XEVUDY 500mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Xevudy 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Sotrovimab in 8 ml (62,5 mg/ml).

Sotrovimab ist ein monoklonaler Antikörper (monoclonal antibody, mAb) der Immunglobulin-G1-

Klasse (IgG1, kappa), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) mittelsrekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare, farblose oder gelbe bis braune Lösung, frei von sichtbaren Partikeln, mit einem pH-Wert vonungefähr 6 und einer Osmolarität von ungefähr 290 mOsm/kg.

Xevudy ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Coronavirus-Krankheit-2019 (coronavirus disease2019, COVID-19) indiziert, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risikofür einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der Anwendung von Xevudy sind Informationen über die Aktivität von Sotrovimab gegenbesorgniserregende Virusvarianten zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Xevudy muss unter Bedingungen verabreicht werden, unter denen eine Behandlung schwerer

Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Anaphylaxie, möglich ist und die Patienten während undmindestens eine Stunde nach der Anwendung überwacht werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, dass Xevudy innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten von COVID-19-Symptomenangewendet wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis ist eine einzelne intravenöse Infusion von 500 mg, die nach Verdünnungverabreicht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xevudy bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 40 kg ist bisher noch nicht belegt. Zurzeit vorliegende Daten werdenin den Abschnitten 4.8 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegebenwerden.

Zur intravenösen Anwendung.

Dieses Arzneimittel muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Es wird empfohlen, die Lösung nach dem Verdünnen über 15 Minuten (bei Verwendung eines 50 ml

Infusionsbeutels), oder über 30 Minuten (bei Verwendung eines 100 ml Infusionsbeutels), mit einem0,2-µm-In-Line-Filter zu verabreichen.

Xevudy darf nicht als intravenöse Injektion oder als Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei der Anwendung von Sotrovimab wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen oder Symptome einer klinischsignifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, sollen die Verabreichungunverzüglich abgebrochen und geeignete Medikamente gegeben und/oder eine Supportivtherapieeingeleitet werden.

Bei der intravenösen Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wurden Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen können schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Falls eine IRR auftritt, kann die

Infusion unterbrochen, verlangsamt oder gestoppt werden.

Bei der Entscheidung über die Anwendung von Xevudy sind die Erkenntnisse über die Eigenschaftender zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren, einschließlich regionaler oder geografischer Unterschiede,sowie die verfügbaren Informationen über deren Empfindlichkeitsmuster gegenüber Sotrovimab zuberücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn molekulare Test- oder Sequenzierungsdaten zur Verfügung stehen, sind diese zuberücksichtigen, um eine Anwendung bei SARS-CoV-2-Varianten auszuschließen, die nachweislicheine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab aufweisen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Sotrovimab wird nichtrenal ausgeschieden oder über Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden oder Substrate,

Induktoren oder Inhibitoren von CYP-Enzymen sind, unwahrscheinlich.

Pharmakodynamische Studien haben in vitro keinen Antagonismus zwischen Sotrovimab und

Remdesivir oder Bamlanivimab gezeigt.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sotrovimab bei schwangeren Frauen vor. Tierstudienwurden nicht hinsichtlich der reproduktiven Toxizität untersucht (siehe Abschnitt 5.3). In einemkreuzreaktiven Bindungstest unter Verwendung eines Proteinarrays, angereichert mit menschlichenembryofötalen Proteinen, wurde keine Off-Target-Bindung festgestellt. Da Sotrovimab ein humanes

Immunglobulin G (IgG) ist, hat es das Potenzial über die Plazenta von der Mutter auf den sichentwickelnden Fötus überzugehen. Der potenzielle Nutzen oder das Risiko eines Übergangs von

Sotrovimab über die Plazenta für den sich entwickelnden Fötus ist unbekannt.

Sotrovimab soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende

Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Sotrovimab in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme der Muttermilchsystemisch resorbiert wird. Die Anwendung von Sotrovimab während des Stillens kann in Betrachtgezogen werden, wenn diese klinisch indiziert ist.

