XALKORI 200mg kapseln merkblatt medikamente

XALKORI 200 mg Hartkapseln

XALKORI 250 mg Hartkapseln

XALKORI 20 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

XALKORI 50 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

XALKORI 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

XALKORI 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Crizotinib.

XALKORI 250 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 250 mg Crizotinib.

XALKORI 20 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Jede Kapsel enthält 20 mg Crizotinib.

Jede Kapsel zum Öffnen enthält 6 mg Saccharose.

XALKORI 50 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Jede Kapsel enthält 50 mg Crizotinib.

Jede Kapsel zum Öffnen enthält 14 mg Saccharose.

XALKORI 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Jede Kapsel enthält 150 mg Crizotinib.

Jede Kapsel zum Öffnen enthält 43 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

XALKORI 200 mg Hartkapseln

Weiß opake und pinkfarben opake Hartkapsel, mit dem Aufdruck 'Pfizer“ auf der Kappe und'CRZ 200“ auf dem Unterteil.

XALKORI 250 mg Hartkapseln

Pinkfarben opake Hartkapsel, mit dem Aufdruck 'Pfizer“ auf der Kappe und 'CRZ 250“ auf dem

Unterteil.

Granulat in Kapseln zum Öffnen

Das Granulat ist weiß bis cremefarben und befindet sich in einer undurchsichtigen Hartkapsel.

XALKORI 20 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Hellblaue Kappe mit dem Aufdruck 'Pfizer“ in schwarzer Tinte und weißes Unterteil mit dem

Aufdruck 'CRZ 20“ in schwarzer Tinte.

XALKORI 50 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Graue Kappe mit dem Aufdruck 'Pfizer“ in schwarzer Tinte und hellgraues Unterteil mit dem

Aufdruck 'CRZ 50“ in schwarzer Tinte.

XALKORI 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Hellblaue Kappe mit dem Aufdruck 'Pfizer“ in schwarzer Tinte und hellblaues Unterteil mit dem

Aufdruck 'CRZ 150“ in schwarzer Tinte.

XALKORI als Monotherapie wird angewendet bei:

- Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven,fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC)

- Erwachsenen zur Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase(ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lungcancer, NSCLC)

- Erwachsenen zur Behandlung des ROS1-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC)

- Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren) zur Behandlung des rezidiviertenoder refraktären systemischen Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivenanaplastischen großzelligen Lymphoms (anaplastic large cell lymphoma, ALCL)

Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren) zur Behandlung des rezidivierten oderrefraktären Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven inoperablen inflammatorischenmyofibroblastischen Tumors (inflammatory myofibroblastic tumour, IMT)

Die Behandlung mit XALKORI sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur

Krebstherapie erfahrenen Arzt veranlasst und begleitet werden.

ALK- und ROS1-Nachweis

Für die Auswahl der Patienten zur Behandlung mit XALKORI ist ein präzises und validiertes

Verfahren für den Nachweis von entweder ALK oder ROS1 erforderlich (siehe Abschnitt 5.1 für

Informationen über die in den klinischen Studien verwendeten Nachweisverfahren).

Beim NSCLC sollte ein ALK--positiver oder ROS1-positiver , beim ALCL oder IMT ein ALK-positiver Status vor Beginn der Therapie mit Crizotinib erwiesen sein. Die Beurteilung sollte von

Laboren durchgeführt werden, die nachweislich über Erfahrung mit den spezifischen angewendeten

Technologien verfügen (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC

Die empfohlene Dosierung von Crizotinib ist zweimal täglich 250 mg (500 mg täglich), beikontinuierlicher Einnahme.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Das empfohlene Anfangsdosierungsschema für Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen basiert aufder Körperoberfläche (KOF). Die empfohlene Dosierung von Crizotinib für Kinder und Jugendlichemit ALCL oder IMT ist zweimal täglich 280 mg/m2 peroral bis zur Krankheitsprogression oderinakzeptabler Toxizität.

Die empfohlene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit einer KOF ≥ 1,34 m2 ist in Tabelle 1dargestellt. Bei Bedarf ist die gewünschte Dosis durch Kombination von Crizotinib-Kapselnverschiedener Stärke zu erreichen.

Tabelle 1: Kinder und Jugendliche mit einer Körperoberfläche (KOF) ≥ 1,34 m2: Empfohlene

Anfangsdosierung mit Crizotinib-Kapseln*

Körperoberfläche (KOF)** Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis1,34 - 1,51 m2 400 mg800 mg(2 × 200-mg-Kapsel)1,52 - 1,69 m2 450 mg900 mg(1 × 200-mg-Kapsel + 1× 250-mg-Kapsel)≥ 1,70 m2 500 mg1 000 mg(2 × 250-mg-Kapsel)

* Bezogen auf XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln.

** Für Kinder und Jugendliche mit einer KOF < 1,34 m2, siehe Tabelle 2.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer KOF < 1,34 m2, ist XALKORI in der Darreichungsform als

Granulat in Kapseln zum Öffnen zu verwenden. Die empfohlene Dosierung für Kinder und

Jugendliche mit einer KOF < 1,34 m2 ist in Tabelle 2 dargestellt.

Das Granulat ist in 3 Dosisstärken in Kapselform verfügbar: 20 mg, 50 mg und 150 mg Crizotinib.

Falls erforderlich, kann die gewünschte Dosis durch Kombination verschiedener Stärken des

Crizotinib Granulats in Kapseln zum Öffnen erreicht werden. Für eine Einzeldosis werden nicht mehrals 4 Kapseln benötigt (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Kinder und Jugendliche mit einer Körperoberfläche (KOF) von 0,38 m2 bis 1,33 m2:

Empfohlene Anfangsdosierung mit Crizotinib Granulat*

Körperoberfläche (KOF)** Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis0,38 - 0,46 m2 120 mg240 mg(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)0,47 - 0,51 m2 140 mg280 mg(2× 20 mg + 2 × 50 mg)0,52 - 0,61 m2 150 mg300 mg(1 × 150 mg)0,62 - 0,80 m2 200 mg400 mg(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)0,81 - 0,97 m2 250 mg500 mg(2 × 50 mg + 1 × 150 mg)0,98 - 1,16 m2 300 mg600 mg(2 × 150 mg)1,17 - 1,33 m2 350 mg700 mg(1 × 50 mg + 2 × 150 mg)

* Bezogen auf XALKORI 20 mg, 50 mg und 150 mg Crizotinib Granulat in Kapseln zum Öffnen.

** Die empfohlene Dosierung für Patienten mit einer KOF weniger als 0,38 m2 ist noch nichterwiesen. Für Kinder und Jugendliche mit einer KOF ≥ 1,34 m2, siehe Tabelle 1.

Die Anwendung von Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen muss unter Aufsicht eines Erwachsenenerfolgen.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der

Anwendung und/ oder eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC

Bei 1 722 erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC, die inklinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %),die mit Therapieunterbrechungen verbunden waren, Neutropenien, Transaminasenerhöhung,

Erbrechen und Übelkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %), die mit einer Dosisreduktionverbunden waren, waren Transaminasenerhöhung und Neutropenien. Falls eine Dosisreduktion beibehandelten Patienten mit zweimal täglich Crizotinib 250 mg erforderlich ist, sollte die Crizotinib-

Dosis wie nachstehend angeführt reduziert werden.

- Erste Dosisreduktion: XALKORI 200 mg zweimal täglich peroral

- Zweite Dosisreduktion: XALKORI 250 mg einmal täglich peroral

- Dauerhaft absetzen, wenn XALKORI 250 mg einmal täglich peroral nicht vertragen wird

Die Richtlinien zur Dosisreduktion bei hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitäten sindin den Tabellen 3 und 4 dargestellt. Für Patienten, die mit einer geringeren Crizotinib-Dosis als250 mg zweimal täglich behandelt werden, sind die Richtlinien zur Dosisreduktion in Tabelle 3 und 4entsprechend zu befolgen.

Tabelle 3: Erwachsene Patienten: XALKORI Dosismodifikation - hämatologische

Toxizitätena,b

CTCAEc Grad XALKORI-Behandlung

Grad 3 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann

Wiederaufnahme mit dem gleichen Dosierungsschema

Grad 4 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann

Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren Dosisd,e

a. Ausnahme Lymphopenie (außer in Zusammenhang mit klinischen Ereignissen, z. B. Infektionen durchopportunistische Erreger).

b. Bei Patienten, die Neutropenien und Leukopenien entwickelten, siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8.

c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

d. Bei Wiederauftreten sollte die Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤ 2 unterbrochen werden, dann sollte die

Gabe mit einmal täglich 250 mg wieder aufgenommen werden. Im Falle wiederauftretender Grad-4-

Toxizitäten muss XALKORI dauerhaft abgesetzt werden.

e. Bei Patienten, die mit 250 mg einmal täglich behandelt wurden oder bei Patienten, deren Dosis auf 250 mgeinmal täglich reduziert wurde, während der Evaluierung absetzen.

Tabelle 4: Erwachsene Patienten: XALKORI Dosismodifikation - nicht hämatologische

Toxizitäten

CTCAEa Grad XALKORI-Behandlung

Anstieg von Alanin-Aminotransferase Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 oder(ALT) oder Aspartat-Aminotransferase Ausgangswert, dann Wiederaufnahme mit einmal(AST) Grad 3 oder 4 und Gesamtbilirubin täglich 250 mg und Erhöhung auf zweimal täglich≤ Grad 1 200 mg falls die Behandlung klinisch toleriertwirdb,c

ALT- oder AST-Anstieg Grad 2, 3 oder 4 Therapieabbruchund gleichzeitiger Gesamtbilirubin-Anstieg

Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von

Cholestase oder Hämolyse)

Interstitielle Lungenerkrankung Absetzen bei Verdacht auf ILD/ Pneumonitis und(ILD)/ Pneumonitis jeglichen Grades Therapieabbruch, falls eine behandlungsbedingte

ILD/ Pneumonitis diagnostiziert wirdd

Grad-3-QTc-Verlängerung Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1, Elektrolyteüberprüfen und falls erforderlich korrigieren; dann

Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren Dosisb,c

Grad-4-QTc-Verlängerung Therapieabbruch

Bradykardie Grad 2, 3d,e Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 oder aufeine Herzfrequenz von 60 oder höher

Symptomatisch, kann schwerwiegend undmedizinisch bedeutsam sein, medizinische Überprüfung von gleichzeitig verabreichten

Intervention indiziert Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine

Bradykardie verursachen, sowie von

Werden gleichzeitig eingenommene Arzneimittelidentifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine

Bradykardie verursachen, und wird ihre Anwendungabgebrochen oder wird ihre Dosis angepasst, dann

Wiederaufnahme der Gabe mit ursprünglicher Dosisbei Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine

Herzfrequenz von 60 oder höher

Werden keine gleichzeitig eingenommenen

Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist,dass sie eine Bradykardie verursachen, oder wird die

Anwendung der gleichzeitig eingenommenen

Arzneimittel nicht abgebrochen oder die Dosis nichtangepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mitreduzierter Dosisc bei Erholung auf Grad ≤ 1 oderauf eine Herzfrequenz von 60 oder höher

CTCAEa Grad XALKORI-Behandlung

Bradykardie Grad 4d,e,f Werden keine gleichzeitig eingenommenen

Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist,

Lebensbedrohliche Folgen, dringende dass sie eine Bradykardie verursachen, muss die

Intervention indiziert Therapie abgebrochen werden

Werden gleichzeitig eingenommene Arzneimittelidentifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine

Bradykardie verursachen, und ihre Anwendungabgebrochen oder ihre Dosis angepasst, dann

Wiederaufnahme der Gabe mit einmal täglich250 mgc bei Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine

Herzfrequenz von 60 oder höher mit häufiger

Kontrolle

Augenerkrankung Grad 4 (Verlust des Therapieunterbrechung, während der Abklärung des

Sehvermögens) Verlusts des Sehvermögens

a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events

b. XALKORI muss dauerhaft abgesetzt werden im Falle wiederauftretender Toxizitäten von Grad 3 und höher.

Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

c. Bei Patienten, die mit 250 mg einmal täglich behandelt wurden oder bei Patienten, deren Dosis auf 250 mgeinmal täglich reduziert wurde, während der Evaluierung absetzen.

d. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

e. Herzfrequenz unter 60 Schläge/Minute (bmp).

f. Therapieabbruch bei Wiederauftreten.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Falls bei Kindern und Jugendlichen, die mit der empfohlenen Anfangsdosis behandelt werden, eine

Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die XALKORI-Dosis für Kinder und Jugendliche mit einer KOF≥ 1,34 m2 wie in Tabelle 5 gezeigt, reduziert werden.

Tabelle 5: Kinder und Jugendliche mit einer Körperoberfläche (KOF) ≥ 1,34 m2:

Empfohlene Dosisreduktionen für XALKORI-Kapseln*

Körperoberfläche(KOF)** Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion***

Dosis Gesamttagesdosis Dosis Gesamttagesdosis(zweimal (zweimaltäglich*) täglich*)1,34 - 1,69 m2 250 mg 500 mg 200 mg 400 mg≥ 1,70 m2 400 mg 800 mg 250 mg 500 mg

* Bezogen auf XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln.

** Für Kinder und Jugendliche mit einer KOF < 1,34 m2, siehe Tabelle 6.

*** Dauerhaft absetzen bei Patienten, die Crizotinib nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen.

Falls bei Kindern und Jugendlichen, die mit der empfohlenen Anfangsdosis behandelt werden, eine

Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die XALKORI-Dosis für Kinder und Jugendliche mit einer

KOF < 1,34 m2, wie in Tabelle 6 gezeigt, reduziert werden.

Tabelle 6. Kinder und Jugendliche mit einer Körperoberfläche (KOF) von 0,38 m2 bis1,33 m2: Empfohlene Dosisreduktionen für XALKORI Granulat*

Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion***

Körperoberfläch

** Dosis Gesamt- Dosis Gesamt-e (KOF)(zweimal täglich) tagesdosis (zweimal täglich) tagesdosis0,38 - 0,46 m2 90 mg 70 mg180 mg 140 mg(2 × 20 mg + 1 × 50 mg) (1 × 20 mg + 1 × 50 mg)0,47 - 0,51 m2 100 mg 80 mg200 mg 160 mg(2 × 50 mg) (4 × 20 mg)0,52 - 0,61 m2 120 mg 90 mg240 mg 180 mg(1 × 20 mg + 2 × 50 mg) (2 × 20 mg + 1 × 50 mg)0,62 - 0,80 m2 150 mg 120 mg300 mg 240 mg(1 × 150 mg) (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)0,81 - 0,97 m2 200 mg 150 mg400 mg 300 mg(1 × 50 mg + 1 × 150 mg) (1 × 150 mg)0,98 - 1,16 m2 220 mg170 mg(1 × 20 mg + 1 × 50 mg + 440 mg 340 mg(1 × 20 mg + 1 × 150 mg)1 × 150 mg)1,17 - 1,33 m2 250 mg 200 mg500 mg 400 mg(2 × 50 mg + 1 × 150 mg) (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)

* Bezogen auf 20 mg, 50 mg und 150 mg Crizotinib als Granulat in Kapseln zum Öffnen.

