

Erkrankungen des Blutes Lymphknotenschmerzenund des Lymphsystems Eosinophilie

Lymphadenopathie

Erkrankungen des Arzneimittelüberempfindlichkeit

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion*

Stoffwechsel- und Flüssigkeitsretention

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Abnorme Träume

Erkrankungen Depression

Sexuelle Hemmung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems Schwindel

Geschmacksstörung

Parästhesie

Brennen

Hyperästhesie

Hypoästhesie

Erkrankungen des Ohrs und Tinnitusdes Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie

Gefäßerkrankungen Hämatom

Lymphangiopathie

Oberflächliche Thrombophlebitis

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Aufgetriebener Bauch

Gastrointestinaltrakts Obstipation

Erkrankungen der Haut und Blutblase Erythemdes Unterhautzellgewebes Hautverfärbung Penisulzeration

Erythematöser Hautausschlag

Nächtliche Schweißausbrüche

Hauterkrankung, -knoten,

- granulom, -blase, -reizung oder

- ödem

Pigmentierungsstörung

Hauthyperpigmentierung

Skelettmuskulatur-, Schmerzen in Rücken,

Bindegewebs- und Schambereich oder Leisten

Knochenerkrankungen Affektion der Bänder

Schmerzende Bänder

Muskuloskelettale Beschwerden

Erkrankungen der Nieren Dysurieund Harnwege Harndrang

Erkrankungen der Hämatoma, Bläschen am Vorhautverklebung

Geschlechtsorgane und der Schwellungb, Penis Erkrankung des Penis

Brustdrüse Schmerzenc Genitaler Fortschreiten deroder Pruritus Peyronie-Krankheit

Ekchymosed Schmerzhafte Sexuelle Funktionsstörungam Penis Erektion Skrotalerythem

Erektionsstörung Beschwerden im Genitalbereich

Dyspareunie Genitalblutung

Rötung am Penis Beckenschmerz

Verringerte Penisgröße

Penisvenenthrombose

Skrotumödem

Skrotumschmerz

Allgemeine Erkrankungen Bläschen oder Hitzegefühlund Beschwerden am Pruritus an der Reaktion oder Verfärbung an der

Verabreichungsort Injektionsstelle Injektionsstelle

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Lokalisiertes Fieber

Ödem Schwellung

Knötchen Asthenie

Suprapubische Schüttelfrost

Schmerzen Zyste

Induration

Grippeartige Erkrankung

Ödem

Ausfluss

Druckempfindlichkeit

Untersuchungen Erhöhter Glucosespiegel im Blut

Erhöhter systolischer Blutdruck

Erhöhte Körpertemperatur

Verletzung, Vergiftung und Schmerzen Penisfrakturdurch Eingriffe bedingte während eines Hautverletzung

Komplikationen Eingriffes Offene Wunde

Hämatom des Skrotums

Gelenksverletzung

Penisverletzunga Umfasst: Von 87 % aller Patienten wurden Hämatome an der Injektionsstelle und am Penisbeschrieben, die wörtlich als blaue Flecken am Penis oder an der Injektionsstelle berichtet wurden.

b Umfasst: Schwellung an der Injektionsstelle, Penisödem, Penisschwellung, lokale Schwellung,

Skrotumschwellung und Ödem an der Injektionsstelle.

c Umfasst: Schmerzen an der Injektionsstelle, Penisschmerzen und Beschwerden an der

Injektionsstelle.

d Umfasst: Kontusion, Ekchymosen, Penisblutung und Blutung an der Injektionsstelle.

* Bericht aus einer klinischen Studie nach Markteinführung von einem Patienten, der zuvor Xiapexzur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Anwendung von Xiapex in Dosen über der empfohlenen Dosis sind verstärkte lokale Reaktionenan der Injektionsstelle zu erwarten. Im Falle einer Überdosierung sind routinemäßige unterstützende

Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

Enzyme; ATC-Code: M09AB02

Xiapex ist ein lyophilisiertes Arzneimittel zur parenteralen Anwendung und enthält mikrobielle

Collagenase, die sich aus zwei Collagenasen in einem definierten Massenverhältnis zusammensetzt.

Diese beiden Collagenasen mit der Bezeichnung AUX-I und AUX-II sind für die beiden Hauptklassenvon Collagenasen (Klasse I und Klasse II), die von Clostridium histolyticum produziert werden,repräsentativ. AUX-I und AUX-II sind einzelne Polypeptidketten, die aus etwa 1.000 Aminosäurenmit bekannter Sequenz mit einem Molekulargewicht von jeweils 114 kDa bzw. 113 kDa bestehen, wiemittels Massenspektrometrie bestimmt wurde. Die beiden Polypeptide werden mittelschromatographischer Schritte gereinigt, wie sie für die Trennung und Isolierung vonbiotherapeutischen Proteinen üblich sind, um so ein einheitliches, gut charakterisiertes undkontrolliertes Gemisch zweier Collagenaseenzyme zu erhalten.

Da der Prozess der Collagenolyse nach der Anwendung von Xiapex lokal beschränkt ist und keinequantifizierbaren systemischen Konzentrationen von AUX-I und AUX-II erfordert oder zu solchenführt, kann die pharmakodynamische Aktivität von Xiapex bei Patienten nicht untersucht werden undes wurden daher auch keine solchen Studien durchgeführt.