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Sotrovimab auf die menschliche männliche oder weibliche

Fertilität vor. Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den Tierstudiennicht untersucht.

Xevudy hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Sicherheit einer intravenös verabreichten 500-mg-Dosis von Sotrovimab wurde bei nicht-hospitalisierten COVID-19-Patienten in einer placebokontrollierten, randomisierten Studie (COMET-

ICE, 1 049 Patienten behandelt im Verhältnis 1:1 Sotrovimab:Placebo) und in zwei nichtplacebokontrollierten, randomisierten Studien (COMET-PEAK, 193 Patienten und COMET-TAIL,393 Patienten) untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen waren

Überempfindlichkeitsreaktionen (2 %) und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (1 %).

Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Anaphylaxie (0,05 %).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionena Häufig

Immunsystems Anaphylaxie Selten

Erkrankungen der Atemwege, Dyspnoe Gelegentlichdes Brustraums und

Mediastinums

Verletzung, Vergiftung und Reaktionen im Zusammenhang Häufigdurch Eingriffe bedingte mit einer Infusion

Komplikationena wie Hautausschlag und Bronchospasmus. Pruritus kann auch als Manifestation von

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion können schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein(siehe Abschnitt 4.4). Zu den Anzeichen und Symptomen der Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion können Fieber, Schwierigkeiten beim Atmen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schüttelfrost,

Übelkeit, Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern), Tachykardie, Bradykardie,

Brustkorbschmerz oder -beschwerden, Schwäche, Veränderungen des psychischen Zustands,

Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Hypotonie, Hypertonie, Angioödem, Rachenreizung,

Hautausschlag einschließlich Urtikaria, Pruritus, Myalgie, Schwindelgefühl, Ermüdung (Fatigue) und

Diaphorese gehören.

Basierend auf begrenzten Daten (n = 7) bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und miteinem Körpergewicht von mindestens 40 kg) wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt, dieüber die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Daten (n = 3), die bei Kindern (im Alter von 6 bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 15 kg) erhoben wurden, sind zu begrenzt, um die Sicherheit in dieser Altersgruppenachzuweisen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Sotrovimab. Im Fall einer

Überdosierung, soll der Patient supportiv mit entsprechender Überwachung behandelt werden.

Eine einzelne 2 000-mg-Dosis von Sotrovimab (entspricht dem 4-fachen der empfohlenen Dosis),verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten, wurde in einer klinischen Studie (N = 81)untersucht und es gab keine Hinweise auf eine dosislimitierende Toxizität.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, antivirale monoklonale

Antikörper, ATC-Code: J06BD05

Sotrovimab ist ein humaner IgG1-mAb, der an ein konserviertes Epitop auf der Rezeptor-bindenden

Domäne des Spikeproteins von Schweres-akutes-Atemwegssyndrom-Coronavirus Typ 2 (severe acuterespiratory syndrome coronavirus type 2, SARS-CoV-2) bindet.

In vitro neutralisierte Sotrovimab das SARS-CoV-2-Wildtyp-Virus mit einer halbmaximaleneffektiven Konzentration (EC50) von 100,1 ng/ml.