** Für Kinder und Jugendliche mit einer KOF ≥ 1,34 m2, siehe Tabelle 5.

*** Dauerhaft absetzen bei Patienten, die Crizotinib nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen.

Die empfohlenen Dosierungsmodifikationen für hämatologische und nicht-hämatologische

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMTsind in Tabelle 7 bzw. 8 dargestellt.

Tabelle 7: Kinder und Jugendliche: XALKORI Dosierungsmodifikation bei hämatologischen

Nebenwirkungen

CTCAEa Grad XALKORI-Dosierung

Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Neutrophilenzahl erniedrigt Erstes Auftreten: Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann

Grad 4 Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren Dosierung.

Zweites Auftreten:

- Dauerhaft absetzen bei Wiederauftreten mit Komplikationdurch febrile Neutropenie oder Infektion.

- Bei unkomplizierter Neutropenie Grad 4 entweder dauerhaftabsetzen oder absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann

Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren Dosierung.b

Thrombozytenzahl

Thrombozytenzahl erniedrigt Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann Wiederaufnahme

Grad 3 (mit gleichzeitiger mit der gleichen Dosierung.

Blutung)

Thrombozytenzahl erniedrigt Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann Wiederaufnahme

Grad 4 mit der nächstgeringeren Dosierung. Dauerhaft absetzen bei

Wiederauftreten.

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann Wiederaufnahme

Grad 3mit der gleichen Dosierung.

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann Wiederaufnahme

Grad 4 mit der nächstgeringeren Dosierung. Dauerhaft absetzen bei

Wiederauftreten.

a. Grad basierend auf National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE), Version 4.0.

b. Dauerhaft absetzen bei Patienten, die XALKORI nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es seidenn, in Tabellen 5 und 6 ist etwas anderes angegeben.

Es wird empfohlen, das große Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild, im ersten Monat nach

Beginn der Therapie wöchentlich und anschließend mindestens monatlich zu überwachen, mithäufigerer Überwachung bei Auftreten von Abnormalitäten des Grades 3 oder 4, Fieber oder Infektion.

Tabelle 8: Kinder und Jugendliche: XALKORI Dosierungsmodifikation bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen

CTCAEa Grad XALKORI-Dosierung

ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 mit Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1, dann

Gesamtbilirubin Grad ≤ 1 Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren

ALT- oder AST-Erhöhung Grad 2, 3 oder 4 Dauerhaft absetzenund gleichzeitiger Gesamtbilirubin-

Erhöhung Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheitvon Cholestase oder Hämolyse)

Arzneimittelbedingte interstitielle Dauerhaft absetzen

Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitisjeglichen Grades

Grad-3-QTc-Verlängerung Absetzen bis zur Erholung auf den Ausgangswertoder QTc unter 481 ms, dann Wiederaufnahme mitder nächstgeringeren Dosierung

CTCAEa Grad XALKORI-Dosierung

Grad-4-QTc-Verlängerung Dauerhaft absetzen

Bradykardie Grad 2, 3b Absetzen bis zur Erholung auf einen Ruhepulsentsprechend dem Patientenalter (basierend auf der

Symptomatisch, kann schwerwiegend und 2,5. Perzentile gemäß altersspezifischer Norm) wiemedizinisch bedeutsam sein, medizinische folgt:

Intervention indiziert 1 bis <2 Jahre: 91 Schläge pro Minute oder darüber2 bis 3 Jahre: 82 Schläge pro Minute oder darüber4 bis 5 Jahre: 72 Schläge pro Minute oder darüber6 bis 8 Jahre: 64 Schläge pro Minute oder darüber> 8 Jahre: 60 Schläge pro Minute oder darüber

Bradykardie Grad 4b,c Dauerhaft absetzen, falls keine gleichzeitigeingenommenen Arzneimittel identifiziert werden.

Lebensbedrohliche Folgen, dringende

Intervention indiziert Werden gleichzeitig eingenommene Arzneimittelidentifiziert und abgesetzt oder ihre Dosisangepasst, dann Wiederaufnahme der Behandlungmit der zweiten in Tabelle 5c angegebenen

Dosisreduktion bei Erholung auf Grad ≤ 1 oder diefür die Behandlung von symptomatischer oderschwerwiegender, medizinisch bedeutsamer

Bradykardie angegebenen Herzfrequenzkriterien,mit häufiger Kontrolle

Übelkeit Grad 3 Grad 3 (trotz maximaler medikamentöser Therapie):

Unzureichende orale Aufnahme für mehr als Absetzen bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme3 Tage, medizinische Intervention indiziert mit der nächstgeringeren Dosierungd

Erbrechen Grad 3, 4 Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser

Mehr als 6 Episoden in 24 Stunden für mehr Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dannals 3 Tage, medizinische Intervention Wiederaufnahme mit der nächstgeringerenerforderlich, d. h. Ernährung über Dosierungd

Magensonde oder Hospitalisierung;lebensbedrohliche Folgen, dringende

Intervention indiziert

Diarrhö Grad 3, 4 Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser

Anstieg um 7 oder mehr Stuhlgänge im Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dann

Vergleich zum Ausgangswert, Inkontinenz, Wiederaufnahme mit der nächstgeringeren

Hospitalisierung indiziert; lebensbedrohliche Dosierungd

Folgen, dringende Intervention indiziert

Augenerkrankung Grad 1 (leichte Grad 1 oder 2: Überwachung der Symptome und

Symptome), 2 (mittelschwere Symptome mit Meldung etwaiger Symptome an einen Augenarzt;

Beeinträchtigung altersentsprechender bei Augenerkrankungen Grad 2 Dosisreduktion in

Alltagsaktivitäten) Betracht ziehen

Augenerkrankung Grad 3, 4 (Verlust des Grad 3 oder 4: Therapieunterbrechung während der

Sehvermögens, deutliche Verringerung des Abklärung eines schweren Verlusts des

Sehvermögens) Sehvermögens. Dauerhaft absetzen, falls beientsprechender Abklärung keine andere Ursachegefunden wird

a. Grad basierend auf National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE), Version 4.0.

b. Ruhepuls unterhalb der 2,5. Perzentile gemäß altersspezifischer Norm.

c. Dauerhaft absetzen bei Wiederauftreten.

d. Dauerhaft absetzen bei Patienten, die Crizotinib nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es seidenn, in Tabellen 5 und 6 ist etwas anderes angegeben.

Crizotinib wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörungsollte die Behandlung mit Crizotinib mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabellen 4 und 8 sowie

Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Anpassungen für erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen

NSCLC

Basierend auf der Klassifizierung des National Cancer Institute (NCI), wird bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (entweder AST > oberer Normalwert [Upper Limit of Normal, ULN] und

Gesamtbilirubin ≤ ULN oder beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > ULN aber ≤ 1,5 × ULN)keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit mäßig schwerer Leberfunktionsstörung(beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und  3 × ULN) wird eine Initialdosis

Crizotinib von 200 mg zweimal täglich empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > 3 × ULN) wird eine Initialdosis Crizotinib von 250 mgeinmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosisanpassung von Crizotinib nach der

Child-Pugh-Klassifizierung wurde nicht in Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht.

Anpassungen für Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Anpassungen für Kinder und Jugendliche basieren auf der bei erwachsenen Patienten durchgeführtenklinischen Studie (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (entweder

AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN oder beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > ULN aber≤ 1,5 × ULN) wird keine Anpassung der Initialdosis von Crizotinib empfohlen. Die empfohlene

Initialdosis von Crizotinib bei Patienten mit mäßig schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiger AST-

Wert und Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und  3 × ULN) ist die erste Dosisreduktion basierend auf der

KOF gemäß Tabellen 5 und 6. Die empfohlene Initialdosis von Crizotinib bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > 3 × ULN) ist die zweite

Dosisreduktion basierend auf der KOF gemäß Tabellen 5 und 6.

Anpassungen für erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen

NSCLC

Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatinin-Clearance [CLcr] < 90 ml/min) oder mäßiger(30 ≤ CLcr < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich, daeine Analyse der Populationspharmakokinetik bei diesen Patienten keine klinisch bedeutsamen

Änderungen der Crizotinib-Exposition im Steady State zeigte. Die Crizotinib-Plasmakonzentrationenkönnen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) erhöht sein. Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, sollten aufeine orale Gabe einmal täglich 250 mg als Initialdosis eingestellt werden. Abhängig von derindividuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis, nach mindestens 4-wöchiger Behandlung,auf zweimal täglich 200 mg erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anpassungen für Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Anpassungen für Kinder und Jugendliche basieren auf den Angaben für erwachsene Patienten (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter (60 ≤ CLcr < 90 ml/min) oder mäßiger(30 ≤ CLcr < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung, berechnet mit der Schwartz-Formel, ist keine

Anpassung der Initialdosis erforderlich. Die empfohlene Initialdosis von Crizotinib bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min), die keine Dialyse benötigen, ist die zweite

Dosisreduktion basierend auf der KOF gemäß Tabellen 5 und 6. Die Dosis kann nach mindestens 4-wöchiger Behandlung auf die erste Dosisreduktion basierend auf der KOF gemäß Tabellen 5 und 6und der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erhöht werden.

Es ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivemoder ROS1-positivem NSCLC wurden nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurde beim rezidivierten oder refraktärensystemischen ALK-positiven ALCL bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 18 Jahrenoder beim inoperablen, rezidivierten oder refraktären ALK-positiven IMT bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es liegen keine

Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit einer Behandlung mit Crizotinib bei Kindern mit

ALK-positivem ALCL im Alter unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT bei Kindern im Alter unter2 Jahren vor.

Zum Einnehmen.

XALKORI kann entweder nach einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden.

XALKORI Granulat ist nicht auf Nahrungsmittel zu streuen. Grapefruit oder Grapefruitsaft solltenvermieden werden, da hierdurch die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht werden kann;

Johanniskraut sollte vermieden werden, weil es die Crizotinib-Plasmakonzentration verringern kann(siehe Abschnitt 4.5).

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient oder die

Betreuungsperson dies bemerkt. Falls die nächste geplante Dosis in weniger als 6 Stunden fällig ist,sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen. Patienten dürfen keine doppelte Dosiszur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Die XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln sind im Ganzen, vorzugsweise mit Wasser, zuschlucken und sind nicht zu zerdrücken, aufzulösen oder zu öffnen.

XALKORI Granulat in Kapseln zum Öffnen

Das Granulat in den Kapseln zum Öffnen ist nicht zu kauen, zu zerdrücken oder auf Nahrungsmittel zustreuen. Die Kapselhülle darf nicht geschluckt, sondern muss wie folgt vorsichtig geöffnet werden:

- Halten Sie die Kapsel so, dass der Schriftzug 'Pfizer“ oben ist, und klopfen Sie gegen die Kapsel,um sicherzustellen, dass sich das gesamte Granulat in der unteren Hälfte der Kapsel befindet.

- Drücken Sie den Boden der Kapsel leicht zusammen.

- Drehen Sie den oberen und unteren Teil der Kapsel entgegengesetzt und ziehen Sie die

Kapselkappe ab, um die Kapsel zu öffnen.

- Das Granulat kann nach dem Öffnen der Kapsel(n) auf 2 unterschiedliche Arten verabreichtwerden:1. indem der Kapselinhalt unmittelbar in den Mund des Patienten verabreicht wird ODER2. indem der Kapselinhalt in eine vom Anwender bereitgestellte trockene Dosierhilfe (z. B. Löffel,

Arzneimittelbecher) gegeben und anschließend von der Dosierhilfe in den Mund des Patientenverabreicht wird.

- Klopfen Sie, unabhängig von der Art der Verabreichung, mit dem Finger gegen die Kapsel, umsicherzustellen, dass das gesamte Granulat verabreicht wurde.

Wenn nicht die gesamte Dosis des Granulats in den Kapseln zum Öffnen auf einmal eingenommenwerden kann, wird das Granulat in den Kapseln zum Öffnen portionsweise verabreicht, bis diegesamte verordnete Dosis eingenommen wurde. Unmittelbar nach der Verabreichung jeder Portion istdem Patienten ausreichend Wasser zu trinken zu geben, um sicherzustellen, dass das gesamte

Arzneimittel geschluckt wird. Nachdem das Arzneimittel geschluckt wurde, können andere

Flüssigkeiten oder Nahrungsmittel verzehrt werden (außer den in Abschnitt 4.5 unter Substanzen, diedie Crizotinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können angegebenen).

Detaillierte Piktogramme zur Art der Verabreichung des Granulats in Kapseln zum Öffnen sind in der

Packungsbeilage enthalten.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem

ALCL oder ALK-positivem IMT wird die Anwendung von Antiemetika vor und während der

Behandlung mit Crizotinib empfohlen. Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika werden zur

Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten empfohlen. Unterstützende Maßnahmen wie intravenöseoder orale Flüssigkeitszufuhr, Elektrolytersatz und Ernährungsunterstützung werden je nach klinischer

Indikation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bestimmung des ALK- und ROS1-Status

Bei der Bestimmung entweder des ALK-Status oder des ROS1-Status eines Patienten ist es wichtig,dass eine gut validierte und etablierte Methode ausgewählt wird, um falsch-negative oderfalsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.

Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang bei erwachsenen

Patienten) wurde bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien Crizotinib erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Leberfunktionstests einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während derersten 2 Behandlungsmonate einmal wöchentlich, danach einmal monatlich und wenn klinischindiziert durchgeführt werden, häufiger bei Grad-2, -3- oder -4-Erhöhungen. Zu Patienten mit

Transaminasenanstieg, siehe Abschnitt 4.2.

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD/ Pneumonitis können bei Patienten auftreten, die mit

Crizotinib behandelt werden. Patienten mit pulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/ Pneumonitishinweisen, sollten überwacht werden. Bei Verdacht einer ILD/ Pneumonitis sollte die Crizotinib-

Therapie unterbrochen werden. Arzneimittelinduzierte ILD/ Pneumonitis sollte bei Patienten mit ILD-ähnlichen Beschwerden bei der Differenzialdiagnostik berücksichtigt werden, dazu gehören

Pneumonitis, strahlenbedingte Pneumonitis, allergische Pneumonitis, interstitielle Pneumonitis,

Lungenfibrose, akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS), Alveolitis, Lungeninfiltration,

Pneumonie, Lungenödem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss,

Aspirationspneumonie, Bronchitis, obliterative Bronchiolitis und Bronchiektasie. Nach Ausschlussanderer potenzieller ILD-/ Pneumonitisursachen sollte die Therapie mit Crizotinib bei der Diagnoseeiner mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden ILD/ Pneumonitis dauerhaft abgebrochenwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

QT-Intervall-Verlängerung

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, eine

QTc-Verlängerung beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2), die zu einem erhöhten Risiko fürventrikuläre Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod führen kann. Nutzenund potenzielle Risiken von Crizotinib sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mitvorbestehender Bradykardie, einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QTc-Verlängerungoder bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, von welchen bekannt ist,dass sie das QT-Intervall verlängern, sowie bei Patienten mit relevanter vorbestehender

Herzerkrankung und/ oder Störungen im Elektrolythaushalt, sorgfältig abgewogen werden. Crizotinibsollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zudem ist die regelmäßige Überwachungder Elektrokardiogramme (EKG), der Elektrolyte sowie der Nierenfunktion erforderlich. Wenn

Crizotinib eingesetzt wird, sollten so kurz wie möglich vor der Verabreichung der 1. Dosis ein EKGaufgenommen sowie eine Elektrolytbestimmung (z. B. Calcium, Magnesium, Kalium) durchgeführtwerden. Zudem wird eine regelmäßige Überwachung mittels EKG und Elektrolytbestimmungenempfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung im Fall von Erbrechen, Diarrhö, Dehydrationoder Nierenfunktionsstörung. Falls erforderlich, müssen die Elektrolyte korrigiert werden. Falls die

QTc sich im Vergleich zum Ausgangswert um 60 ms oder mehr verlängert, jedoch unter 500 ms liegt,sollte Crizotinib abgesetzt und ein Kardiologe konsultiert werden. Verlängert sich die QTc auf 500 msoder mehr, muss unverzüglich ein Kardiologe hinzugezogen werden. Für Patienten, bei denen eine

QTc-Verlängerung auftritt, siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2.