Collagenasen sind Proteinasen, die Collagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren.

Xiapex besteht aus einem Gemisch von clostridialen Collagenasen der Klasse I (AUX-I) und Klasse II(AUX-II) in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Collagenaseklassen zeigen eine ähnliche,aber sich ergänzende Substratspezifität. Beide Collagenasen spalten interstitielles Collagen inwirksamer Weise, jedoch an unterschiedlichen Orten am Molekül; zusätzlich bevorzugen sie auchunterschiedliche Konformationen (Dreifachhelix versus denaturiert oder gespalten). Auf diesen

Unterschieden beruht die Fähigkeit dieser beiden Enzymklassen, Collagen in sich ergänzender Art und

Weise zu verdauen. Collagenasen der Klasse I (α, β, γ und η) sind Produkte des colG-Gens, beginnendie Collagenhydrolyse nahe an den Amino- und Carboxytermini der Dreifachhelix-Domänen undbilden große proteolytische Fragmente. Die Collagenasen der Klasse II (δ, ε, und ζ) hingegen sind

Produkte des colH-Gens, ihre initialen Spaltungsstellen befinden sich im Inneren des

Collagenmoleküls und sie bilden kleinere Collagenfragmente. Beide Collagenaseklassen hydrolysieren

Gelatine (denaturiertes Collagen) und kleine Collagenpeptide rasch; während jedoch die Klasse II einehöhere Affinität für kleine Collagenfragmente zeigt, spaltet die Klasse I unlösliches Dreifachhelix-

Collagen mit stärkerer Affinität als die Collagenasen der Klasse II. Gemeinsam haben diese

Collagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegen Collagen.

Dupuytren’sche Kontraktur

Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen Strang, der zum größten Teil aus interstitiellem

Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.

Peyronie-Krankheit

Die Anzeichen und Symptome der Peyronie-Krankheit werden durch eine Collagen-Plaque verursacht.

Eine Injektion von Xiapex in eine Peyronie-Plaque, die zum größten Teil aus Collagen besteht, kannzu einer enzymatischen Spaltung der Plaque führen. Nach dieser Spaltung der Plaque werden die

Verkrümmung des Penis und die Beeinträchtigung des Patienten aufgrund der Peyronie-Krankheitverringert.

Dupuytren’sche Kontraktur

Die Wirksamkeit von Xiapex (0,58 mg) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Zulassungsstudien - CORD I (AUX-CC-857) und CORD-II (AUX-CC-859) -bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Population der

Doppelblindstudien bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex (0,58 mg) und 137 Placeboerhielten. Das mittlere Alter lag bei 63 Jahren (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80 % der Patienten waren

Männer. Bei Studieneintritt zeigten die Patienten in diesen klinischen Studien: (1) eine

Beugekontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (mit Ausnahme des

Daumens) von 20° bis 100° in einem MP-Gelenk oder von 20° bis 80° in einem PIP-Gelenk und (2)einen positiven 'Tischplattentest” (Table-Top-Test), definiert als Unfähigkeit, den (die) betroffenen

Finger und die Handinnenfläche gleichzeitig flach auf eine Tischplatte zu legen. Der ein ausgewähltes

Primärgelenk beeinträchtigende Strang wurde mit bis zu 3 Injektionen à 0,58 mg Xiapex oder Placebobehandelt. Eine Fingerstreckung wurde bei Bedarf ungefähr 24 Stunden nach der Injektiondurchgeführt, um die Lösung des Strangs zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen wurden in

Zeitabständen von ca. 4 Wochen durchgeführt.

Der primäre Endpunkt jeder der beiden Studien war es, den Prozentsatz der Patienten zu bestimmen,bei denen etwa 4 Wochen nach der letzten Injektion für dieses Gelenk eine Verminderung der

Kontraktur des gewählten Primärgelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger von der Normalpositionerreicht werden konnte. Zu den weiteren Endpunkten zählten eine Verminderung des Grades der

Kontraktur um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, die prozentuelle Veränderung im Grad der

Kontraktur gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des Bewegungsumfangs gegenüber dem

Ausgangswert, die allgemeine Bewertung der Therapiezufriedenheit durch den Patienten und dieallgemeine Bewertung des Schweregrades durch den Arzt.

Xiapex zeigte einen klinisch signifikanten Nutzen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des

Prozentsatzes der Patienten, die ca. 4 Wochen nach der letzten Injektion den primären Endpunkt einer

Reduktion der Kontraktur aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) auf 5° oderweniger erreichten. Bei den Patienten, die im ausgewählten Gelenk eine Kontraktur von 5° oderweniger erreichten, betrug die durchschnittliche Anzahl der Injektionen, die dafür erforderlich waren,in den beiden Studien 1,5 Injektionen pro Strang. Xiapex zeigte auch einen klinisch signifikanten

Nutzen im Vergleich zu Placebo bei der Verminderung des Grades der Kontraktur und bei der

Verbesserung des Bewegungsumfanges aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP)gegenüber dem Ausgangswert sowie bei der allgemeinen Bewertung der Therapiezufriedenheit durchden Patienten.