Tabelle 2: Neutralisationsdaten von Sotrovimab für SARS CoV-2-Varianten

SARS CoV-2-Variante Fache Reduktion der Suszeptibilitäta

Linie WHO-Nomenklatur Pseudovirus Lebendvirus

B.1.1.7 Alpha Keine Änderung Keine Änderung

B.1.351 Beta Keine Änderung Keine Änderung

P.1 Gamma Keine Änderung Keine Änderung

B.1.617.2 Delta Keine Änderung Keine Änderung

AY.1 und AY.2 Delta [+K417N] Keine Änderung Nicht untersucht

AY.4.2 Delta [+] Keine Änderung Nicht untersucht

B.1.427/B.1.429 Epsilon Keine Änderung Nicht untersucht

B.1.526 Iota Keine Änderung Nicht untersucht

B.1.617.1 Kappa Keine Änderung Keine Änderung

C.37 Lambda Keine Änderung Nicht untersucht

B.1.621 My Keine Änderung Nicht untersucht

B.1.1.529/BA.1 Omikron Keine Änderung Keine Änderung

BA.1.1 Omikron Keine Änderung Keine Änderung

BA.2 Omikron 16 15,7

BA.2.12.1 Omikron 16,6 25,1

BA.2.75 Omikron 8,3 15,6

BA.2.75.2 Omikron 10 Nicht untersucht

BA.2.86c Omikron 100 Nicht untersuchbar

BA.3 Omikron 7,3 Nicht untersucht

BA.4 Omikron 21,3 48,4

BA.4.6 Omikron 57,9 115

BA.5 Omikron 22,6 21,6

BF.7 Omikron 74,2 Nicht untersucht

BN.1c Omikron 778 Nicht untersucht

BQ.1 Omikron 28,5 Nicht untersucht

BQ.1.1 Omikron 94 31,2

BR.2 Omikron 10,2 Nicht untersucht

CH.1.1 Omikron 12,4 57,3

EG.5.1 Omikron Nicht untersucht 9,5

FL.1.5.1 Omikron 7,5 Keine Änderung

HK.3 Omikron 8,4 Nicht untersucht

HV.1 Omikron 6,4 Nicht untersucht

JN.1c Omikron 252 Nicht untersucht

XBB.1 Omikron 6,5 Nicht untersucht

XBB.1.5 Omikron 11,3 33,3

XBB.1.5.10 Omikron 7,6 Nicht untersucht

XBB.1.16 Omikron 6,9 10,6

XBB.1.16.1 Omikron 7,3 Nicht untersucht

XBB.1.16.6 Omikron 6,2 Nicht untersucht

XBB.2.3 Omikron 5,7 Keine Änderung

XBF Omikron 9,4 Nicht untersucht

XD Keineb Nicht untersucht Keine Änderunga Basierend auf der EC50-fachen Änderung im Vergleich zum Wildtyp. Keine Änderung: ≤ 5-fache

Änderung der EC50 im Vergleich zum Wildtyp.b Diese Variante wurde noch nicht von der WHO benannt.c Die Varianten BA.2.86, BN.1 und JN.1 besitzen die K356T-Substitution.

Zellkulturuntersuchungen: Es wurde kein viraler Durchbruch beobachtet, wenn das Virus für10 Passagen (34 Tage) in Gegenwart einer fixen Antikörperkonzentration bei der niedrigstengetesteten Konzentration (~ 10 × EC50) passagiert wurde. Bei erzwungener Entstehung von

Resistenzvarianten mittels Selektionsmethode mit steigender Konzentration wurde E340A als eine

Sotrovimab-mAb-Resistenzmutante (-MARM) identifiziert. Eine E340A-Substitution trat bei der

Zellkulturselektion von resistenten Viren auf und hatte eine > 100-fache Verringerung der Aktivität ineinem pseudotypisierten virusähnlichen Partikel (virus-like particle, VLP)-Assay.

Tabelle 3 zeigt die Aktivitätsdaten von Sotrovimab gegenüber Epitop-Sequenz-Polymorphismen inpseudotypisierten VLP-Zellkulturuntersuchungen unter Verwendung von Wuhan-Hu-1-, Omikron-

BA.1-, -BA.2- und -BA.5-Spikeproteinen.

Tabelle 3: Pseudotypisierte VLP-Zellkulturuntersuchungen mit Sotrovimab gegenüber Epitop-

Substitutionen

Fache Reduktion der Suszeptibilitäta

Referenz- Substitution Wuhan-Hu-1 Omikron Omikron Omikronposition BA.1 BA.2 BA.5337 P337A Keine - - > 133