Bradykardien jeglicher Ursachen wurden im Rahmen klinischer Studien bei 13 % der mit Crizotinibbehandelten erwachsenen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC und bei 17 %der mit Crizotinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder

ALK-positivem IMT berichtet. Symptomatische Bradykardien (z. B. Synkope, Schwindel, Hypotonie)können bei Patienten, die Crizotinib erhalten, auftreten. Die vollständige Auswirkung von Crizotinibauf die Senkung der Herzfrequenz kann sich erst mehrere Wochen nach Behandlungsbeginnentwickeln. Aufgrund des erhöhten Risikos der Ausbildung einer symptomatischen Bradykardie ist die

Anwendung von Crizotinib in Kombination mit anderen bradykardisierend wirkenden Mitteln (z. B.

Betablocker, Calciumkanalblocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ wie Verapamil und Diltiazem,

Clonidin, Digoxin) so weit wie möglich zu vermeiden. Herzfrequenz und Blutdruck müssenregelmäßig überprüft werden. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosismodifikationerforderlich. Zur Behandlung von Patienten, die symptomatische Bradykardien entwickeln, siehe die

Abschnitte zu Dosismodifikation und Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In klinischen Studien mit Crizotinib und während der Beobachtung nach Markteinführung wurde beierwachsenen Patienten Herzinsuffizienz als schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende

Nebenwirkung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit oder ohne vorbestehenden Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten im

Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche

Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Eine Unterbrechung der

Anwendung, eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch muss je nach Bedarf in Betracht gezogenwerden, falls solche Symptome beobachtet werden.

Neutropenie und Leukopenie

In klinischen Studien mit Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder

ROS1-positivem NSCLC wurden Neutropenien der Grade 3 oder 4 sehr häufig gemeldet (12 %). Inklinischen Studien mit Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder

ALK-positivem IMT wurden Neutropenien der Grade 3 oder 4 sehr häufig gemeldet (68 %).

Leukopenien der Grade 3 oder 4 wurden häufig (3 %) bei Patienten mit ALK-positivem oder

ROS1-positivem NSCLC und sehr häufig (24 %) bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem

ALCL oder ALK-positivem IMT gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei weniger als 0,5 % dererwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC wurde inklinischen Studien mit Crizotinib eine febrile Neutropenie festgestellt. Bei Kindern und Jugendlichenmit entweder ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT wurde eine febrile Neutropenie häufigfestgestellt, d. h. bei einem Patienten (2,4 %). Wenn klinisch indiziert, sollte ein großes Blutbild undein Differenzialblutbild bestimmt werden. Beim Auftreten von Grad-3- oder -4-Abnormalitäten oderbei Fieber oder einer Infektion sollte beides häufiger überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien mit Crizotinib wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Bei der

Anwendung von Crizotinib nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation mittödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Perforation (z. B. Divertikulitis in der

Vorgeschichte, Metastasen des Gastrointestinaltrakts, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mitbekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) sollte Crizotinib mit Vorsicht angewendet werden.

Crizotinib sollte abgesetzt werden, wenn Patienten eine gastrointestinale Perforation entwickeln. Die

Patienten sollten über die ersten Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation informiert und daraufhingewiesen werden, in solchen Fällen rasch einen Arzt zu konsultieren.

Auswirkungen auf die Nieren

In klinischen Studien mit Crizotinib wurden bei Patienten erhöhte Kreatininwerte und eineverminderte Kreatinin-Clearance festgestellt. Bei Patienten wurde in klinischen Studien und währendder Beobachtung nach Markteinführung Nierenversagen und akutes Nierenversagen unter Crizotinib

Behandlung gemeldet. Fälle mit tödlichem Verlauf, erforderlicher Hämodialyse sowie Fälle mit

Hyperkaliämie 4. Grades wurden bei erwachsenen Patienten ebenfalls beobachtet. Eine Überwachungder Nierenfunktion bei Basisuntersuchung und während der Behandlung mit Crizotinib wirdempfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der

Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Die Crizotinib-Dosis sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Peritoneal-oder Hämodialyse benötigen, angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkungen auf das Sehvermögen

In klinischen Studien mit Crizotinib wurden bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivemoder ROS1-positivem NSCLC (n = 1.722) in 4 Fällen (0,2 %) Gesichtsfelddefekte 4. Grades mit

Verlust des Sehvermögens berichtet. Als mögliche Gründe für einen Verlust des Sehvermögenswurden Optikusatrophie oder Erkrankungen des Sehnervs genannt.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mit entweder ALK-positivem

ALCL oder ALK-positivem IMT kam es bei 25 von 41 Kindern und Jugendlichen (61 %) zu

Sehstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen mit ALCL oder IMT sollten vor dem Beginn der Behandlung mit

Crizotinib ophthalmologische Basisuntersuchungen durchgeführt werden. Eine ophthalmologische

Nachuntersuchung, einschließlich einer Untersuchung der Netzhaut, innerhalb von 1 Monat nach

Beginn der Behandlung mit Crizotinib und danach alle 3 Monate sowie bei Auftreten neuer visueller

Symptome jeglicher Art werden empfohlen. Angehörige des Gesundheitsberufe sollten Patienten und

Betreuungspersonen über Symptome in Bezug auf eine Augentoxizität und das potenzielle Risikoeines Verlusts des Sehvermögens informieren. Bei Sehstörungen des Grades 2 sollten die Symptomeüberwacht und einem Augenarzt gemeldet werden, wobei eine Dosisreduktion in Betracht gezogenwerden sollte. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Verdacht auf Augenerkrankungen des Grades3 oder 4 bis zur Abklärung abgesetzt werden, und Crizotinib sollte bei schwerem Verlust des

Sehvermögens 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden, sofern keine andere Ursache identifiziertwird (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 8).

Bei jedem Patienten mit neu auftretenden schweren Sehbehinderungen (bestkorrigierte Sehschärfe vonweniger als 6/60 bei einem oder beiden Augen) sollte die Crizotinib-Therapie abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.2). Es sollte eine ophthalmologische Abklärung bestehend aus bestkorrigierter

Sehschärfe, Netzhautfotografien, Gesichtsfeldern, optischer Kohärenztomographie (OCT) und anderer

Beurteilungsmethoden, die beim Neuauftreten von Verlust des Sehvermögens und anderen visuellen

Symptomen, sofern klinisch gerechtfertigt, indiziert sind, durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8). Für die Einschätzung der Risiken der Fortsetzung der Crizotinib-Therapie bei Patienten, die

Symptome in Bezug auf das Sehvermögen oder Sehbehinderungen entwickeln, liegen unzureichende

Informationen vor. Die Entscheidung, die Crizotinib-Therapie fortzusetzen, sollte sich am Nutzen im

Vergleich zu den Risiken für den Patienten orientieren.

Eine ophthalmologische Abklärung wird empfohlen, wenn die Sehstörungen andauern oder sichverstärken (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit XALKORI behandelt wurden, wurde über Photosensitivität berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von XALKORIeine längere Sonnenexposition zu vermeiden und bei Aufenthalt im Freien Schutzmaßnahmen zuergreifen (z. B. Verwendung von Schutzkleidung und/ oder Sonnenschutzmitteln).

Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken undmäßig starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breitesollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Anwendung von Crizotinib in Kombination mitanderen bradykardisierenden Substanzen, Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das

QT-Intervall verlängern, und/ oder Antiarrhythmika ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4

QT-Intervall-Verlängerung, Bradykardie sowie Abschnitt 4.5).

Lebensmittelwechselwirkungen

Grapefruit oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Crizotinib vermieden werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nicht-Adenokarzinom-Histologie (bei NSCLC)

Für Patienten mit ALK-positivem und ROS1-positivem NSCLC mit Nicht-Adenokarzinom-

Histologie, einschließlich Plattenepithelkarzinom, liegen nur begrenzte Informationen vor (siehe

Abschnitt 5.1).

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Natrium in der Nahrung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg- oder250-mg-Hartkapsel, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

XALKORI Granulat in Kapseln zum Öffnen

Saccharose in der Nahrung

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorptionoder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Gastrointestinale Toxizität

Crizotinib kann bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMTschwere gastrointestinale Toxizitäten verursachen. Bei Kindern und Jugendlichen mit entweder

ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT traten Erbrechen und Diarrhö bei 95 % bzw. 85 %der Patienten auf.

Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung mit Crizotinib Antiemetika anzuwenden, um

Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten werden

Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika empfohlen. Wenn bei Kindern und Jugendlichen trotzmaximaler medikamentöser Therapie länger als 3 Tage andauernde Übelkeit des Grades 3 oder

Durchfall oder Erbrechen des Grades 3 oder 4 auftreten, wird empfohlen, die Behandlung mit

Crizotinib so lange zu unterbrechen, bis die Symptome abgeklungen sind, und die Behandlung mit

Crizotinib anschließend mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufzunehmen. Unterstützende

Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr, Elektrolytersatz und Ernährungsunterstützung werden je nachklinischer Indikation empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden bei Erwachsenen durchgeführt.

Substanzen, die die Crizotinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Bei gleichzeitiger Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A-Inhibitoren wird eine Erhöhung der

Crizotinib-Plasmakonzentration erwartet. Die gleichzeitige Anwendung einer oralen 150-mg-

Einzeldosis Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor,führte zu einem Anstieg der systemischen Crizotinib-Exposition, wobei die Werte für die Fläche unterder Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUCinf) und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) für Crizotinib etwa das 3,2-fache bzw. 1,4-fache der Werte betrugen, diebei alleiniger Gabe von Crizotinib beobachtet werden.

Eine gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen Crizotinib (250 mg einmal täglich) mitwiederholten Dosen Itraconazol (200 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu

Erhöhungen der AUCtau und Cmax für Crizotinib im Steady State, die bei etwa dem 1,6-fachen bzw.dem 1,3-fachen der AUCtau und Cmax von Crizotinib alleine lagen.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (einschließlich unter anderem

Atazanavir, Ritonavir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

Clarithromycin, Telithromycin und Erythromycin) sollte deshalb vermieden werden, es sei denn, dermögliche Nutzen für den Patienten übersteigt das Risiko. In diesem Fall sollten die Patientenengmaschig auf mögliche unerwünschte Ereignisse unter Crizotinib überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Simulationen Physiologie-basierter Pharmakokinetik (PBPK) sagten einen 17%igen Anstieg der

Crizotinib Steady-State-AUC vorher, nach der Behandlung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor,

Diltiazem oder Verapamil. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Crizotinib mitmoderaten CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten.

Grapefruit oder Grapefruitsaft können ebenfalls die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöhen undsollten vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Substanzen, die die Crizotinib-Plasmakonzentrationen verringern können

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mitwiederholten Dosen Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A4-Induktor, führte im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib zu einer Abnahme der AUCtau und Cmax für Crizotinib im

Steady State um 84 % bzw. 79 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren,wozu unter anderem Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut gehören,sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Einfluss mäßig starker Induktoren wie u. a. Efavirenz oder Rifabutin wurde nicht eindeutignachgewiesen. Daher sollte deren Kombination mit Crizotinib ebenfalls vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts erhöhen

Die Löslichkeit von Crizotinib in Wasser ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH-Wert zueiner höheren Löslichkeit führt.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Die Gabe einer 250-mg-Einzeldosis Crizotinib in Form von Kapseln im Anschluss an eine 5-tägige

Behandlung mit 40 mg Esomeprazol einmal täglich führte zu einem etwa 10%igen Abfall der

Crizotinib-Gesamtexposition (AUCinf) und zu keiner Veränderung der Spitzenexposition (Cmax); das

Ausmaß der Änderung der Gesamtexposition wurde nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

XALKORI Granulat in Kapseln zum Öffnen

Die Gabe einer 250-mg-Einzeldosis Crizotinib in Form von Granulat zur Einnahme in Kapseln zum

Öffnen im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit 40 mg Esomeprazol einmal täglich führte zueinem etwa 19%igen Abfall der Crizotinib-Gesamtexposition (AUCinf) und einem 23%igen Abfall der

Cmax. Das Ausmaß der Änderung der Gesamtexposition wurde nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Crizotinib mit Substanzen, die den pH-Wert des Magensaftserhöhen (wie z. B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blocker oder Antazida), ist keine Anpassung der

Initialdosis erforderlich.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Crizotinib verändert werden können

Im Anschluss an eine 28-tägige zweimal tägliche Gabe von 250 mg Crizotinib an Tumorpatientenbetrug die AUCinf für orales Midazolam im Vergleich zur alleinigen Anwendung das 3,7-fache, wasdarauf schließen lässt, dass Crizotinib ein mäßiger CYP3A-Inhibitor ist. Die gleichzeitige Gabe von

Crizotinib mit CYP3A-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wozu unter anderem Alfentanil,

Cisaprid, Ciclosporin, Ergot-Derivate, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimusgehören, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Falls die kombinierte Gabe erforderlich ist,muss eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen.

In-vitro-Studien zeigten, dass Crizotinib ein CYP2B6-Inhibitor ist. Crizotinib hat dahermöglicherweise das Potenzial, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden (z. B. Bupropion, Efavirenz), zu erhöhen.

In In-vitro-Studien mit humanen Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Crizotinib durch den

Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) regulierte Enzymeinduzieren kann (z. B. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). In vivo wurde jedoch keine

Induktion beobachtet, wenn Crizotinib gleichzeitig mit dem CYP3A-Testsubstrat Midazolamangewendet wurde. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Crizotinib in Kombination mit Arzneimittelnangewendet wird, die hauptsächlich über diese Enzyme metabolisiert werden. Es ist zu beachten, dassdie Wirksamkeit von gleichzeitig angewendeten oralen Kontrazeptiva reduziert werden kann.

In-vitro-Studien zeigten, dass Crizotinib ein schwacher Inhibitor der Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 und UGT2B7 ist. Deswegen besteht die Möglichkeit, dass

Crizotinib die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöht, dievorwiegend von UGT1A1 (z. B. Raltegravir, Irinotecan) oder UGT2B7 (z. B. Morphin, Naloxon)metabolisiert werden.