Tabelle 3 zeigt die demographischen und Ausgangswertcharakteristika der Studienpopulation, und die

Tabellen 4 und 5 zeigen die Ergebnisse für die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte, die in den zweiplacebokontrollierten Doppelblindstudien CORD I (AUX-CC-857) und CORD II (AUX-CC-859)gemessen wurden.

Tabelle 3:

Demographische Daten und Ausgangswertcharakteristika.

Doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien (CORD I, CORD II).

PARAMETER Xiapex Placebo(n = 249) (n = 125)

Alter (Jahre)

Mittelwert 62,7 64,2

Alterskategorie (Jahre), n (%)< 45 9 (3,6) 5 (4,0)45 - 54 33 (13,2) 17 (13,6)55 - 64 103 (41,4) 44 (35,2)65 - 74 82 (33,0) 40 (32,0)≥ 75 22 (8,8) 19 (15,2)

Geschlecht, n (%)

Männlich 210 (84,3) 91 (72,8)

Weiblich 39 (15,7) 34 (27,2)

Familienanamnese mit Dupuytren´schen

Kontraktur, n (%)ja 107 (43,0) 62 (49,6)nein 142 (57,0) 63 (50,4)

Bewertung des Schweregrades durch den

Arzt bei Ausgangswertleicht 38 (15,4 %) 21 (16,8 %)mittelschwer 148 (59,9 %) 71 (56,8 %)schwer 61 (24,7 %) 33 (26,4 %)keine Angabe1 2 (0,8 %) -

Anmerkung: Umfasst alle Patienten, die zumindest 1 Injektion mit der doppelblinden

Studienmedikation (0,58 mg Xiapex oder Placebo) erhalten haben.1 Wurden zur Berechnung der Prozentsätze der Ausgangswertbewertung durch den Arztnicht berücksichtigt, Berechnung erfolgte anhand von n = 247.

Tabelle 4:

Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder wenigererreicht wurde (nach letzter Injektion).

BEHANDELTE CORD I CORD II

PRIMÄRGELENKE Xiapex Placebo Xiapex Placebon = 203c n = 103cn = 45 n = 21

Alle Gelenke 64,0 % 6,8 % 44,4 % 4,8 %p-Wert <0,001 - <0,001 -n = 133 n = 69 n = 20 n = 11

MP-Gelenkea 76,7 % 7,2 % 65,0 % 9,1 %p-Wert < 0,001 - 0,003 -n = 70 n = 34 n = 25 n = 10

PIP-Gelenkeb 40,0 % 5,9 % 28,0 % 0,0 %p-Wert < 0,001 - 0,069 -a Metakarpophalangeal-Gelenk; b Proximales Interphalangeal-Gelenk;c 2 Primärgelenke waren von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk aus der

Placebo-Gruppe wurde nicht bewertet, und 1 Gelenk aus der mit Xiapex behandelten

Gruppe zeigte eine Ausgangswertkontraktur von 0 Grad vor Behandlung).

Tabelle 5:

Durchschnittliche Verbesserung des Bewegungsumfangs gegenüber dem Ausgangswert(nach letzter Injektion).

BEHANDELTE CORD I CORD II

PRIMÄRGELENKE

Xiapex Placebo Xiapex Placebo

Alle Gelenke n = 203 c n = 103 cn = 45 n = 21

Durchschnittlicher Ausgangswert (SD) 43,9 (20,1) 45,3 (18,7) 40,3 (15,2) 44,0 (16,5)

Durchschnittlicher Endwert (SD) 80,7 (19,0) 49,5 (22,1) 75,8 (17,7) 51,7 (19,6)

Durchschnittliche Erhöhung (SD) 36,7 (21,0) 4,0 (14,8) 35,4 (17,8) 7,6 (14,9)

MP-Gelenkea n = 133 n = 69 n = 20 n = 11

Durchschnittlicher Ausgangswert (SD) 42,6 (20,0) 45,7 (19,2) 39,5 (11,8) 41,4 (20,8)

Durchschnittlicher Endwert (SD) 83,7 (15,7) 49,7 (21,1) 79,5 (11,1) 50,0 (21,5)

Durchschnittliche Erhöhung (SD) 40,6 (20,0) 3,7 (12,6) 40,0 (13,5) 8,6 (14,7)

PIP-Gelenkeb n = 70 n = 34 n = 25 n = 10

Durchschnittlicher Ausgangswert (SD) 46,4 (20,4) 44,4 (17,9) 41,0 (17,7) 47,0 (10,3)

Durchschnittlicher Endwert (SD) 74,9 (23,1) 49,1 (24,4) 72,8 (21,3) 53,5 (18,3)

Durchschnittliche Erhöhung (SD) 29,0 (20,9) 4,7 (18,5) 31,8 (20,1) 6,5 (15,8)a Metakarpophalangeal-Gelenk;b Proximales Interphalangeal-Gelenkc 2 Primärgelenke waren von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk aus der

Placebo-Gruppe wurde nicht bewertet, und 1 Gelenk aus der mit Xiapex behandelten Gruppezeigte eine Ausgangswertkontraktur von 0 Grad vor Behandlung).