Änderung

P337H 5,13 > 631 > 117 > 120

P337K > 304 - - -

P337L > 192 - - -

P337N 5,57 - > 143 > 135

P337Q 24,9 - - -

P337R > 192 - - -

P337S Keine > 609 > 117 > 152

Änderung

P337T 10,62 - > 117 > 120340 E340A > 100 - - -

E340D Keine > 609 > 117 > 91,4

Änderung

E340G 18,21 - > 117 > 91,4

E340I > 190 - - -

E340K > 297 - - -

E340L > 1696 - - -

E340N > 1696 - - -

E340Q > 50 - - -

E340R > 1696 - - -

E340S 68 - - -

E340V > 200 - - -341 V341F Keine 5,89 - 5,83

Änderung345 T345P 225 - - -356 K356A Keine - > 129 > 60,3

Änderung

K356E Keine - - > 51,8

Änderung

K356M Keine - >132 > 86,1

Änderung

K356N Keine - > 101 > 86,1

Änderung

K356Q Keine - 70,2 > 86,1

Änderung

K356R Keine - 22 > 69

Änderung

K356S Keine - > 143 > 86,1

Änderung

K356T 5,90 > 631 > 117 > 91,4440 Nb/Kc440D Keine - 5,13 Keine

Änderung Änderung441 L441N 72 - - -

L441R Keine - Keine 5,88

Änderung Änderunga Basierend auf der EC50-fachen Änderung im Vergleich zu jeder Spike-Virusvariante. Keine Änderung: ≤ 5-fache Änderung; -: nicht untersucht.b Wuhan-Hu-1-Stammc Omikron-Linien

Klinische Studien: SARS-CoV-2-Viren mit Baseline und Behandlungs-assoziierten Substitutionen an

Aminosäurepositionen, die mit reduzierter Suszeptibilität gegenüber Sotrovimab in vitro assoziiertsind, wurden in Patienten nachgewiesen, die in klinische Studien eingeschlossen waren und eine500 mg intravenöse Infusion von Sotrovimab erhielten (Tabelle 4). In den Studien COMET-ICE und

COMET-TAIL erreichte unter den Patienten, die mit einer 500 mg intravenöse Infusion von

Sotrovimab behandelt wurden und die bei einer beliebigen Studienvisite bei oder nach Baseline eine

Substitution an den Aminosäurepositionen 337 und/oder 340 aufwiesen, einer von 32 bzw. keiner von33 den primären Endpunkt für Progression (Hospitalisierung für > 24 Stunden zur Akutbehandlungjedweder Krankheit oder Tod jedweder Ursache) bis Tag 29. Bei diesem einzelnen Patienten wurde

E340K nach Baseline nachgewiesen und er war mit der Epsilon-Variante von SARS-CoV-2 infiziert.

Tabelle 4: Bei mit Sotrovimab behandelten Patienten aufgetretene Substitutionen an

Aminosäurepositionen, die mit reduzierter Suszeptibilität gegenüber Sotrovimab assoziiert sind(bei Baseline und Behandlungs-assoziiert)

Klinische Baselinea Behandlungs-assoziiertb

Studie Substitutionen Häufigkeit, % Substitutionen Häufigkeit, %(n/N) (n/N)

COMET-ICE P337H, E340A 1,3 (4/307) P337L/R, 14,1 (24/170)

E340A/K/V

COMET-TAIL P337S, 0,6 (2/310) P337L, E340A/K/V 19,5 (31/159)

E340STOP

COMET-PEAK P337H 0,8 (1/130) P337L, E340A/K/V 13,5 (15/111)

LUNARc E340D/Q, 4,6 (9/195) P337A/H/L/R/S, 29,5 (46/156)

K356T E340A/D/G/K/Q/V,

K356M/R/Ta n = Anzahl an mit Sotrovimab behandelten Patienten mit nachgewiesenen Substitutionen bei

Baseline an den Spike-Aminosäurepositionen 337, 340 oder 356. Substitutionen an der Spikeposition356 wurden in der LUNAR Studie, in der Patienten mit den SARS-CoV-2-Varianten der Omikron-

Linien BA.2, BA.4 oder BA.5 eingeschlossen waren, bei Baseline nachgewiesen; N = Gesamtzahl anmit Sotrovimab behandelten Patienten mit Baseline-Sequenz-Ergebnissen.b n = Anzahl an mit Sotrovimab behandelten Patienten mit Behandlungs-assoziierten Substitutionennachgewiesen an den Spike-Aminosäurepositionen 337, 340 oder 356. Behandlungs-assoziierte