Basierend auf einer In-vitro-Studie kann davon ausgegangen werden, dass Crizotinib intestinales P-gphemmt. Deshalb kann die Anwendung von Crizotinib zusammen mit Arzneimitteln, die

P-gp-Substrate sind (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin), deren therapeutische Wirkungund Nebenwirkungen verstärken. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn

Crizotinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

In vitro ist Crizotinib ein OCT1- und OCT2-Inhibitor. Crizotinib hat daher möglicherweise das

Potenzial, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erhöhen, die

Substrate für OCT1 oder OCT2 sind (z. B. Metformin, Procainamid).

In klinischen Studien mit Crizotinib wurden verlängerte QT-Intervalle beobachtet. Deshalb sollte diegleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervallverlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können (z. B. Klasse IA[Quinidin, Disopyramid] oder Klasse III [z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid], Methadon,

Cisaprid, Moxifloxacin, Antipsychotika usw.), sorgfältig erwogen werden. Bei Kombination solcher

Arzneimittel sollte eine Überwachung des QT-Intervalls erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In klinischen Studien wurde das Auftreten von Bradykardien beobachtet; deshalb sollte Crizotinibwegen des Risikos für ausgeprägte Bradykardie mit Vorsicht angewendet werden, wenn es in

Kombination mit anderen möglicherweise Bradykardie-auslösenden Substanzen (z. B.

Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Betablocker, Clonidin,

Guanfacin, Digoxin, Mefloquin, Anticholinesterasen, Pilocarpin) eingesetzt wird (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit XALKORIeine Schwangerschaft zu vermeiden.

Während und für mindestens 90 Tage nach der Behandlung muss eine zuverlässige

Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Gabe an schwangere Frauen kann XALKORI fetale Schädigungen verursachen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Crizotinib bei schwangeren Frauen vor. Dieses

Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine

Behandlung mit Crizotinib ist aufgrund des klinischen Zustands der Mutter erforderlich. Wenn

Crizotinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin oder die Partnerineines männlichen Patienten während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, solltendie Patientin oder die Partnerinnen der Patienten über das potenzielle Risiko für den Fetus unterrichtetwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen desmöglichen Risikos für den Säugling sollten Mütter angewiesen werden, das Stillen während der

Behandlung mit XALKORI zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf nicht klinischen Untersuchungen könnte die Behandlung mit XALKORI die männlicheund weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Sowohl Männer als auch Frauen solltensich vor der Behandlung hinsichtlich Möglichkeiten der Fertilitätskonservierung beraten lassen.

XALKORI hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Fahren oder Bedienen von Maschinen wird zu Vorsicht geraten, da bei Patientenwährend der Behandlung mit XALKORI symptomatische Bradykardie (z. B. Synkope, Schwindel,

Hypotonie), Sehstörungen oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem oder

ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den Daten der XALKORI-Exposition von1 669 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, die an 2 randomisierten

Phase-3-Studien (Studien 1007 und 1014) und 2 einarmigen Studien (Studien 1001 und 1005)teilnahmen, sowie 53 Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC, die an der einarmigen

Studie 1001 teilnahmen, insgesamt also 1 722 Patienten (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patientenerhielten eine kontinuierliche orale Initialdosis von 250 mg zweimal täglich. In der Studie 1014 betrugdie mediane Behandlungsdauer bei Patienten im Crizotinib-Arm (n = 171) 47 Wochen; die mediane

Behandlungsdauer betrug bei Patienten, die aus dem Chemotherapie-Arm zu Crizotinib wechselten(n = 109), 23 Wochen. In der Studie 1007 betrug die mediane Behandlungsdauer bei Patienten im

Crizotinib-Arm (n = 172) 48 Wochen. Für Patienten mit ALK-positivem NSCLC in den

Studien 1001 (n = 154) und 1005 (n = 1 063) betrug die mediane Behandlungsdauer 57 bzw.45 Wochen. Für die Patienten mit ROS1-positivem NSCLC in Studie 1001 (n = 53) betrug diemediane Behandlungsdauer 101 Wochen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei 1 722 Patienten mit entweder ALK-positivem oder

ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/ Pneumonitis, Neutropenie und

QT-Intervall-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) bei

Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC waren Sehstörungen, Übelkeit,

Diarrhö, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Transaminasenerhöhung, Müdigkeit, verminderter Appetit,

Schwindel und Neuropathie.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %, Häufigkeit jeglicher Ursachen), die mit der Unterbrechungder Gabe des Arzneimittels verbunden waren, waren Neutropenie (11 %), Transaminasenerhöhung(7 %), Erbrechen (5 %) und Übelkeit (4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %, Häufigkeitjeglicher Ursachen), die mit Dosisreduktionen verbunden waren, waren Transaminasenerhöhung (4 %)und Neutropenie (3 %). Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die mit einem dauerhaften

Therapieabbruch verbunden waren, traten bei 302 (18 %) Patienten auf, wobei die häufigsten (≥ 1 %)

ILD (1 %) und Transaminasenerhöhungen (1 %) waren.

In Tabelle 9 werden Nebenwirkungen aufgelistet, die bei 1 722 Patienten mit entweder

ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC auftraten, die Crizotinib in2 randomisierten Phase-3-Studien (1007 und 1014) und 2 einarmigen klinischen Studien (1001 und1005) erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Die in Tabelle 9 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und

Häufigkeitskategorien geordnet, wobei die Häufigkeitskategorien entsprechend der folgenden

Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt.

Tabelle 9: In klinischen Studien zu NSCLC mit Crizotinib (n = 1 722) berichtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes Neutropeniea (22 %)und des Lymphsystems Anämieb (15 %)

Leukopeniec (15 %)

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Hypophosphatämie

Ernährungsstörungen (30 %) (6 %)

Erkrankungen des Neuropathied (25 %)

Nervensystems Dysgeusie (21 %)

Augenerkrankungen Sehstörungene (63 %)

Herzerkrankungen Schwindelf (26 %) Herzinsuffizienzh

Bradykardieg (13 %) (1 %)

Verlängertes QT-

Intervall im

Elektrokardiogramm(4 %)

Synkope (3 %)

Erkrankungen der Interstitielle

Atemwege, des Brustraums Lungenerkrankungiund Mediastinums (3 %)

Erkrankungen des Erbrechen (51 %) Ösophagitisk (2 %) Gastrointestinale

Gastrointestinaltrakts Diarrhö (54 %) Dyspepsie (8 %) Perforationl

Übelkeit (57 %) (< 1 %)

Obstipation (43 %)

Abdominalschmerzj(21 %)

Leber- und Transaminasenerhöhungm Alkalische Leberversagen

Gallenerkrankungen (32 %) Phosphatase im Blut (< 1 %)erhöht (7 %)

Erkrankungen der Haut und Ausschlag (13 %) Photosensitivitätdes Unterhautgewebes (< 1 %)

Erkrankungen der Nieren Nierenzysten (3 %) Akutesund Harnwege Kreatinin im Blut Nierenversagenerhöhto (8 %) (< 1 %)

Nierenversagen(< 1 %)

Allgemeine Erkrankungen Ödemp (47 %)und Beschwerden am Müdigkeit (30 %)

Verabreichungsort

Untersuchungen Testosteronspiegel Kreatinphospho-im Blut vermindertq kinase im Blut(2 %) erhöht (< 1 %)*

Bezeichnungen von Nebenwirkungen, die sich auf dasselbe medizinische Konzept oder dieselbe Erkrankungbeziehen, wurden in Tabelle 9 unter einer Bezeichnung als Nebenwirkung zusammengefasst. Bis zum Datenschnitttatsächlich in der Studie verwendete Bezeichnungen, die unter der betreffenden Nebenwirkung zusammengefasstwurden, sind im Folgenden in Klammern angegeben.

* Kreatinphosphokinase war kein standardmäßig in den klinischen Studien zu Crizotinib untersuchter Laborwert.

a. Neutropenie (febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt)

b. Anämie (Anämie, Hämoglobin erniedrigt, hypochrome Anämie)

c. Leukopenie (Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt)

d. Neuropathie (Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter

Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere

Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes

Gefühl auf der Haut)

e. Sehstörungen (Diplopie, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehschärfevermindert, visuelles Leuchten, beeinträchtigtes Sehen, visuelle Perseveration, Glaskörpertrübungen)

f. Schwindel (Gleichgewichtsstörung, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope)g. Bradykardie (Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie)h. Herzinsuffizienz (Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion verringert,linksventrikuläre Dysfunktion, Lungenödem). Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1.722) hatten19 (1,1 %) Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 (0,5 %)

Patienten hatten Grad 3 oder 4 und 3 (0,2 %) Patienten einen tödlichen Verlauf.

i. Interstitielle Lungenerkrankung (akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle

Lungenerkrankung, Pneumonitis)j. Abdominalschmerz (abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen,

Oberbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz)k. Ösophagitis (Ösophagitis, ösophageale Ulkuskrankheit)l. Gastrointestinale Perforation (gastrointestinale Perforation, Darmperforation, Dickdarmperforation)m. Transaminasenerhöhung (Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal,

Transaminasenerhöhung)n. Nierenzyste (Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion)o. Kreatinin im Blut erhöht (Kreatinin im Blut erhöht, Kreatinin-Clearance der Nieren vermindert)p. Ödem (Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres

Ödem, Periorbitalödem)q. Testosteronspiegel im Blut vermindert (Testosteronspiegel im Blut vermindert, Hypogonadismus, sekundärer

Hypogonadismus)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Kindern und Jugendlichen

Die Population für die Sicherheitsanalyse aus 110 Kindern und Jugendlichen mit allen Tumorarten (im

Alter von 1 bis < 18 Jahren), die 41 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen

ALK-positiven ALCL oder inoperablem, rezidiviertem oder refraktärem ALK-positiven IMTumfasste, basierte auf Patienten, die Crizotinib in 2 einarmigen Studien erhielten: Studie 0912 (n = 36)und Studie 1013 (n = 5). In Studie 0912 erhielten die Patienten Crizotinib mit einer Initialdosis von100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 oder 365 mg/m2 zweimal täglich. In

Studie 1013 wurde Crizotinib in einer Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht. Die

Gesamtpopulation bestand aus 25 Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL im Alter von3 bis < 18 Jahren und 16 Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem IMT im Alter von2 bis < 18 Jahren. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Crizotinib bei Kindern und

Jugendlichen in den unterschiedlichen Untergruppen (Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit)vor. Definitive Schlussfolgerungen können deshalb nicht gezogen werden. Die Sicherheitsprofilewaren in den Untergruppen Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit einheitlich, obwohl esinnerhalb jeder Untergruppe leichte Unterschiede in der Häufigkeit der Nebenwirkungen gab. Die amhäufigsten in allen Untergruppen (Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit) berichteten

Nebenwirkungen (≥ 80 %) waren erhöhte Transaminasen, Erbrechen, Neutropenie, Übelkeit, Diarrhöund Leukopenie. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (90 %) war Neutropenie.

Die mediane Behandlungsdauer betrug bei Kindern und Jugendlichen mit allen Tumorarten2,8 Monate. 11 Patienten (10 %) brachen die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung endgültig ab.

Bei 47 Patienten (43 %) bzw. 15 Patienten (14 %) wurde die Behandlung unterbrochen oder die Dosisreduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 60 %) waren erhöhte Transaminasen, Erbrechen,

Neutropenie, Übelkeit, Diarrhö und Leukopenie. Die häufigste Nebenwirkung des Grades 3 oder 4(≥40 %) war Neutropenie.

Die mediane Behandlungsdauer bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL betrug5,1 Monate. 1 Patient (4 %) brach die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung endgültig ab. 11 von25 Patienten (44 %) mit ALK-positivem ALCL brachen die Behandlung mit Crizotinib aufgrund einernachfolgenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) endgültig ab. Bei 17 Patienten(68 %) wurde die Behandlung unterbrochen, und bei 4 Patienten (16 %) wurde die Dosis reduziert.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 80 %) waren Durchfall, Erbrechen, erhöhte Transaminasen,

Neutropenie, Leukopenie und Übelkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 (≥ 40 %)waren Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie.

Die mediane Behandlungsdauer bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem IMT betrug21,8 Monate. 4 Patienten (25 %) brachen die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung endgültig ab. Bei12 Patienten (75 %) wurde die Behandlung unterbrochen, und bei 4 Patienten (25 %) wurde die Dosisreduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 80 %) waren Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen. Diehäufigste Nebenwirkung des Grades 3 oder 4 (≥ 40 %) war Neutropenie.

Das Sicherheitsprofil von Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder

ALK-positivem IMT entsprach im Allgemeinen demjenigen, das zuvor bei Erwachsenen mit

ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC festgestellt worden war, mit einigen

Abweichungen in der Häufigkeit. Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö als Nebenwirkungen des

Grades 3 oder 4 wurden bei Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder

ALK-positivem IMT häufiger berichtet (Unterschied von ≥ 10 %) als bei erwachsenen Patienten mit

ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC. Das Alter, die Komorbiditäten und die zugrundeliegenden Erkrankungen sind in diesen zwei Populationen unterschiedlich, was die unterschiedliche

Häufigkeit erklären könnte.

Die in Tabelle 10 aufgeführten Nebenwirkungen für Kinder und Jugendliche mit allen Tumorartensind nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet, wobei die Häufigkeitskategorienentsprechend der folgenden Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnetaufgeführt.

Tabelle 10: Bei Kindern und Jugendlichen berichtete Nebenwirkungen (n = 110)

Alle Tumorarten(n = 110)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Neutropeniea (71 %)

Blutes und des Leukopenieb (63 %)

Lymphsystems Anämiec (52 %)

Thrombozytopenied (21 %)

Stoffwechsel- und Hypophosphatämie (30 %)

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (39 %)

Erkrankungen des Neuropathiee (26 %)

Nervensystems Dysgeusie (10 %)

Augenerkrankungen Sehstörungenf (44 %)

Herzerkrankungen Bradykardieg (14 %) Verlängertes QT-Intervall im

Schwindel (16 %) Elektrokardiogramm (4 %)

Erkrankungen des Erbrechen (77 %) Ösophagitis (4 %)

Gastrointestinaltrakts Diarrhö (69 %)

Übelkeit (71 %)

Obstipation (31 %)

Dyspepsie (10 %)

Abdominalschmerzh (43 %)

Leber- und Transaminasenerhöhungi (87 %)

Gallenerkrankungen Alkalische Phosphatase im Bluterhöht (19 %)

Alle Tumorarten(n = 110)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen der Haut Ausschlag (3 %)und des

Unterhautgewebes

Erkrankungen der Kreatinin im Blut erhöht (45 %)

Nieren und Harnwege

Allgemeine Ödemj (20 %)

Erkrankungen und Müdigkeit (46 %)

Beschwerden am

Verabreichungsort

Datenschnitt: 03 September 2019

Bezeichnungen von Nebenwirkungen, die sich auf dasselbe medizinische Konzept oder dieselbe

Erkrankung beziehen, wurden in Tabelle 10 unter einer Bezeichnung als Nebenwirkungzusammengefasst. Bis zum Datenschnitt tatsächlich in der Studie gemeldete Bezeichnungen, dieunter der betreffenden Nebenwirkung zusammengefasst wurden, sind im Folgenden in Klammernangegeben.

a. Neutropenie (febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt)

b. Leukopenie (Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt)

c. Anämie (Anämie, makrozytäre Anämie, megaloblastäre Anämie, Hämoglobin, Hämoglobinerniedrigt, hyperchrome Anämie, hypochrome Anämie, hypoplastische Anämie, mikrozytäre

Anämie, normochrome normozytäre Anämie)

d. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie)

e. Neuropathie (Brennen, Gangstörung, Muskelschwäche, Parästhesie, periphere motorische

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie)

f. Sehstörungen (Photophobie, Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert,beeinträchtigtes Sehen, Glaskörpertrübungen)g. Bradykardie (Bradykardie, Sinusbradykardie)h. Abdominalschmerz (abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen,

Oberbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz)i. Transaminasenerhöhung (Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht)j. Ödem (Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Periorbitalödem)

Obwohl nicht alle bei der erwachsenen Population festgestellten Nebenwirkungen in klinischen

Studien mit Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, sollten die gleichen Nebenwirkungen, diebei erwachsenen Patienten auftreten, auch bei Kindern und Jugendlichen in Betracht gezogen werden.