Alle p-Werte < 0,001 für alle Vergleiche zwischen Xiapex und Placebo - mit Ausnahme der

PIP-Gelenke in Studie CORD II, die für die statistische Untersuchung aufgrund eineshierarchischen Untersuchungsverfahrens nicht berücksichtigt werden konnten.

Die Ärzte bewerteten die Veränderung des Schweregrads der Kontraktur bei 86 % bzw. 80 % der

Patienten in der Xiapex-Gruppe als sehr stark verbessert oder stark verbessert, verglichen mit 3 %bzw. 5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe für die Studien CORD I bzw. CORD II (p < 0,001).

Anhand der globalen Bewertung der Therapiezufriedenheit des Patienten gaben mehr als 85 % der

Patienten in den Studien CORD I und CORD II an, dass sie mit ihrer Behandlung mit Xiapex ziemlichoder sehr zufrieden waren, gegenüber etwa 30 % der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0,001).

Die höhere Patientenzufriedenheit stand auch mit einem verbesserten Bewegungsumfang des Gelenksin Verbindung (r = 0,51, p < 0,001).

Behandlung mit zwei gleichzeitigen Injektionen

Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben

Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867an 715 erwachsenen Patienten (1.450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht.

Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten

Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine

Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche

Verbesserung (74,4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31beobachtet, siehe Tabelle 6.

Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich:60,5 % bis 83,9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfallsunabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einerdurchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2 %, 74,8 % bzw. 72,4 % beobachtet. Für alle

Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im

Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6.

Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweiergleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population,

Studie AUX-CC-867 (erster Behandlungszyklus)

Gleicher Verschie- Verschie- Verschie-

Finger, dene Finger, dene Finger, dene Finger, Gesamt1 MP, 1 PIP beide MP beide PIP 1 MP, 1 PIP (n = 724)(n = 350) (n = 244) (n = 72) (n = 58)

Gesamte FBK (°)

Ausgangswert, 102 (31) 89 (31) 109 (37) 96 (28) 98 (32)

Mittelwert (SD)

Tag 31, Mittelwert 30 (27) 17 (28) 47 (39) 31 (29) 27 (30)(SD)

Veränderung, 72 (29) 72 (29) 62 (32) 65 (34) 70 (30)

Mittelwert (SD)

Prozentuale 72 (22) 84 (23) 60 (29) 68 (27) 74 (25)

Veränderung,

Mittelwert (SD)

Gesamt-BU (°)

Ausgangswert, 87 (31) 92 (34) 93 (36) 92 (29) 90 (33)

Mittelwert (SD)

Tag 31, Mittelwert 154 (29) 163 (30) 148 (42) 155 (31) 156 (31)(SD)

Veränderung, 67 (30) 71 (34) 55 (28) 63 (37) 67 (32)

Mittelwert (SD)

FBK = Fixierte Beugekontraktur

BU = Bewegungsumfang

Die meisten MP-Gelenke (64,6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro

Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤ 5° innerhalb von30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion probetroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungenauf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der

Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-

Werts, wurde an Tag 31 (-11,3) und Tag 61 (-12,3) beobachtet.

Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Follow-up-Studie (Jahr 2 - Jahr 5) durchgeführt(AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei

Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener

Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nachder ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden,sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen

Follow-up-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bismittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese

Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5-jährigen

Follow-up-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.

Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d. h. die Patienten wiesenbei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine

Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer

Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder alsmedizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sichverschlechternde Dupuytren’sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu denlangfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7.

Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX

Kumulierte nominale Nominale

Rezidive nach Gelenktyp Veränderung

N (%) N (%) (%) Kumulierte der

Follow-up-Intervall Gelenke in Gelenke nominale Rezidivrate(Tage) jedem mit Rezidivrate gegenüber

Intervalla Rezidiv in MP PIP (%)c dem Vorjahrjedem (%)

Intervallb0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 -366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6731-1.095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,61.096-1.460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,21.461-1.825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3> 1.825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1a Ein Gelenk wurde als 'in einem Intervall“ betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das

Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten

Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertungendete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für

Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.

b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäß ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine

Verschlechterung einer Dupuytren’schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte.

Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde,oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden

Dupuytren’schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren

Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einerfixierten Beugekontraktur von 20° oder größer nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des

Wiederauftretens.

c Die nominale Rezidivrate entsprach der Gesamtanzahl der Rezidive, die vor dem letzten Tag des

Intervalls aufgetreten waren, geteilt durch die Gesamtanzahl der Gelenke (×100).

Erneute Behandlung wiederauftretender Kontrakturen

Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, dieeine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit

Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, tratenkeine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nichtschwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit derlokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichternsoll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und

CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mitbis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64,5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45,0 % der erneutbehandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.