Substitutionen an der Spikeposition 356 wurden in der LUNAR Studie, in der Patienten mit den

Varianten der Omikron-Linien BA.2, BA.4 oder BA.5 eingeschlossen waren, nachgewiesen;

N = Gesamtzahl an mit Sotrovimab behandelten Patienten mit gepaarten Baseline- und Post-Baseline-

Sequenz-Ergebnissen.c Eine multizentrische, einarmige, prospektive Studie zur genomischen Surveillance, die nicht-hospitalisierte immunkompromittierte Patienten beobachtete, die eine intravenöse Infusion von500 mg Sotrovimab erhielten.

In kontrollierten klinischen Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von 18 - 36 Wochen wurdennach einer einzelnen 500 mg intravenösen Infusion von Sotrovimab bei 9 % (101/1 101) der

Teilnehmer behandlungs-assoziierte Antikörper gegen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADA)detektiert. Bei keinem der Teilnehmer mit bestätigten behandlungs-assoziierten ADA wurdenneutralisierende Antikörper gegen Sotrovimab nachgewiesen und es gab keinen Hinweis auf einen

Zusammenhang zwischen ADA und Auswirkungen auf die Sicherheit, Wirksamkeit oder

Pharmakokinetik nach einer einzelnen intravenösen Infusion.

Studie 214367 (COMET-ICE) war eine randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie der

Phase II/III, die Sotrovimab als Behandlung für COVID-19 bei nicht-hospitalisierten, ungeimpften, bei

Studienbeginn nicht Sauerstoff-pflichtigen erwachsenen Patienten untersuchte. Die Studie schloss

Patienten mit einer im Labor nachgewiesenen SARS-CoV-2-Infektion und einer Symptomdauer vonmaximal 5 Tagen ein und wurde bei Vorherrschen des Wildtypvirus Wuhan-Hu-1 durchgeführt, mit

Alpha und Epsilon als häufigsten Varianten. Geeignete Patienten erfüllten mindestens eines derfolgenden Kriterien: Diabetes, Fettleibigkeit (BMI > 30), chronische Nierenerkrankung,

Stauungsherzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder moderates bis schweres

Asthma, oder waren 55 Jahre alt oder älter.

Die Patienten wurden auf eine einzelne 500-mg-Infusion mit Sotrovimab (N = 528) oder mit Placebo(N = 529) über 1 Stunde randomisiert. In der Intent-to-Treat-Population (ITT) an Tag 29 waren 46 %männlich und das mittlere Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 17 bis 96), wobei 20 % 65 Jahre und älterund 11 % über 70 Jahre alt waren. Die Behandlung wurde bei 59 % der Patienten innerhalb von3 Tagen und bei 41 % innerhalb von 4 bis 5 Tagen nach Beginn von COVID-19-Symptomen gegeben.

Die vier häufigsten vordefinierten Risikofaktoren oder Komorbiditäten waren Fettleibigkeit (63 %),55 Jahre alt und älter (47 %), medikationspflichtiger Diabetes (22 %) und moderates bis schweres

Asthma (17 %).

Die adjustierte relative Risikoreduktion für Hospitalisierung oder Tod bis Tag 29 in der ITT-

Population lag bei 79 % (95-%-KI: 50 %; 91 %). Der Unterschied war auf die Hospitalisierungsraten,mit keinem Toten im Sotrovimab-Arm und zwei Toten im Placebo-Arm bis Tag 29, zurückzuführen.

Keine Patienten im Sotrovimab-Arm versus 14 im Placebo-Arm benötigten High-Flow-

Sauerstofftherapie oder eine mechanische Beatmung bis zu Tag 29.

Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der ITT-Population(COMET-ICE)

Sotrovimab Placebo(500 mg i.v. Infusion)

N = 528 N = 529

Primärer Endpunkt

Fortschreiten von COVID-19 definiert als Hospitalisierung für > 24 Stunden zur

Akutbehandlung jeglicher Krankheit oder Tod jedweder Ursache (Tag 29)

Anteil (n, %) a 6 (1 %) 30 (6 %)

Adjustierte relative 79 %

Risikoreduktion (50 %; 91 %)(95-%-KI)p-Wert < 0,001

Sekundärer Endpunkt

Fortschreiten hin zur Entwicklung eines schweren und/oder kritischenrespiratorischen COVID-19 (Tag 29)b

Anteil (n, %) 7 (1 %) 28 (5 %)

Adjustierte relative 74 %

Risikoreduktion (95-%-Kl) (41 %; 88 %)p-Wert 0,002a Keine Teilnehmer benötigten intensivmedizinische Betreuung (intensive care unit, ICU)im Sotrovimab-Arm versus 9 Teilnehmer im Placebo-Arm.b Fortschreiten hin zur Entwicklung eines schweren und/oder kritischen respiratorischen

COVID-19 definiert als zusätzlicher Sauerstoffbedarf (Niedrigfluss-

Nasenkanüle/Gesichtsmaske, High-Flow-Sauerstoff, nicht-invasive Beatmung,mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung [extracorporealmembrane oxygenation, ECMO]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xevudy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Basierend auf populationskinetischen Analysen betrug der geometrische Mittelwert von Cmax nacheiner 15-minütigen bis einstündigen intravenösen (i.v.) Infusion von 500 mg 170 µg/ml (N = 1 188,

CVb% 53,4) und der geometrische Mittelwert der Konzentration an Tag 28 betrug 39,7 µg/ml(N = 1 188, CVb% 37,6).

Basierend auf einer populationskinetischen Analyse betrug das geometrische mittlere

Verteilungsvolumen im Steady-State 7,9 l.

Sotrovimab wird durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, abgebaut.

Basierend auf einer populationskinetischen Analyse betrug die mittlere systemische Clearance (CL)95 ml/Tag, mit einer medianen terminalen Halbwertszeit von ungefähr 61 Tagen.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen gab es keinen Unterschied in der

Pharmakokinetik von Sotrovimab bei älteren Patienten.

Sotrovimab ist zu groß, um renal ausgeschieden zu werden, weshalb Nierenfunktionsstörungen keinen

Einfluss auf die Elimination haben sollten. Außerdem gab es basierend aufpopulationspharmakokinetischen Analysen keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von

Sotrovimab bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung.

Sotrovimab wird durch weit verbreitete proteolytische Enzyme, die nicht auf das Lebergewebebeschränkt sind, abgebaut, so dass nicht zu erwarten ist, dass Veränderungen der Leberfunktion

Auswirkungen auf die Ausscheidung haben. Außerdem gab es basierend aufpopulationspharmakokinetischen Analysen keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von

Sotrovimab bei Patienten mit leicht bis moderat erhöhter Alanin-Aminotransferase(1,25 bis < 5 × ULN (oberer Normalwert, upper limit of normal)).

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Sotrovimab wurden bei Patienten unter 18 Jahren in der

COMET-TAIL-Studie (siehe Abschnitt 4.8) und in der COMET-PACE-Studie erhoben. Die COMET-

PACE-Studie ist eine unverblindete, pädiatrische Nicht-Vergleichsstudie, die vor Abschluss der

Rekrutierung beendet wurde. Die empfohlene Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg, basierte auf einem allometrischen Skalierungsansatz, der die

Auswirkungen von altersbedingten Körpergewichtsveränderungen auf die Clearance und das

Verteilungsvolumen berücksichtigte. Dieser Ansatz wird von einer populationskinetischen Analyseunterstützt, die bei Jugendlichen vergleichbare Serum-Expositionen von Sotrovimab wie bei

Erwachsenen zeigt. Nach einer intravenösen Infusion von 500 mg Sotrovimab bei 7 Jugendlichenbetrug der geometrische Mittelwert Cmax 180 µg/ml (geometrischer CV% 25,6) und der geometrische

Mittelwert der Konzentration an Tag 29 betrug 47,4 µg/ml (geometrischer CV% 17,0).