Die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für erwachsene Patienten sollten auch für

Kinder und Jugendliche gelten.

Patienten sollten hinsichtlich Hepatotoxizität überwacht und wie in den Abschnitten 4.2 und 4.4empfohlen behandelt werden.

Erwachsene Patienten mit NSCLC

Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 0,1 % der 1 722 erwachsenen

Patienten mit NSCLC auf, die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Eingleichzeitiger Anstieg von ALT und/ oder AST > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN ohnesignifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (≤ 2 × ULN) wurde bei weniger als 1 % der

Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, beobachtet.

Grad-3- und -4-Erhöhungen der ALT oder AST wurden bei jeweils 187 (11 %) und 95 (6 %) dererwachsenen Patienten beobachtet. Bei 17 (1 %) der Patienten musste die Therapie aufgrund von

Transaminasenerhöhungen abgebrochen werden, was einen Anhaltspunkt dafür darstellt, dass diese

Ereignisse in der Regel mittels Dosisanpassungen, wie in der Tabelle 4 definiert (siehe Abschnitt 4.2),beherrscht werden konnten. In der randomisierten Phase-3-Studie 1014 wurden Grad-3-und -4-Erhöhungen von ALT oder AST bei 15 % und 8 % der Patienten, die mit Crizotinib behandeltwurden, gegenüber 2 % und 1 % der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, beobachtet. In derrandomisierten Phase-3-Studie 1007 wurden Grad-3- und -4-Erhöhungen von ALT oder AST bei 18 %und 9 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, sowie 5 % und < 1 % der Patienten, die eine

Chemotherapie erhielten, beobachtet.

Transaminasenerhöhungen traten in der Regel innerhalb der ersten 2 Behandlungsmonate auf. Diemediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Transaminasenerhöhungen von Grad 1 oder 2 betrug in

Studien mit Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem

NSCLC 23 Tage. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Transaminasenerhöhungen von

Grad 3 oder 4 betrug 43 Tage.

Transaminasenerhöhungen der Grade 3 und 4 waren im Allgemeinen nach Unterbrechung der

Arzneimittelgabe reversibel. In Studien mit Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder

ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC (n = 1 722) mussten bei 76 Patienten (4 %) aufgrundder Transaminasenerhöhungen Dosisreduktionen vorgenommen werden. Bei 17 (1 %) der Patientenwar jedoch ein dauerhafter Therapieabbruch erforderlich.

In klinischen Studien bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen Tumorarten, die mit

Crizotinib behandelt wurden, kam es bei jeweils 70 % bzw. 75 % der Patienten zu AST- bzw. ALT-

Erhöhungen. Erhöhungen des Grades 3 und 4 traten bei jeweils 7 % bzw. 6 % der Patienten auf.

Gastrointestinale Wirkungen

Die unterstützende Behandlung sollte die Anwendung von Antiemetika umfassen. Weitereunterstützende Maßnahmen für Kinder und Jugendliche, siehe Abschnitt 4.4.

Erwachsene Patienten mit NSCLC

Übelkeit (57 %), Diarrhö (54 %), Erbrechen (51 %) und Obstipation (43 %) waren die am häufigstenberichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen jeglicher Ursachen bei erwachsenen Patienten mitentweder ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC. In den meisten Fällen handelte es sich umleichte bis mittelschwere Ereignisse. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten von Übelkeit und

Erbrechen betrug 3 Tage. Die Häufigkeit dieser Ereignisse nahm nach 3 Wochen Behandlung ab. Diemediane Zeitspanne bis zum Auftreten von Diarrhö und Obstipation betrug 13 bzw. 17 Tage. Teil derunterstützenden Behandlung bei Diarrhö und Obstipation sollte die Gabe der üblichen Antidiarrhoikabzw. Laxanzien sein.

In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit NSCLC, die mit Crizotinib behandelt wurden,wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Bei der Anwendung von Crizotinib nach

Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Verlauf berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien waren Erbrechen (77 %), Diarrhö (69 %), Übelkeit (71 %), Abdominalschmerz(43 %) und Obstipation (31 %) bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen Tumorarten,die mit Crizotinib behandelt wurden, die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungenjeglicher Ursache. Bei Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT, die mit

Crizotinib behandelt wurden, waren Erbrechen (95 %), Diarrhö (85 %), Übelkeit (83 %),

Abdominalschmerz (54 %) und Obstipation (34 %) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen

Nebenwirkungen jeglicher Ursache (siehe Abschnitt 4.4). Crizotinib kann bei Kindern und

Jugendlichen mit ALCL oder IMT schwere gastrointestinale Toxizitäten verursachen (siehe

Abschnitt 4.4).

QT-Intervall-Verlängerung

Eine QT-Verlängerung kann zu Arrhythmien führen und ist ein Risikofaktor für einen plötzlichen Tod.

Eine QT-Verlängerung kann sich klinisch als Bradykardie, Schwindel und Synkope manifestieren. Des

Weiteren können Elektrolytstörungen, Dehydration und Bradykardie das Risiko einer QTc-

Verlängerung erhöhen, daher wird bei Patienten mit einer GI-Toxizität eine regelmäßige Kontrolle des

EKGs und der Elektrolytlevel empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit NSCLC

In Studien bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivemfortgeschrittenen NSCLC wurde ein QTcF (korrigiertes QT mittels Fridericia-Methode) ≥ 500 ms bei34 (2,1 %) von 1 619 Patienten mit mindestens 1 EKG-Ableitung nach der Baseline aufgezeichnet,und eine maximale Erhöhung im Vergleich zum Ausgangswert des QTcF ≥ 60 ms wurde bei79 (5,0 %) von 1 585 Patienten mit 1 EKG-Ableitung bei der Baseline und mindestens 1 EKG-

Ableitung nach der Baseline beobachtet. Bei 27 (1,6 %) von 1 722 Patienten wurde im

Elektrokardiogramm eine Grad 3 oder 4 QT-Verlängerung jeglicher Ursachen festgestellt (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 4.5 und 5.2).

In einer einarmigen EKG-Substudie bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.2), bei derverblindete manuelle EKG-Messungen eingesetzt wurden, hatten 11 (21 %) Patienten einen Anstiegdes QTcF von ≥ 30 bis < 60 ms und 1 Patient (2 %) hatte einen Anstieg des QTcF von ≥ 60 ms im

Vergleich zum Ausgangswert. Keiner der Patienten hatte ein maximales QTcF ≥ 480 ms. Die zentrale

Trendanalyse zeigte, dass die größte mittlere Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert für QTcFbei 12,3 ms lag (95%-KI 5,1 bis 19,5 ms, Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [LS] aus der Varianzanalyse[ANOVA]) und 6 Stunden nach Gabe der Dosis an Tag 1 des Zyklus 2 auftrat. Alle oberen Grenzendes 90%-KI für die mittlere Veränderung (LS) im Vergleich zum Ausgangswert für QTcF lagen anallen Zeitpunkten an Tag 1 des Zyklus 2 bei < 20 ms.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurde bei 4 % der Patienten ein verlängertes QT im Elektrokardiogramm berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit Bradykardie im Zusammenhang stehen,sollte sorgfältig überprüft werden. Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, solltengemäß den Empfehlungen in den Abschnitten zu Dosismodifikation und Warnhinweisen und

Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Erwachsene Patienten mit NSCLC

In Studien mit Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC wurden bei 219 (13 %) von 1 722 Patienten, die mit Crizotinibbehandelt wurden, Bradykardien jeglicher Ursachen festgestellt. Die meisten Ereignisse verliefenmild. Insgesamt 259 (16 %) von 1 666 Patienten mit mindestens 1 Messung der Vitalzeichen nach der

Baseline hatten eine Herzfrequenz < 50 bpm.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurden bei 14 % der Patienten Bradykardien jeglicher Ursachen berichtet, einschließlich

Bradykardie Grad 3 bei 1 % der Patienten.

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Patienten mit pulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisen, sollten überwachtwerden. Andere potenzielle Ursachen von ILD/ Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erwachsene Patienten mit NSCLC

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle von ILD/ Pneumonitis können bei Patienten, die mit

Crizotinib behandelt werden, auftreten. In Studien bei erwachsenen Patienten mit entweder

ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC (n = 1 722) hatten 50 (3 %) Patienten, die mit

Crizotinib behandelt wurden, eine ILD jeglicher Ursache jeglichen Grades, einschließlich 18 (1 %)

Patienten mit Grad 3 oder 4 sowie 8 (< 1 %) Patienten mit tödlichem Ausgang. Gemäß der Beurteilungdurch ein unabhängiges Bewertungsgremium (Independent Review Committee, IRC) der Patienten mit

ALK-positivem NSCLC (n = 1 669) hatten 20 (1,2 %) Patienten eine ILD/ Pneumonitis, einschließlich10 (< 1 %) Patienten mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle traten in der Regel innerhalb von 3 Monatennach Behandlungsbeginn auf.

ILD/ Pneumonitis wurde in klinischen Studien mit Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mitunterschiedlichen Tumorarten bei 1 Patienten (1 %) berichtet. Es handelte sich um eine Pneumonitisdes Grades 1.

Wirkungen auf das Sehvermögen

Eine ophthalmologische Abklärung wird empfohlen, wenn die Sehstörungen andauern oder sichverschlimmern. Bei Kindern und Jugendlichen wird eine ophthalmologische Basisuntersuchung vor

Beginn der Behandlung sowie weitere Untersuchungen nach dem Beginn der Behandlung empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erwachsene Patienten mit NSCLC

In klinischen Studien von Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder

ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1 722) wurden bei 4 Patienten (0,2 %)

Gesichtsfelddefekte 4. Grades mit Verlust des Sehvermögens berichtet. Optikusatrophie und

Erkrankungen des Sehnervs wurden als mögliche Gründe für den Verlust des Sehvermögens genannt(siehe Abschnitt 4.4).

Sehstörungen jeglicher Ursachen und jeglicher Grade, zumeist visuelle Beeinträchtigungen, Photopsie,verschwommenes Sehen und Glaskörpertrübungen, berichteten 1 084 (63 %) von 1 722 erwachsenen

Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden. Von den 1 084 Patienten mit Sehstörungen hatten95 % Ereignisse, die mild verliefen. Bei 7 (0,4 %) Patienten war eine vorübergehende

Therapieunterbrechung notwendig und bei 2 (0,1 %) Patienten war aufgrund von Sehstörungen eine

Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung aufgrund von Sehstörungen warbei keinem der 1 722 Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, erforderlich.

Basierend auf dem Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK) berichteten erwachsene

Patienten, die in Studie 1007 und in Studie 1014 mit Crizotinib behandelt wurden, im Vergleich zu

Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, eine höhere Inzidenz von Sehstörungen. Die

Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der 1. Woche der Anwendung des Arzneimittels auf.

Die meisten Patienten im Crizotinib-Arm der randomisierten Phase-3-Studien 1007 und 1014 (> 50 %)berichteten Sehstörungen, die gemäß VSAQ-ALK an 4 bis 7 Tagen pro Woche auftraten, bis zu1 Minute andauerten und mild waren oder keine Auswirkungen auf alltägliche Aktivitäten hatten (0bis 3 Punkte von maximal 10 Punkten).

Eine ophthalmologische Substudie mit spezifisch ophthalmologischen Untersuchungsmethoden wurdezu definierten Zeitpunkten an 54 erwachsenen NSCLC-Patienten durchgeführt, die zweimal täglich250 mg Crizotinib erhielten. Bei 38 (70,4 %) der 54 Patienten trat eine therapiebedingte

Augenerkrankung jeglicher Ursache auf. Bei 30 dieser Patienten wurden ophthalmologische

Untersuchungen durchgeführt. Von diesen 30 Patienten wurde bei 14 (36,8 %) eine ophthalmologische

Anomalie jeglicher Art festgestellt, bei 16 (42,1 %) ergab sich kein ophthalmologischer Befund. Diehäufigsten Befunde betrafen Spaltlampenmikroskopie (21,1 %), Funduskopie (15,8 %) und

Sehschärfe (13,2 %). Bei vielen der Patienten waren bereits vorbestehende ophthalmologische

Anomalien und Begleiterkrankungen dokumentiert, die zu den Augenbefunden beigetragen habenkönnten; ein ursächlicher Zusammenhang mit Crizotinib konnte nicht schlüssig gezeigt werden. Esgab keine Befunde bezüglich des Tyndallphänomens und der Partikelzahl in der Augenvorderkammer.

Keine der mit Crizotinib assoziierten Sehstörungen schien mit Änderungen der bestkorrigierten

Sehschärfe, des Glaskörpers, der Retina oder des Sehnervs in Zusammenhang zu stehen.

Bei erwachsenen Patienten mit neu auftretendem Verlust des Sehvermögens 4. Grades sollte die

Crizotinib-Therapie abgebrochen und eine ophthalmologische Abklärung durchgeführt werden.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurden bei 48 Patienten (44 %) Sehstörungen berichtet. Die häufigsten visuellen

Symptome waren verschwommenes Sehen (20 %) und beeinträchtigtes Sehen (11 %).

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 41 Kindern und Jugendlichen mit ALK-positivem ALCL oder

ALK-positivem IMT wurden bei 25 Patienten (61 %) Sehstörungen berichtet. Von den Kindern und

Jugendlichen, bei denen Sehstörungen auftraten, hatte ein Patient mit IMT eine myope Erkrankung des

Sehnervs des Grades 3, die bei Studienbeginn als Grad 1 vorlag. Die häufigsten visuellen Symptomewaren verschwommenes Sehen (24 %), beeinträchtigtes Sehen (20 %), Photopsie (17 %) und

Glaskörpertrübungen (15 %), die alle als Grad 1 oder 2 vorlagen.

Wirkungen auf das Nervensystem

Erwachsene Patienten mit NSCLC

Neuropathien jeglicher Ursachen, wie in Tabelle 9 definiert, berichteten 435 (25 %) von1 722 erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen

NSCLC, die mit Crizotinib behandelt wurden. Ebenfalls sehr häufig wurde in diesen Studien über

Dysgeusie berichtet, deren Schwere hauptsächlich Grad 1 betrug.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurden bei jeweils 26 % bzw. 9 % der Patienten Neuropathie bzw. Dysgeusie berichtet.