In der Studie AUX-CC-862 wurden 150 positive Proben für Antikörper gegen AUX-I und 149positive Proben für Antikörper gegen AUX-II auf eine mögliche Kreuzreaktivität mit der humanen

MMP-1, -2, -3, -8 bzw. -13 getestet. Die Ergebnisse zeigten keine Kreuzreaktivität bei den fünfgetesteten MMP.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xiapex eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung einer

Dupuytren’schen Kontraktur gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Peyronie-Krankheit

Die Wirksamkeit von Xiapex wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studien - Studie 1 (AUX-CC-803) und Studie 2 (AUX-CC-804) - bei erwachsenen Männern mit

Peyronie-Krankheit untersucht. Die Population der Doppelblindstudien bestand aus 832 männlichen

Patienten, von denen 551 Patienten Xiapex und 281 Placebo erhielten. Das mediane Alter lag bei58 Jahren (Bereich 23 bis 84 Jahre). Bei Studieneintritt mussten die Patienten eine Verkrümmung des

Penis von mindestens 30 Grad in der stabilen Phase der Peyronie-Krankheit aufweisen. Patientenwurden bei einer ventral ausgerichteten Verkrümmung, einer isolierten sanduhrförmigen Deformationoder einer verkalkten Plaque, welche die Injektionsmethode hätte behindern können, ausgeschlossen.

Zu Studienbeginn trat entweder kein Penisschmerz auf oder dieser war bei den meisten Patienten(98 %) von leichter Ausprägung.

In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placeboverabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsperiode(Wochen 24-52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0,58 mg) oder zwei

Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis-Modellierungsprozedurwurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklusdurchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefährsechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvorgängen und insgesamt4 Modellierungsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraumvon sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.

In den Studien 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:

* die prozentuelle Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52und

* die Veränderung hinsichtlich der Beeinträchtigung gemäß dem Fragebogen zur

Peyronie-Krankheit (PDQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52.

Der Beeinträchtigungswert ist aus den folgenden, vom Patienten berichteten Ereignissenzusammengesetzt: Besorgnis hinsichtlich Erektionsschmerzen, Erscheinungsbild der Erektion und

Auswirkung der Peyronie-Krankheit auf Geschlechtsverkehr und Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs.

Die Behandlung mit Xiapex führte bei Patienten mit der Peyronie-Krankheit zu einer signifikanten

Verbesserung der Penisverkrümmung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 9). Die Verbesserung der

Verkrümmung war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patienten mit einer Krümmung zu

Studienbeginn von 30 bis 60 Grad und solchen mit einer Verkrümmung von 61 bis 90 Grad.

Xiapex führte zu einer signifikanten Verringerung der von Patienten berichteten Beeinträchtigung im

Zusammenhang mit der Peyronie-Krankheit im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die Abnahme des

Beeinträchtigungswerts war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patientengruppen, dieentsprechend dem Ausmaß der Verkrümmung zu Studienbeginn stratifiziert worden waren (30 bis60 Grad und 61 bis 90 Grad).

Tabelle 8 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation, und die

Tabellen 9-10 zeigen die Ergebnisse für die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte, die inden beiden placebokontrollierten Doppelblindstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804 gemessenwurden.

Tabelle 8: Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn von Patientena mit Peyronie-Krankheit (PD)

Studie 1 Studie 2

XIAPEX Placebo XIAPEX Placebon = 277 n = 140 n = 274 n = 141

Mittleres Alter (Jahre) 57,9 58,2 57,3 57,6(Min-Max) (28-79) (30-81) (23-84) (33-78)

Mittlere Dauer der PD 3,9 4,8 4,2 3,4(Jahre) (1,0-35,9) (1,0-50,8) (1,1-30,9) (1,1-17,1)(Min-Max)

Mittlere Penisverkrümmung(Grad) 48,8 49,0 51,3 49,6(Min-Max) (30-90) (30-89) (30-90) (30-85)

Fragebogen zur

Peyronie-Krankheit (PDQ)b,- Mittlerer

Beeinträchtigungswert der 7,5 7,4 7,4 8,2

PD, berichtet von Patienten(Bereich: 0-16) c

Anamnese mit

Erektionsstörungen n (%) 128 (46,2) 75 (53,6) 134 (48,9) 76 (53,9)a Probanden stammten aus der ITT-Population und erhielten mindestens eine Dosisdes Prüfmedikaments in Studie 1 oder 2b Für jede PDQ-Beurteilung war erforderlich, dass die Probanden in den3 Monaten vor der Beurteilung vaginalen Geschlechtsverkehr hattenc Höhere Werte bedeuten schlimmere Symptome

Tabelle 9: Mittlere prozentuelle Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginnund Woche 52 - Studien 1 und 2

Studie 1 Studie 2

XIAPEX Placebo XIAPEX Placebon = 199 n = 104 n = 202 n = 107

Mittelwert zu 48,8° 49,0° 51,3° 49,6°

Studienbeginn (Grad)

Mittlere prozentuelle -35,0 % -17,8 % -33,2 % -21,8 %

Veränderung a

Behandlungsunterschied -17,2 % b -11,4 % b(95%-KI) (-26,7 %; -7,6 %) (-19,5 %; -3,3 %)a Mittlere prozentuelle Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wertbasierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der

Penisverkrümmung zu Studienbeginn und deren Wechselwirkung und Anwendung der

Last Observation Carried Forward (LOCF) in der modifizierten

Intent-To-Treat(mITT)-Population. Die mITT-Population war definiert als allerandomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung alsauch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren

Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

b p-Wert < 0,01

Tabelle 10: Mittlere Veränderung des Beeinträchtigungswerts der Peyronie-Krankheitzwischen Studienbeginn und Woche 52 - Studien 1 und 2