Daten (n = 3) bei Kindern (im Alter von 6 bis unter 12 Jahren und einem Körpergewicht vonmindestens 15 kg) sind zu begrenzt, um die Pharmakokinetik von Sotrovimab in dieser Altersgruppezu bestimmen.

Basierend auf populationskinetischen Analysen beeinflusste das Alter, Geschlecht oder der BMI nichtdie Pharmakokinetik von Sotrovimab nach einer intravenösen Infusion. Eine Dosisanpassung istbasierend auf diesen Eigenschaften nicht gerechtfertigt. Das Körpergewicht war eine signifikante

Kovariable aber die Effektstärke rechtfertigt keine Dosisanpassung.

Es wurden keine Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien mit Sotrovimab durchgeführt.

Es wurden keine nicht-klinischen Toxizitätsstudien zu Reproduktion und kindlicher Entwicklung mit

Sotrovimab durchgeführt.

In einer toxikologischen Untersuchung an Cynomolgus-Affen mit 2-wöchiger Wiederholung der i.v.

Infusionsdosis und einer 105-tägigen Erholungsphase wurde mit Dosen bis zu 500 mg/kg Sotrovimab,der no observed adverse effect level (NOAEL) und der am höchsten getesteten Dosis keine Toxizitätfestgestellt. Die Cmax bzw. die AUC der Gesamtexposition [Summe der AUC0-168h nach Dosis 1 undder AUC0-last nach Dosis 2 (Tag 8)] beim NOAEL von 500 mg/kg betrugen 13 500 µg/ml bzw.

216 000 Tag*µg/ml.

Histidin

Histidinhydrochlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Methionin

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten, gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche42 Monate.

Die verdünnte Lösung soll sofort verwendet werden. Wenn eine sofortige Anwendung nach der

Verdünnung nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung ab dem Zeitpunkt der Verdünnung bis zum

Abschluss der Verabreichung bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) oder bis zu24 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10-ml-Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch aus klarem Typ-I-Borosilikatglas mit grauem

Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen, laminiert mit Fluorpolymer, versiegelt mit einem Flip-Off-Verschlussaus Aluminium.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Die Aufbereitung ist durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal unter Anwendung aseptischer

Methoden zuzubereiten.

Vorbereitung zur Verdünnung1. Entnehmen Sie eine Durchstechflasche mit Sotrovimab aus dem Kühlschrank (2 °C - 8 °C).

Lassen Sie die Durchstechflasche ca. 15 Minuten, vor Licht geschützt, Raumtemperaturerreichen.

2. Führen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflasche durch um sicherzustellen, dass sie freivon Partikeln ist und keine sichtbaren Schäden aufweist. Wenn sich die Durchstechflasche alsunbrauchbar erweist, verwerfen Sie sie und beginnen Sie nochmals mit der Vorbereitung einerneuen Durchstechflasche.

3. Schwenken Sie die Durchstechflasche vor Gebrauch einige Male vorsichtig, ohne dass

Luftblasen entstehen. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht und bewegen Sie sie nichtkräftig.

Anweisungen zur Verdünnung1. Entnehmen und verwerfen Sie 8 ml aus einem Infusionsbeutel, der 50 ml oder 100 ml 0,9%ige

Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%ige Glucose-Infusionslösung enthält.

2. Entnehmen Sie 8 ml aus der Durchstechflasche mit Sotrovimab.

3. Injizieren Sie die 8 ml Sotrovimab über das Septum in den Infusionsbeutel.

4. Verwerfen Sie jeglichen unbenutzten Rest, der in der Durchstechflasche verblieben ist. Die

Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und darf nur für einen Patientenverwendet werden.

5. Schwenken Sie den Infusionsbeutel vor der Infusion 3 bis 5 Mal vorsichtig hin und her.

Drehen Sie den Infusionsbeutel nicht um. Vermeiden Sie die Bildung von Luftblasen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/21/1562/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.