Nierenzyste

Bei Patienten mit Nierenzysten sollte eine regelmäßige Überwachung mit Bildgebung und

Urinanalysen erwogen werden.

Erwachsene Patienten mit NSCLC

Komplexe Nierenzysten jeglicher Ursachen wurden von 52 (3 %) von 1 722 erwachsenen Patientenmit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit Crizotinibbehandelt wurden, berichtet. Bei einigen Patienten wurde eine lokale zystische Invasion berichtet, dieüber die Niere hinausging.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurden keine Nierenzysten berichtet.

Neutropenie und Leukopenie

Wenn klinisch indiziert, sollten das große Blutbild und das Differenzialblutbild bestimmt werden,engmaschig bei Grad-3- oder -4-Toxizitäten sowie bei Auftreten von Fieber oder einer Infektion. Zu

Patienten, die hämatologische Abweichungen in Laboruntersuchungen entwickeln, siehe

Abschnitt 4.2.

Erwachsene Patienten mit NSCLC

In Studien bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivemfortgeschrittenen NSCLC (n = 1 722) wurde Neutropenie der Grade 3 oder 4 bei 212 (12 %) Patienten,die mit Crizotinib behandelt wurden, beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten von

Neutropenien jeglichen Grades lag bei 89 Tagen. Bei 3 % bzw. < 1 % der Patienten war aufgrund der

Neutropenie eine Dosisreduktion bzw. ein dauerhafter Therapieabbruch erforderlich. Bei weniger als0,5 % der Patienten wurde in den klinischen Studien mit Crizotinib eine febrile Neutropenie berichtet.

In Studien bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivemfortgeschrittenen NSCLC (n = 1 722) wurde bei 48 (3 %) Patienten, die mit Crizotinib behandeltwurden, eine Leukopenie der Grade 3 oder 4 beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftretenvon Leukopenien jeglichen Grades betrug 85 Tage. Bei < 0,5 % der Patienten war aufgrund von

Leukopenien eine Dosisreduktion erforderlich. Bei keinem der Patienten war ein dauerhafter Abbruchder Behandlung mit Crizotinib aufgrund von Leukopenien erforderlich.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder

ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC wurde eine Abnahme der Leukozyten bzw. Neutrophilender Grade 3 oder 4 mit einer Häufigkeit von 4 % bzw. 13 % beobachtet.

In klinischen Studien mit Crizotinib bei 110 Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen

Tumorarten wurde bei 71 % der Patienten eine Neutropenie berichtet, einschließlich einer Neutropeniedes Grades 3 oder 4, die bei 58 Patienten (53 %) beobachtet wurde. Bei 4 Patienten (3,6 %) kam es zueiner febrilen Neutropenie. Leukopenie wurde bei 63 % der Patienten berichtet, einschließlich

Leukopenie des Grades 3 oder 4, die bei 18 Patienten (16 %) beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen. Es gibt kein Antidot für XALKORI.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01ED01

Crizotinib ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der ALK-Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) undihrer onkogenen Varianten (z. B. ALK-Fusionsereignisse und bestimmte ALK-Mutationen). Des

Weiteren ist Crizotinib ein Inhibitor der Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR,c-Met)-RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur-d’Origine-Nantais (RON)-RTK. In biochemischen Assayszeigte Crizotinib eine konzentrationsabhängige Hemmung der Kinaseaktivität von ALK, ROS1 undc-Met und inhibierte die Phosphorylierung und modulierte Kinase-abhängige Phänotypen inzellbasierten Assays. In Tumorzelllinien, die ALK-Fusionsereignisse (einschließlich Echinoderm

Microtubule-associated Protein-like 4 [EML4]-ALK und Nukleophosmin [NPM]-ALK),

ROS1-Fusionsereignisse oder Amplifikationen des ALK- oder MET-Genlokus aufwiesen, zeigte

Crizotinib eine wirksame und selektive Aktivität zur Wachstumshemmung und induzierte Apoptose.

In Mäusen, die Tumorxenotransplantate trugen, welche ALK-Fusionsproteine exprimierten, zeigte

Crizotinib eine antitumorale Wirksamkeit, einschließlich einer ausgeprägten zytoreduktiven

Anti-Tumor-Aktivität. In vivo war die Wirksamkeit von Crizotinib in Tumoren dosisabhängig undkorrelierte mit der pharmakodynamischen Hemmung der Phosphorylierung von

ALK-Fusionsproteinen (einschließlich EML4-ALK und NPM-ALK). Crizotinib zeigte außerdem eineausgeprägte Antitumoraktivität in Maus-Xenotransplantat-Studien, in denen Tumoren aus einer Reihevon NIH-3T3-Zelllinien gebildet wurden, die wichtige ROS1-Fusionsproteine exprimierten, die in

Tumoren beim Menschen nachgewiesen werden. Die Wirksamkeit von Crizotinib in Tumoren wardosisabhängig und korrelierte mit einer Hemmung der ROS1-Phosphorylierung in vivo. In-vitro-

Studien an 2 ALCL-Zelllinien (SU-DHL-1 und Karpas-299, beide mit NPM-ALK) zeigten, dass

Crizotinib eine Apoptose induzieren konnte. In Karpas-299-Zellen hemmte Crizotinib bei klinischerreichbaren Dosen zudem die Proliferation und ALK-vermittelte Signalübertragung. In-vivo-Datenaus einem Karpas-299-Modell zeigten eine vollständige Rückbildung des Tumors bei einer Dosis von100 mg/kg einmal täglich.

Nicht vorbehandeltes ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC - randomisierte Phase-3-Studie 1014

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Crizotinib bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivemmetastasierten NSCLC, die zuvor keine systemische Behandlung gegen die fortgeschrittene

Erkrankung erhalten hatten, wurden in der globalen, randomisierten, offenen Studie 1014 aufgezeigt.

Die Gesamtpopulation umfasste 343 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, das vorder Randomisierung mittels Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) identifiziert worden war:172 Patienten wurden in den Crizotinib-Arm randomisiert und 171 Patienten wurden in den

Chemotherapie-Arm (Pemetrexed + Carboplatin oder Cisplatin; bis zu 6 Behandlungszyklen)randomisiert. Die demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der Gesamtpopulationwaren: 62 % weiblich, medianes Alter 53 Jahre, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-PS-

Ausgangswert 0 oder 1 (95 %), 51 % weiß und 46 % asiatisch, 4 % aktuelle Raucher, 32 % ehemalige

Raucher und 64 %, die nie geraucht haben. Die krankheitsspezifischen Charakteristika waren:metastasierte Erkrankung bei 98 % der Patienten, histologische Klassifizierung des Tumors als

Adenokarzinom bei 92 % der Patienten und Hirnmetastasen bei 27 % der Patienten.

Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes die Crizotinib-Behandlung auch nach dem

Auftreten der RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)-definierten

Krankheitsprogression fortsetzen, wenn der Eindruck bestand, dass der Patient daraus weiterhin einenklinischen Nutzen bezog. 65 von 89 (73 %) Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, und 11von 132 (8,3 %) Patienten, die die Chemotherapie erhielten, setzten die Behandlung über einen

Zeitraum von mindestens 3 Wochen nach objektiver Krankheitsprogression fort. Patienten, die im

Rahmen der Randomisierung dem Chemotherapie-Arm zugeordnet worden waren, konnten beim

Vorliegen einer nach RECIST definierten und durch die unabhängige radiologische Begutachtung(Independent Radiology Review, IRR) bestätigten Krankheitsprogression auf Crizotinib wechseln.144 (84 %) Patienten im Chemotherapie-Arm wurden anschließend mit Crizotinib behandelt.

Crizotinib führte im Vergleich zur Chemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung der mittelsunabhängiger radiologischer Untersuchung (IRR) bestimmten progressionsfreien Überlebenszeit(Progression-Free Survival, PFS), dem primären Ziel der Studie. Die positive Auswirkung von

Crizotinib auf das PFS zeigte sich in allen Subgruppen der Patienten, definiert anhand der

Basischarakteristika, wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Raucherstatus, Zeit seit der

Diagnose, ECOG-PS sowie Vorliegen von Hirnmetastasen. Zahlenmäßig verbesserte sich das

Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) bei Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden,wenngleich diese Verbesserung nicht statistisch signifikant war. Wirksamkeitsdaten aus derrandomisierten Phase-3-Studie 1014 sind in der Tabelle 11 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-

Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) sind in den

Abbildungen 1 bzw. 2 dargestellt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsdaten aus der randomisierten Phase-3-Studie 1014(Gesamtpopulation) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem ALK-positivemfortgeschrittenen NSCLC*

Wirksamkeitsparameter Crizotinib Chemotherapien = 172 n = 171

Progressionsfreie Überlebenszeit (basierend aufunabhängiger radiologischer Untersuchung [IRR])

Anzahl der Patienten mit Ereignis, n (%) 100 (58 %) 137 (80 %)

Mediane PFS in Monaten (95%-KI) 10,9 (8,3; 13,9) 7,0a (6,8; 8,2)

HR (95%-KI)b 0,45 (0,35; 0,60)p-Wertc < 0,0001

Gesamtüberlebend

Anzahl der Todesfälle, n (%) 71 (41 %) 81 (47 %)

Medianes Gesamtüberleben (OS) in Monaten NE (45,8; NE) 47,5 (32,2; NE)(95%-KI)

HR (95%-KI)b 0,76 (0,55; 1,05)p-Wertc 0,0489

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit nach 83,5 (77,0; 88,3) 78,4 (71,3; 83,9)12 Monatend % (95%-KI)

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit nach 71,5 (64,0; 77,7) 66,6 (58,8; 73,2)18 Monatend % (95%-KI)

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit nach 56,6 (48,3; 64,1) 49,1 (40,5; 57,1)48 Monatend % (95%-KI)

Objektive Ansprechrate (basierend aufunabhängiger radiologischer Untersuchung [IRR])

Objektive Ansprechrate % (95%-KI) 74 % (67, 81) 45 %e (37, 53)p-Wertf < 0,0001

Dauer des Ansprechens

Monateg (95%-KI) 11,3 (8,1; 13,8) 5,3 (4,1; 5,8)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; IRR = unabhängige radiologische Untersuchung;n = Anzahl Patienten; NE = nicht erreicht; PFS = progressionsfreies Überleben; ORR = objektive Ansprechrate;

OS = Gesamtüberleben.

*PFS, objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens gemäß Datum des Datenschnitts 30. November 2013;

OS gemäß Last Patient Last Visit (LPLV) am 30. November 2016 und gemäß medianem Follow-up von ca.46 Monaten.

a.Das mediane PFS betrug 6,9 Monate (95%-KI: 6,6; 8,3) unter Pemetrexed/ Cisplatin (HR = 0,49;p-Wert < 0,0001 für Crizotinib im Vergleich zu Pemetrexed/ Cisplatin) und 7,0 Monate (95%-KI: 5,9; 8,3)unter Pemetrexed/ Carboplatin (HR = 0,45; p-Wert < 0,0001 für Crizotinib im Vergleich zu

Pemetrexed/ Carboplatin).

b. Basierend auf stratifizierter Analyse mittels proportionaler Hazardregression nach Cox.

c. Basierend auf dem stratifizierten Log-rank-Test (einseitig).

d. Aktualisiert gemäß endgültiger Analyse des Gesamtüberlebens (OS). Gesamtüberleben-(OS)-Analyse wurdenicht hinsichtlich der potenziell verzerrenden Effekte des Therapiewechsels angepasst (144 [84 %] Patientenim Chemotherapie-Arm wurden anschließend mit Crizotinib behandelt).

e. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 47 % (95%-KI: 37, 58) unter Pemetrexed/ Cisplatin(p-Wert < 0,0001 im Vergleich zu Crizotinib) und 44 % (95%-KI: 32, 55) unter Pemetrexed/ Carboplatin(p-Wert < 0,0001 im Vergleich zu Crizotinib).

f. Basierend auf dem stratifizierten Cochrane-Mantel-Haenszel-Test (zweiseitig).g. Nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzter Wert.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (basierend auf IRR)je Behandlungsarm in der randomisierten Phase-3-Studie 1014(Gesamtpopulation) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem ALK-positivemfortgeschrittenen NSCLC

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; p = p-Wert.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben je Behandlungsarm in derrandomisierten Phase-3-Studie 1014 (Gesamtpopulation) bei Patienten mitnicht vorbehandeltem ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC100 XALKORI (n = 172)

Median nicht erreicht

Chemotherapie (n = 171)80 Median 47,5 Monate20 Hazard Ratio = 0,7695%-KI (0,55; 1,05)p = 0,0489

Unter Risiko Zeit (Monate)

XALKORI

Chemotherapie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; p = p-Wert.

Bei Patienten mit vorbehandelten und bei der Basiserhebung vorliegenden Hirnmetastasen betrug diemediane Zeit bis zur intrakraniellen Progression (time to intracranial progression, IC-TTP)15,7 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) sowie 12,5 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40)(HR = 0,45 [95%-KI: 0,19; 1,07]; einseitiger p-Wert = 0,0315). Bei Patienten ohne Hirnmetastasen beider Basiserhebung wurde die mediane IC-TTP sowohl im Crizotinib-Arm (n = 132) als auch im

Chemotherapie-Arm (n = 131) nicht erreicht (HR = 0,69 [95%-KI: 0,33; 1,45]; einseitigerp-Wert = 0,1617).

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit (%)

Von den Patienten berichtete Symptome und die allgemeine Lebensqualität wurden mittels EORTC

QLQ-C30 und seines Lungenkrebsmoduls (EORTC QLQ-LC13) erfasst. Insgesamt 166 Patienten ausdem Crizotinib-Arm und 163 Patienten aus dem Chemotherapie-Arm haben bei der Basiserhebungund bei mindestens einer weiteren Visite die Fragebögen EORTC QLQ-C30 und LC-13 ausgefüllt. Im

Crizotinib-Arm wurde eine signifikant größere Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität im

Vergleich zum Chemotherapie-Arm beobachtet (Unterschied in der Veränderung gegenüber den

Ausgangswerten insgesamt 13,8; p-Wert < 0,0001).

Die Zeit bis zur Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) wurde definiert als das erste Auftreteneiner ≥ 10-Punkte-Erhöhung der Ausgangswerte der Symptome Brustschmerzen, Husten und Dyspnoegemäß EORTC QLQ-LC13.

Crizotinib trug zur Symptomverbesserung bei, indem es die Zeit bis zur Verschlechterung im

Vergleich zur Chemotherapie signifikant verlängerte (Median 2,1 Monate im Vergleich zu0,5 Monaten, HR = 0,59; 95%-KI: 0,45; 0,77; nach Hochberg adjustierter Log-rank zweiseitigerp-Wert = 0,0005).

Vorbehandeltes ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC - randomisierte Phase-3-Studie 1007

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Crizotinib bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivemmetastasierten NSCLC, die zuvor eine systemische Behandlung gegen die fortgeschrittene Erkrankungerhalten hatten, wurden in der globalen, randomisierten, offenen Studie 1007 aufgezeigt.