Studie 1 Studie 2

XIAPEX Placebo XIAPEX Placebon = 199 n = 104 n = 202 n = 107

Mittelwert zu 7,5 7,4 7,4 8,2

Studienbeginn

Mittlere -2,8 -1,6 -2,6 -1,5

Veränderung a

Behandlungsuntersc -1,2 b -1,1 bhied (-2,4; -0,03) (-2,1; -0,002)(95%-KI)a Mittlere Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wert basierten alleauf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der

Penisverkrümmung zu Studienbeginn und deren Wechselwirkung und Anwendungder Last Observation Carried Forward (LOCF) in der modifizierten

Intent-To-Treat(mITT)-Population. Die mITT-Population war definiert als allerandomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmungals auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehrerenspäteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

b p-Wert < 0,05.

In klinischen Studien wurde Xiapex bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit nicht mit einer

Verkürzung der Penislänge in Verbindung gebracht.

In der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xiapexuntersucht. Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie sowie die Behandlungsschemata und diegemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte waren dieselben wie in den Zulassungsstudien

AUX-CC-803 und AUX-CC-804. Die Patienten wurden jedoch bis zu 36 Wochen lang beobachtet. Eswurden insgesamt 189 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Xiapex behandelt. Alle Patientenhatten an den Studien AUX-CC-803 oder AUX-CC-804 teilgenommen und diese abgeschlossen. Indiesen Studien hatten die Patienten Placebo erhalten.

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren.

Die mediane Krankheitsdauer betrug 4,9 Jahre (Bereich: 2,0 bis 27,9 Jahre). Eine Erektionsstörungwurde von 52,9 % der Patienten berichtet, und 27,5 % der Patienten berichteten von einer früheren

Penisverletzung.

Die Tabellen 11 und 12 zeigen die Ergebnisse der in der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806bestimmten gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte.

Tabelle 11: Mittlere prozentuelle Veränderung der Penisverkrümmung zwischen

Studienbeginn und Woche 36 (LOCF) (mITT*-Population) - Studie AUX-CC-806

Xiapexn = 126

Ausgangswert

Mittelwert (SD) 46,9 (12,00)

Min, Max 30, 85

Woche 36 (LOCF)

Mittelwert (SD) 29,9 (15,56)

Min, Max 0, 80% Veränderung gegenüber

Ausgangswert

Mittelwert (SD) -36,3 (30,72)

Min, Max -100, 10095%-KI für den Mittelwert** -41,6, -30,9

*Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine

Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zueinem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

**Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle

Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.

Tabelle 12: Mittlere Veränderung des Beeinträchtigungswerts der Peyronie-Krankheit zwischen

Studienbeginn und Woche 36 (LOCF) (mITT*-Population) - Studie AUX-CC-806

Xiapexn = 126

Ausgangswert

Mittelwert (SD) 6,3 (3,60)

Min, Max 1, 15

Woche 36 (LOCF)

Mittelwert (SD) 3,9 (3,65)

Min, Max 0, 16

Veränderung gegenüber

Ausgangswert

Mittelwert (SD) -2,4 (3,34)

Min, Max -12, 795%-KI für den Mittelwert** -3,0, -1,8

*Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine

Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zueinem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

**Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die mittlere

Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.

Im Rahmen einer explorativen Analyse füllten weibliche Sexualpartner beim Screeningbesuch und in

Woche 36 zwei Fragebögen aus: den PDQ für weibliche Sexualpartner (eine angepasste Version der

Bereiche Beeinträchtigung durch die Peyronie-Krankheit und psychologische Symptome des PDQ für

Männer, mit Werten von 0-12) und den Fragebogen zur weiblichen Sexualfunktion (Female Sexual

Function Index [FSFI] mit einer Skala von 2-36, wobei ein höherer Wert eine bessere Sexualfunktionanzeigt). An der Studie nahmen insgesamt 30 Partnerinnen teil. Der Mittelwert (SD) beim PDQ fürweibliche Sexualpartner betrug zu Studienbeginn 4,7 (3,61) und in Woche 36 2,7 (3,06), d. h. der Werthatte sich gegenüber dem Studienbeginn um -2,0 Punkte geändert. Der Mittelwert (SD) beim FSFIbetrug zu Studienbeginn 20,56 (10,08) und in Woche 36 26,72 (7,73), eine Änderung gegenüber dem

Studienbeginn um 7,54 Punkte.

Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Follow-up-Phase-IV-Studie (AUX-CC-810)durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit bis zu 5 Jahre nach der ersten Injektion von Xiapexin den 12-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Zulassungsstudien oder den9-monatigen offenen Phase-III-Studien zu beurteilen. Während der 5 Jahre andauernden

Follow-up-Phase (Tabelle 13) zeigten die Behandelten eine Verbesserung bei der Penisverkrümmungund beim Beeinträchtigungswert im PDQ im Vergleich zum zuletzt beobachteten Wert in denvorherigen Phase-III-Studien. Die Werte des International Index of Erectile Function(IIEF)-

Fragebogens waren unverändert. Während der 5 Jahre andauernden Follow-up-Phase wurden keineneuen Sicherheitssignale beobachtet.

Tabelle 13: Langfristige Wirksamkeitsvariablen - Studie AUX-CC-810

Ausgangs-werta Referenzb Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5

Verkrüm-mung* (Grad) n = 247 n = 247 n = 51 n = 43 n = 225 n = 180

Mittelwert ± 51,8 ± 15,04 31,0 ± 16,10 25,8 ± 12,99 25,2 ± 13,31 29,1 ± 17,21 27,0 ± 16,13

SD

Median 50,0 30,0 26,0 27,0 30,0 29,5

Min, Max 30; 90 0; 81 0; 55 0; 60 0; 85 0; 70

Beeinträch-tigungswertim PDQ** n = 183 n = 183 n = 34 n = 29 n = 154 n = 123

Mittelwert ± 6,5 ± 3,47 3,4 ± 3,30 3,2 ± 3,30 2,7 ± 2,84 2,5 ± 3,01 2,4 ± 2,89

SD

Median 6,0 2,0 2,5 1,0 1,0 1,0

Min, Max 0; 15 0; 14 0; 14 0; 9 0; 12 0; 13

Erektile

Funktion im

IIEF** n = 181 n = 183 n = 37 n = 31 n = 167 n = 134

Mittelwert ± 23,2 ± 6.47 24,9 ± 6,12 22,9 ± 7,70 22,9 ± 8,13 23,3 ± 7,54 23,6 ± 7,48

SD

Median 26,0 27,0 26,0 26,0 27,0 27,0

Min, Max 2; 30 3; 30 3; 30 1; 30 3; 30 1; 30a Ausgangswert war definiert als letzte Beobachtung vor der ersten Injektion von Xiapex in dervorherigen Phase-III-Studie (d. h. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 oder AUX-CC-806)b Referenz war definiert als letzter nach dem Ausgangswert beobachteter angegebener Wert aus dervorherigen Phase-III-Studie (d. h. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 oder AUX-CC-806)

* Hinweis: 29 Behandelte wurden in dieser Analyse nicht berücksichtigt. 9 Behandelte erhieltenwährend des Verlaufs der behandlungsfreien Studie (AUX-CC-810) kommerziell erhältliches Xiapexund 2 Behandelte ein Penisimplantat, und bei 18 Behandelten war im Rahmen ihrer Behandlung der

Peyronie-Krankheit bereits ein chirurgischer Eingriff vorgenommen worden.

** Hinweis: 22 Behandelte wurden in dieser Analyse nicht berücksichtigt. 9 Behandelte erhieltenwährend des Verlaufs der behandlungsfreien Studie (AUX-CC-810) kommerziell erhältliches Xiapexund 1 Behandelter ein Penisimplantat, und bei 12 Behandelten war im Rahmen ihrer Behandlung der

Peyronie-Krankheit bereits ein chirurgischer Eingriff vorgenommen worden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xiapex eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der

Peyronie-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nach der Anwendung entweder einer 0,58 mg-Einzeldosis von Xiapex bei 16 Patienten mit

Dupuytren’scher Kontraktur oder zweier gleichzeitig verabreichter Injektionen von 0,58 mg Xiapex indieselbe Hand bei 12 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur wurden in der Zeit von 5 Minuten bis30 Tage nach der Injektion keine quantifizierbaren Konzentrationen von Xiapex im Plasmafestgestellt.

Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stundenauseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Peyronie-Krankheit waren die

Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82 % für AUX-Iund 40 % für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen

Plasmakonzentrationen von AUX-I und AUX-II waren < 29 ng/ml bzw. < 71 ng/ml. 30 Minuten nachder Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine

Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stundenverabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an

Tag 3 (d. h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesenwerden.

Es gibt bisher aus den klinischen Studien mit Xiapex bei Anwendung als lokale Injektion in einen

Dupuytren’schen Strang oder eine Peyronie-Plaque keine Hinweise auf eine systemische Toxizität.

Da Xiapex kein Substrat für Cytochrom P450 oder andere Arzneimittel-metabolisierende

Enzymsysteme ist und keine aktiven Metaboliten zu erwarten sind, wurden keine Studien zur

Metabolisierung durchgeführt.

Es wurden keine formellen Studien zur Elimination durchgeführt. Bei Patienten mit einer

Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keine quantifizierbaresystemische Exposition vor und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit kommt es lediglich zu einerminimalen und kurzfristigen systemischen Exposition.

Es ist keine Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen, z. B. älteren Patienten, Patienten mit

Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung, oder nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeiterforderlich.

Xiapex wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht untersucht und esliegen daher auch keine pharmakokinetischen Daten vor.

In einer Studie mit einer Einzeldosis-Phase oder einer 61-tägigen Phase mit wiederholter Gabe (3-malpro Woche alle 3 Wochen über 3 Zyklen hinweg) zur Verabreichung der Collagenase aus Clostridiumhistolyticum in den Penis gab es bei Hunden bei Expositionen, die unter oder gleich der empfohlenenmaximalen Dosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 lagen, keine Hinweise einer systemischen

Toxizität.