Die Gesamtpopulation umfasste 347 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, das vorder Randomisierung mittels FISH identifiziert worden war: 173 Patienten wurden in den Crizotinib-

Arm randomisiert und 174 Patienten wurden in den Chemotherapie-Arm (entweder Pemetrexed oder

Docetaxel) randomisiert. Die demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der

Gesamtpopulation waren: 56 % weiblich, medianes Alter 50 Jahre, ECOG-PS-Ausgangswert 0 (39 %)oder 1 (52 %), 52 % weiß und 45 % asiatisch, 4 % aktuelle Raucher, 33 % ehemalige Raucher und63 %, die nie geraucht haben, metastasierte Erkrankung bei 93 % der Patienten und histologische

Klassifizierung des Tumors als Adenokarzinom bei 93 % der Patienten.

Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes die bisherige Behandlung auch nach dem

Auftreten der RECIST-definierten Krankheitsprogression fortsetzen, wenn der Eindruck bestand, dassder Patient daraus einen klinischen Nutzen bezog. 58 von 84 (69 %) Patienten, die mit Crizotinibbehandelt wurden, und 17 von 119 (14 %) Patienten, die die Chemotherapie erhielten, setzten die

Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 3 Wochen nach objektiver Krankheitsprogressionfort. Patienten, die im Rahmen der Randomisierung dem Chemotherapie-Arm zugeordnet wordenwaren, konnten beim Vorliegen einer nach RECIST definierten und durch die unabhängigeradiologische Begutachtung (IRR) bestätigten Krankheitsprogression auf Crizotinib wechseln.

Crizotinib führte im Vergleich zur Chemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung der mittelsunabhängiger radiologischer Untersuchung (IRR) bestimmten progressionsfreien Überlebenszeit(PFS), dem primären Ziel der Studie. Die positive Auswirkung von Crizotinib auf dieprogressionsfreie Überlebenszeit (PFS) zeigte sich in allen Subgruppen der Patienten, definiert anhandder Basischarakteristika, wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Raucherstatus, Zeit seit der

Diagnose, ECOG-PS, Vorliegen von Hirnmetastasen sowie vorausgegangene EGFR-TKI-Therapie.

Wirksamkeitsdaten aus der Studie 1007 sind in der Tabelle 12 zusammengefasst, die Kaplan-Meier-

Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) sind in den

Abbildungen 3 bzw. 4 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsdaten aus der randomisierten Phase-3-Studie 1007(Gesamtpopulation) bei Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivemfortgeschrittenen NSCLC*

Wirksamkeitsparameter Crizotinib Chemotherapien = 173 n = 174

Progressionsfreie Überlebenszeit (basierend aufunabhängiger radiologischer Untersuchung [IRR])

Anzahl der Patienten mit Ereignis, n (%) 100 (58 %) 127 (73 %)

Art des Ereignisses, n (%)

Progressive Erkrankung 84 (49 %) 119 (68 %)

Tod ohne objektive Progression 16 (9 %) 8 (5 %)

Mediane PFS in Monaten (95%-KI) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0a (2,6; 4,3)

HR (95%-KI)b 0,49 (0,37; 0,64)p-Wertc < 0,0001

Gesamtüberlebend

Anzahl der Todesfälle, n (%) 116 (67 %) 126 (72 %)

Medianes Gesamtüberleben (OS) in Monaten 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0)(95%-KI)

HR (95%-KI)b 0,85 (0,66; 1,10)p-Wertc 0,1145

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit 86,6 (80,5; 90,9) 83,8 (77,4; 88,5)nach 6 Monatene % (95%-KI)

Gesamtüberleben-(OS)-Wahrscheinlichkeit 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2)nach 1 Jahre % (95%-KI)

Objektive Ansprechrate (basierend aufunabhängiger radiologischer Untersuchung [IRR])

Objektive Ansprechrate % (95%-KI) 65 % (58; 72) 20 %f (14; 26)p-Wertg < 0,0001

Dauer des Ansprechens

Mediane, Monate (95%-KI) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; IRR = unabhängige radiologische Untersuchung;n = Anzahl Patienten; PFS = progressionsfreies Überleben; ORR = objektive Ansprechrate;

OS = Gesamtüberleben.

* PFS, objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens gemäß Datum des Datenschnitts 30. März 2012; OSgemäß Datum des Datenschnitts 31. August 2015.

a. Die mediane PFS betrug 4,2 Monate (95%-KI: 2,8; 5,7) unter Pemetrexed (HR = 0,59; p-Wert = 0,0004 für

Crizotinib im Vergleich zu Pemetrexed) und 2,6 Monate (95%-KI: 1,6; 4,0) unter Docetaxel (HR = 0,30;p-Wert < 0,0001 für Crizotinib im Vergleich zu Docetaxel).

b. Basierend auf stratifizierter Analyse mittels proportionaler Hazardregression nach Cox.

c. Basierend auf dem stratifizierten Log-rank-Test (einseitig).

d. Aktualisiert gemäß endgültiger Analyse des Gesamtüberlebens (OS). Endgültige Gesamtüberleben-(OS)-

Analyse wurde nicht hinsichtlich der potenziell verzerrenden Effekte des Therapiewechsels angepasst.(154 [89 %] Patienten wurden anschließend mit Crizotinib behandelt.)

e. Nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzter Wert.

f. Die objektiven Ansprechraten (ORR) lagen bei 29 % (95%-KI: 21; 39) unter Pemetrexed (p-Wert < 0,0001im Vergleich zu Crizotinib) und 7 % (95%-KI: 2 %; 16 %) unter Docetaxel (p-Wert < 0,0001 im Vergleichzu Crizotinib).

g. Basierend auf dem stratifizierten Cochrane-Mantel-Haenszel-Test (zweiseitig).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (basierend auf IRR)je Behandlungsarm in der randomisierten Phase-3-Studie 1007(Gesamtpopulation) bei Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivemfortgeschrittenen NSCLC

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; p = p-Wert.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben je Behandlungsarm in derrandomisierten Phase-3-Studie 1007 (Gesamtpopulation) bei Patienten mitvorbehandeltem ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC

XALKORI (n = 173)

Median 21,7 Monate

Chemotherapie (n = 174)

Median 21,9 Monate

Hazard Ratio = 0,8595%-KI (0,66; 1,10)p = 0,1145

Unter Risiko Zeit (Monate)

XALKORI

Chemotherapie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; p = p-Wert.

52 Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, und 57 Patienten, die die Chemotherapie erhielten,wurden mit vorbehandelten oder nicht vorbehandelten asymptomatischen Hirnmetastasen in dierandomisierte Phase-3-Studie 1007 eingeschlossen. Die intrakranielle Krankheitskontrollrate(Intracranial Disease Control Rate, IC-DRC) nach 12 Wochen betrug bei Patienten, die mit Crizotinibbehandelt wurden, 65 % und bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden, 46 %.

Gesamtüberleben-(OS)-

Wahrscheinlichkeit (%)

Von den Patienten berichtete Symptome und die allgemeine Lebensqualität wurden mittels EORTC

QLQ-C30 und seines Lungenkrebsmoduls (EORTC QLQ-LC13) bei der Basiserhebung (Tag 1

Zyklus 1) und an Tag 1 jedes nachfolgenden Therapiezyklus erfasst. Insgesamt 162 Patienten aus dem

Crizotinib-Arm und 151 Patienten aus dem Chemotherapie-Arm haben bei der Basiserhebung und beimindestens einer weiteren Visite die Fragebögen EORTC QLQ-C30 und LC-13 ausgefüllt.

Crizotinib trug zur Symptomverbesserung bei, indem es die Zeit bis zur Verschlechterung der von den

Patienten berichteten Symptome Brustschmerzen, Dyspnoe oder Husten im Vergleich zur

Chemotherapie signifikant verlängerte (Median 4,5 Monate im Vergleich zu 1,4 Monaten) (HR 0,50;95%-KI: 0,37; 0,66; nach Hochberg adjustierter zweiseitiger Log-rank p-Wert < 0,0001).

Bei den folgenden Symptomen zeigte sich unter Crizotinib eine signifikant größere Verbesserung im

Vergleich zur Basiserhebung als unter Chemotherapie: Alopezie (Zyklen 2 bis 15; p-Wert < 0,05),

Husten (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,0001), Dyspnoe (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,0001), Hämoptose(Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,05), Schmerzen im Arm oder in der Schulter (Zyklen 2 bis 20;p-Wert < 0,0001), Schmerzen in der Brust (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,0001) sowie Schmerzen inanderen Körperteilen (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,05). Bei den folgenden Symptomen zeigte sichunter Crizotinib eine signifikant geringere Verschlechterung im Vergleich zur Basiserhebung als unter

Chemotherapie: periphere Neuropathie (Zyklen 6 bis 20; p-Wert < 0,05), Dysphagie (Zyklen 5 bis 11;p-Wert < 0,05) sowie Mundschmerzen (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,05).

Crizotinib führte zu einer Erhöhung der allgemeinen Lebensqualität, mit einer signifikanten

Verbesserung gegenüber der Basiserhebung im Crizotinib-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-

Arm (Zyklen 2 bis 20; p-Wert < 0,05).

Einarmige Studien beim ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC

Die Anwendung der Crizotinib-Monotherapie zur Behandlung des ALK-positivem fortgeschrittenen

NSCLC wurde in 2 multinationalen, einarmigen Studien (Studien 1001 und 1005) untersucht. Von denin diese Studien eingeschlossenen Patienten hatten die unten beschriebenen Patienten einevorausgegangene systemische Therapie gegen die lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungerhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in beiden Studien die objektive Ansprechrate(Objective Response Rate, ORR) gemäß der RECIST-Kriterien.

Insgesamt 149 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, einschließlich 125 Patientenmit vorbehandeltem ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, waren zum Zeitpunkt des

Datenschnitts für die Analyse von PFS und ORR in die Studie 1001 eingeschlossen. Diedemographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika waren: 50 % weiblich, medianes Alter51 Jahre, ECOG-PS-Ausgangswert 0 (32 %) oder 1 (55 %), 61 % weiß und 30 % asiatisch, wenigerals 1 % waren aktuell Raucher, 27 % ehemalige Raucher, 72 %, die nie geraucht haben, Metastasenbei 94 % der Patienten und histologische Klassifizierung des Tumors als Adenokarzinom bei 98 % der

Patienten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 42 Wochen.

Insgesamt 934 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC wurden zum Zeitpunkt des

Datenschnitts für die Analyse von PFS und ORR in der Studie 1005 mit Crizotinib behandelt. Diedemographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika waren: 57 % weiblich, medianes

Alter 53 Jahre, ECOG-PS-Ausgangswert 0/ 1 (82 %) oder 2/ 3 (18 %), 52 % weiß und 44 % asiatisch,4 % aktuell Raucher, 30 % ehemalige Raucher, 66 %, die nie geraucht haben, Metastasen bei 92 %und histologische Klassifizierung des Tumors als Adenokarzinom bei 94 % der Patienten. Diemediane Behandlungsdauer betrug bei diesen Patienten 23 Wochen. Die Patienten konnten die

Behandlung auch nach dem Auftreten der RECIST-definierten Krankheitsprogression nach Ermessendes Prüfarztes fortsetzen. 77 der 106 Patienten (73 %) setzten die Behandlung mit Crizotinib übereinen Zeitraum von mindestens 3 Wochen nach objektiver Krankheitsprogression fort.

Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien 1001 und 1005 sind in Tabelle 13 zusammengestellt.

Tabelle 13: Wirksamkeitsdaten aus den Studien 1001 und 1005 für ALK-positivesfortgeschrittenes NSCLC

Wirksamkeitsparameter Studie 1001 Studie 1005n = 125a n = 765a

Objektive Ansprechrateb [% (95%-KI)] 60 (51; 69) 48 (44; 51)

Zeit bis zum Tumoransprechen [Median 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49)(Spanne)] Wochen

Dauer des Ansprechensc [Median (95%-KI)] 48,1 (35,7; 64,1) 47,3 (36; 54)

Wochen

Progressionsfreie Überlebenszeitc [Median 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5)d(95%-KI)] Monaten = 154e n = 905e

Anzahl der Todesfälle, n (%) 83 (54 %) 504 (56 %)

Gesamtüberlebenc [Median (95%-KI)] 28,9 (21,1; 40,1) 21,5 (19,3; 23,6)

Monate

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; PFS = progressionsfreies Überleben.

a. Gemäß Daten des Datenschnitts 1. Juni 2011 (Studie 1001) und 15. Februar 2012 (Studie 1005).

b. 3 Patienten in Studie 1001 und 42 Patienten in Studie 1005 konnten bezüglich des Ansprechens nichtausgewertet werden.

c. Nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzter Wert.

d. PFS-Daten aus der Studie 1005 umfassten 807 Patienten aus der zur Sicherheitsanalyse herangezogenen

Population, die durch den FISH-Test identifiziert wurden (Datum des Datenschnitts 15. Februar 2012).

e. Gemäß Datum des Datenschnitts 30. November 2013.

ROS1-positives fortgeschrittenes NSCLC

Die Anwendung der Crizotinib-Monotherapie zur Behandlung des ROS1-positivem fortgeschrittenen

NSCLC wurde in der multizentrischen, multinationalen, einarmigen Studie 1001 untersucht. Zum

Zeitpunkt des Datenschnitts befanden sich insgesamt 53 Patienten mit ROS1-positivemfortgeschrittenen NSCLC in der Studie, einschließlich 46 Patienten mit vorbehandeltem

ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC und einer begrenzten Anzahl von Patienten (n = 7) ohnevorhergehende systemische Therapie. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive

Ansprechrate (ORR) gemäß den RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum

Tumoransprechen (time to tumour response, TTR), die Dauer des Ansprechens (duration of response,

DoR), die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die Patientenerhielten zweimal täglich 250 mg Crizotinib peroral.

Die demographischen Charakteristika waren: 57 % weiblich, medianes Alter 55 Jahre, ECOG-PS-

Ausgangswert 0 oder 1 (98 %) oder 2 (2 %), 57 % Weiße und 40 % Asiaten, 25 % ehemalige Raucherund 75 %, die nie geraucht haben. Die krankheitsspezifischen Charakteristika waren: Metastasen bei94 % der Patienten, histologische Klassifizierung des Tumors als Adenokarzinom bei 96 %, 13 %ohne vorhergehende systemische Therapie einer metastasierenden Erkrankung.

In Studie 1001 mussten die Patienten vor der Aufnahme in die klinische Studie ein ROS1-positivesfortgeschrittenes NSCLC aufweisen. Bei den meisten Patienten wurde das ROS1-positive NSCLCmittels FISH nachgewiesen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 22,4 Monate (95%-KI: 15,0,35,9). Es gab 6 Patienten mit vollständigem Ansprechen und 32 mit teilweisem Ansprechen bei einer

ORR von 72 % (95%-KI: 58 %, 83 %). Die mediane DoR betrug 24,7 Monate (95%-KI: 15,2, 45,3).50 % des objektiven Tumoransprechens wurden in den ersten 8 Wochen der Behandlung erreicht. Diemediane PFS zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug 19,3 Monate (95%-KI: 15,2, 39,1). Das mediane

OS zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug 51,4 Monate (95%-KI: 29,3, NE).