Wenn Xiapex jeden 2. Tag intravenös an männliche und weibliche Ratten vor der Kohabitation undwährend der Paarung und Implantation verabreicht wurde, wurden bei intravenösen Dosen von bis zu0,13 mg/Dosis (etwa das 11-Fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) keine Wirkungen auf

Östruszyklus, Tubentransport, Implantation und Präimplantationsentwicklung und/oder Libido oderepididymale Spermareifung festgestellt. Es zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf die früheembryonale Entwicklung (d. h. kein Hinweis auf eine Teratogenität) bei Ratten. Bei dieser Studiewurde mit keiner Dosierung eine systemische Toxizität beobachtet.

Bei Salmonella typhimurium (AMES-Test) war die Collagenase aus Clostridium histolyticum nichtmutagen, und sowohl in einem Mikronukleus-Assay in vivo bei Mäusen als auch in einem

Chromosomenaberrationstest in vitro an humanen Lymphozyten nicht klastogen.

Es wurden mit Xiapex keine 2-jährigen Standard-Bioassays bei Nagetieren durchgeführt. Daskanzerogene Risiko ist daher nicht bekannt.

Trometamol

Salzsäure 2,4 % (zur pH-Einstellung)

Calciumchlorid-Dihydrat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Rekonstitution wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Rekonstituiertes Xiapex kann beinormaler Raumtemperatur (20 - 25°C) bis zu 1 Stunde oder im Kühlschrank (2 - 8°C) bis zu 4 Stundenvor der Anwendung aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die rekonstituierte Lösungvor der Anwendung in etwa 15 Minuten wieder auf normale Raumtemperatur (20 -25ºC) gebrachtwerden.

Im Kühlschrank lagern (2 - 8ºC).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Xiapex Pulver ist in einer Klarglas-Durchstechflasche (3 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen,

Aluminiumversiegelung und abnehmbarer Verschlusskappe (Polypropylen) erhältlich.

Lösungsmittel: 3 ml Lösung in einer Klarglas-Durchstechflasche (5 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen,

Aluminiumversiegelung und abnehmbaren Verschlusskappe (Polypropylen).

Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel.

Anleitung für die Anwendung und Handhabung

Vorbereitung - Rekonstitution

Die Durchstechflasche mit Xiapex und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung müssen gekühlt aufbewahrt werden. Vor der Anwendung müssen die

Durchstechflasche mit Xiapex und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur Rekonstitutionaus dem Kühlschrank entnommen und für mindestens 15 Minuten, aber nicht länger als 60 Minutenbei normaler Raumtemperatur stehen gelassen werden. Jede Durchstechflasche von Xiapex und dessterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden.

Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Handbehandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zuverwenden.

Die Rekonstitution muss unter Anwendung einer aseptischen Methode wie folgt erfolgen:

1. Dupuytren’sche Kontraktur: Es sollte eine nochmalige Bestätigung des zu behandelnden

Gelenks (MP oder PIP) erfolgen, da das für die Rekonstitution benötigte Volumen des

Lösungsmittels sich nach der Art des Gelenks richtet (für ein PIP-Gelenk ist ein geringeres

Volumen für die Injektion erforderlich).

Peyronie-Krankheit: Der zu behandelnde Bereich sollte bestimmt und mit einem chirurgischen

Markierstift auf dem erigierten Penis markiert werden.

2. Die Plastikverschlüsse sind von beiden Durchstechflaschen abzunehmen. Die Gummistopfenund die umliegenden Oberflächen an der Durchstechflasche mit Xiapex und an der

Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel sind mit sterilem Alkohol abzutupfen (es darf keinanderes Antiseptikum verwendet werden).

3. Zur Rekonstitution darf nur das beiliegende Lösungsmittel verwendet werden, es enthält

Calcium, welches für die Aktivität von Xiapex benötigt wird. Die entsprechende Menge des

Lösungsmittels ist mit einer sterilen Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml zuentnehmen, um so folgendes Volumen zu erhalten:

Tabelle 14: Zur Anwendung benötigtes Volumen

Behandlungsbereich Zur Rekonstitution Injektionsvolumen derbenötigtes zu verabreichenden

Lösungsmittel Xiapex-Dosis (0,58 mg)†

Dupuytren’sche MP-Gelenke 0,39 ml 0,25 ml

Dupuytren’sche PIP-Gelenke 0,31 ml 0,20 ml

Peyronie-Plaque 0,39 ml 0,25 ml†Hinweis: Das Injektionsvolumen einer zu verabreichenden Dosis von 0,58 mg istgeringer als das zur Rekonstitution verwendete Gesamtvolumen des Lösungsmittels.

4. Das Lösungsmittel ist langsam an die Seiten der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten

Pulver von Xiapex zu injizieren. Die Durchstechflasche mit der Lösung darf nicht umgedrehtoder geschüttelt werden. Die Lösung ist langsam zu schwenken, um sicherzustellen, dass dasgesamte lyophilisierte Pulver vollständig gelöst wird. Die zur Rekonstitution verwendete Spritzeund Nadel ist danach abzunehmen und zu entsorgen.

5. Die Lösung ist vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell zu überprüfen. Dierekonstituierte Lösung von Xiapex muss klar sein. Falls die Lösung Partikel enthält oder trüboder verfärbt ist, darf sie nicht injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/11/671/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Februar 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Januar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.