Die Wirksamkeitsdaten der Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC aus Studie 1001sind in Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeitsdaten aus Studie 1001 für ROS1-positives fortgeschrittenes NSCLC

Studie 1001

Wirksamkeitsparametern = 53a

Objektive Ansprechrate [% (95%-KI)] 72 (58, 83)

Zeit bis zum Tumoransprechen [Median (Spanne)] 8 (4, 104)

Wochen

Dauer des Ansprechensb [Median (95%-KI)] Monate 24,7 (15,2, 45,3)

Progressionsfreie Überlebenszeitb [Median (95%-KI)] 19,3 (15,2, 39,1)

Monate

OSb [Median (95%-KI)] Monate 51,4 (29,3, NE)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl Patienten; NE = nicht erreicht; OS = Gesamtüberleben.

OS gemäß medianem Follow-up von ca. 63 Monaten.

a. Gemäß Daten des Datenschnitts 30. Juni 2018.

b. Nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzter Wert.

Nicht-Adenokarzinom-Histologie21 Patienten mit nicht vorbehandeltem und 12 Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem

ALK-positivem NSCLC und Nicht-Adenokarzinom-Histologie wurden in die randomisierten Phase-3-

Studien 1014 bzw. 1007 eingeschlossen. Die Subgruppen in diesen Studien waren zu klein, um ausden Ergebnissen verlässliche Schlussfolgerungen ziehen zu können. Es ist zu beachten, dass keine

Patienten mit Plattenepithelkarzinom-Histologie in den Crizotinib-Arm der Studie 1007 randomisiertwurden und dass keine Patienten mit Plattenepithelkarzinom in die Studie 1014 eingeschlossenwurden, da ein pemetrexedbasiertes Regime als Vergleichspräparat verwendet wurde.

Aus der Studie 1005 liegen Informationen von 45 Patienten mit einem vorbehandelten

Nicht-Adenokarzinom-NSCLC vor (einschließlich 22 Patienten mit Plattenepithelkarzinom), diebezüglich des Ansprechens ausgewertet werden konnten. Bei 20 von 45 Patienten mit

Nicht-Adenokarzinom-NSCLC und bei 9 von 22 Patienten mit Plattenepithelkarzinom-NSCLC wurdeein partielles Ansprechen beobachtet, woraus sich objektive Ansprechraten (ORR) von 44 % bzw.41 % ergeben, die niedriger als die in Studie 1005 (54 %) berichtete objektive Ansprechrate (ORR) füralle Patienten sind.

Erneute Behandlung mit Crizotinib

Es liegen keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zur erneuten Behandlung mit Crizotinib bei

Patienten, die Crizotinib in vorangegangenen Therapieanwendungen erhalten haben, vor.

Von 171 Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die in der randomisierten Phase-3-Studie 1014 mit

Crizotinib behandelt wurden, waren 22 (13 %) 65 Jahre oder älter, und von den 109 ALK-positiven

Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, nachdem sie vom Chemotherapie-Arm zu Crizotinibgewechselt hatten, waren 26 (24 %) 65 Jahre oder älter. Von 172 ALK-positiven Patienten, die in derrandomisierten Phase-3-Studie 1007 mit Crizotinib behandelt wurden, waren 27 (16 %) 65 Jahre oderälter. Von 154 bzw. 1.063 Patienten mit ALK-positivem NSCLC in den einarmigen Studien 1001 bzw.1005 waren 22 (14 %) bzw. 173 (16 %) 65 Jahre oder älter. Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLCwar die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten < 65 Jahre und bei Patienten  65 Jahreprinzipiell ähnlich. Eine Ausnahme stellen dabei Ödeme und Obstipation da, die in der Studie 1014 beimit Crizotinib behandelten Patienten  65 Jahre häufiger auftraten (Unterschied ≥ 15 %). Keiner der

Patienten im Crizotinib-Arm der randomisierten Phase-3-Studien 1007 und 1014 sowie in dereinarmigen Studie 1005 war > 85 Jahre. Von den 154 Patienten in der einarmigen Studie 1001 war ein

ALK-positiver Patient > 85 Jahre (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Von den 53 Patienten mit

ROS1-positivem NSCLC in der einarmigen Studie 1001 waren 15 (28 %) 65 Jahre oder älter. Kein

ROS1-positiver Patient in Studie 1001 war > 85 Jahre.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurde beim rezidivierten oder refraktärensystemischen ALK-positiven ALCL bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 18 Jahrenoder beim inoperablen, rezidivierten oder refraktären ALK-positiven IMT bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Es liegen keine

Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit einer Behandlung mit Crizotinib bei Kindern mit

ALK-positivem ALCL im Alter unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT bei Kindern im Alter unter2 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Die Anwendung der Crizotinib-Monotherapie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mitrezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positiven ALCL wurde in Studie 0912 (n = 22)untersucht. Alle eingeschlossenen Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung gegen die

Erkrankung erhalten: 14 Patienten hatten 1 vorhergehende systemische Therapielinie, 6 Patientenhatten 2 vorhergehende systemische Therapielinien und 2 Patienten hatten mehr als 2 vorhergehendesystemische Therapielinien erhalten. Von den 22 in Studie 0912 eingeschlossenen Patienten hatten2 zuvor eine Knochenmarktransplantation erhalten. Es liegen derzeit keine klinischen Daten über

Kinder und Jugendliche vor, die nach einer Behandlung mit Crizotinib eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten. Patienten mit primären oder metastasierten Tumoren deszentralen Nervensystems (ZNS) wurden von der Studie ausgeschlossen. Die 22 in Studie 0912eingeschlossenen Patienten erhielten eine Initialdosis von Crizotinib von 280 mg/m2 (16 Patienten)oder 165 mg/m2 (6 Patienten) zweimal täglich. Zu den Wirksamkeitsendpunkten der Studie 0912gehörten ORR, TTR und DoR nach unabhängiger Prüfung. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug5,5 Monate.

Die demografischen Charakteristika waren: 23 % weiblich, medianes Alter 11 Jahre, 50 % weiß und9 % asiatisch. Der Ausgangsleistungsstatus, gemessen mit dem Lansky-Index (Lansky Play Score für

Patienten ≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Index (Karnofsky Performance Score für Patienten > 16 Jahre),lag bei 100 (50 % der Patienten) oder 90 (27 % der Patienten). Nach Alter wurden in die Studie4 Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren, 11 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 7 Patientenim Alter von 12 bis < 18 Jahren eingeschlossen. Es wurden keine Patienten unter 3 Jahren in die

Studie eingeschlossen.

Die Wirksamkeitsdaten nach unabhängiger Prüfung sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeitsdaten aus Studie 0912 bei Patienten mit systemischem ALK-positiven

ALCL

Wirksamkeitsparametera n = 22b

ORR [% (95%-KI)]c 86 (67; 95)

Vollständiges Ansprechen, n (%) 17 (77)

Partielles Ansprechen, n (%) 2 (9)

TTRd

Median (Spanne), Monate 0,9 (0,8; 2,1)

DoRd,e

Median (Spanne), Monate 3,6 (0,0; 15,0)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; DoR = Dauer des Ansprechens; n = Anzahl

Patienten; ORR = objektive Ansprechrate; TTR = Zeit bis zum Ansprechen des Tumors.

a. Gemäß der Beurteilung durch unabhängigen Prüfungsausschuss nach Lugano-

Ansprechkriterien.

b. Gemäß Datum des Datenschnitts 19. Januar 2018.

c. 95%-KI basierend auf Wilson-Score-Methode.

d. Schätzung unter Verwendung deskriptiver Statistik.

e. 10 der 19 Patienten (53 %) erhielten nach dem Auftreten eines objektiven Ansprechenseine hämatopoetische Stammzelltransplantation. Bei Patienten, die eine

Transplantation erhielten, wurde der DoR zum Zeitpunkt der letzten

Tumoruntersuchung vor der Transplantation zensiert.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem IMT (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Die Anwendung der Crizotinib-Monotherapie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mitinoperablem, rezidiviertem oder refraktärem ALK-positivem IMT wurde in Studie 0912 (n = 14)untersucht. Die meisten eingeschlossenen Patienten (12 von 14) waren zuvor operiert worden(8 Patienten) oder hatten eine systemische Therapie ihrer Erkrankung erhalten (von 7 Patienten hatten5 Patienten 1 vorhergehende systemische Therapielinie, 1 Patient 2 vorhergehende systemische

Therapielinien und 1 Patient mehr als 2 vorhergehende systemische Therapielinien erhalten). Patientenmit primären oder metastasierten Tumoren des ZNS wurden von der Studie ausgeschlossen. Die 14 in

Studie 0912 eingeschlossenen Patienten erhielten eine Initialdosis von Crizotinib von 280 mg/m2(12 Patienten), 165 mg/m2 (1 Patient) oder 100 mg/m2 (1 Patient) zweimal täglich. Zu den

Wirksamkeitsendpunkten der Studie 0912 gehörten ORR, TTR und DoR nach unabhängiger Prüfung.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,6 Monate.

Die demografischen Charakteristika waren: 64 % weiblich, medianes Alter 6,5 Jahre, 71 % weiß. Der

Ausgangsleistungsstatus, gemessen mit dem Lansky-Index (Lansky Play Score für Patienten≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Index (Karnofsky Performance Score für Patienten > 16 Jahre), lag bei100 (71 % der Patienten), 90 (14 % der Patienten) oder 80 (14 % der Patienten). Nach Alter wurden indie Studie 4 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 8 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und2 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren eingeschlossen. Es wurden keine Patienten unter 2 Jahrenin die Studie eingeschlossen.

Die Wirksamkeitsdaten nach unabhängiger Prüfung sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Wirksamkeitsdaten aus Studie 0912 bei Patienten mit ALK-positivem IMT

Wirksamkeitsparametera n = 14b

ORR, [% (95%-KI)]c 86 (60; 96)

Vollständiges Ansprechen, n (%) 5 (36)

Partielles Ansprechen, n (%) 7 (50)

TTRd

Median (Spanne), Monate 1,0 (0,8; 4,6)

DoRd,e

Median (Spanne), Monate 14,8 (2,8; 48,9)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; DoR = Dauer des Ansprechens; n = Anzahl

Patienten; ORR = objektive Ansprechrate; TTR = Zeit bis zum Ansprechen des Tumors.

a. Gemäß Beurteilung durch unabhängigen Prüfungsausschuss.

b. Gemäß Datum des Datenschnitts 19. Januar 2018.

c. 95%-KI basierend auf Wilson-Score-Methode.

d. Schätzung unter Verwendung deskriptiver Statistik.

e. Bei keinem der 12 Patienten mit objektivem Tumoransprechen kam es zur einer

Krankheitsprogression, und die DoR wurde zum Zeitpunkt der letzten

Tumoruntersuchung zensiert.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für XALKORI eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von NSCLCgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Crizotinib wurden bei Erwachsenen untersucht, sofernnicht speziell für pädiatrische Patienten etwas anderes angegeben ist.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis im nüchternen Zustand wird Crizotinib mit einer medianen Zeitbis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentrationen von 4 bis 6 Stunden absorbiert. Bei zweimaltäglicher Gabe wurde innerhalb von 15 Tagen ein Steady State erreicht. Nach Gabe einer oralen

Einzeldosis von 250 mg Crizotinib wurde eine absolute Bioverfügbarkeit von 43 % ermittelt.

Bei Gabe einer oralen Einzeldosis von 250 mg an gesunde Probanden wurden die Crizotinib-AUCinfund -Cmax durch eine fettreiche Mahlzeit um etwa 14 % verringert. Crizotinib kann mit oder ohne

Nahrung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

XALKORI Granulat in Kapseln zum Öffnen

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis im nüchternen Zustand ist Crizotinib Granulat in Kapseln zum

Öffnen bioäquivalent zu Crizotinib Kapseln.

Bei Gabe von Crizotinib Granulat zur Einnahme in Kapseln zum Öffnen mit einerfettreichen/kalorienreichen Mahlzeit wurden die Crizotinib-AUCinf und -Cmax um jeweils etwa 15 %bzw. 23 % verringert, im Vergleich zur Gabe derselben Formulierung im nüchternen Zustand.

Crizotinib Granulat in Kapseln zum Öffnen kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach der intravenösen Anwendung einer 50-mg-Dosis betrug das mittlere geometrische

Verteilungsvolumen (Vss) von Crizotinib 1 772 l, was auf eine umfangreiche Verteilung aus dem

Plasma ins Gewebe hinweist.

Die In-vitro-Bindung von Crizotinib an humane Plasmaproteine beträgt 91 % und ist unabhängig vonder Arzneimittelkonzentration. In-vitro-Studien legen nahe, dass Crizotinib ein P-Glykoprotein (P-gp)-

Substrat ist.

In-vitro-Studien zeigten, dass im Wesentlichen die CYP3A4/5-Enzyme an der metabolischen

Ausscheidung von Crizotinib beteiligt sind. Die primären Abbauwege beim Menschen waren die

Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib-Lactam und die O-Dealkylierung mit anschließender

Phase-2-Konjugation von O-dealkylierten Metaboliten.

In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Crizotinib ein zeitabhängiger Inhibitorvon CYP2B6 und CYP3A ist (siehe Abschnitt 4.5). In-vitro-Studien ergaben, dass klinische

Arzneimittelwechselwirkungen durch Crizotinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von

Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 sind,unwahrscheinlich sind.

In-vitro-Studien belegten, dass Crizotinib ein schwacher Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B7 ist(Siehe Abschnitt 4.5). Allerdings deuteten In-vitro-Studien darauf hin, dass klinische

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Crizotinib-vermittelten Inhibition des Metabolismusvon Arzneimitteln, die als Substrate für UGT1A4, UGT1A6 oder UGT1A9 dienen, unwahrscheinlichsind.

In-vitro-Studien an humanen Hepatozyten ergaben, dass klinische Arzneimittelwechselwirkungendurch die Crizotinib-vermittelte Induktion des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für

CYP1A2 sind, unwahrscheinlich sind.

Nach einer Einzeldosis Crizotinib betrug die scheinbare Plasmahalbwertszeit von Crizotinib bei den

Patienten 42 Stunden.

Nach Gabe einer radioaktiv markierten 250-mg-Einzeldosis Crizotinib an gesunde Probanden fandensich 63 % der angewendeten Dosis in den Fäzes und 22 % im Urin wieder. Der Anteil anunverändertem Crizotinib betrug etwa 53 % der angewendeten Dosis in den Fäzes und 2,3 % im Urin.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate für Transporter sind

Crizotinib ist in vitro ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Crizotinib hat daher möglicherweisedas Potenzial, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die P-gp-

Substrate sind, zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro ist Crizotinib ein OCT1- und OCT2-Inhibitor. Crizotinib hat daher möglicherweise das

Potenzial, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erhöhen, die

OCT1- oder OCT2-Substrate sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro hemmte Crizotinib in klinisch relevanten Dosen nicht die humanen hepatischen

Aufnahmetransporter-Proteine organisches Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 oder

OATP1B3 oder die renalen Aufnahmetransporter-Proteine organischer Anionentransporter (OAT)1oder OAT3. Das Auftreten von klinischen Arzneimittelwechselwirkungen durch die Crizotinib-vermittelte hepatische oder renale Aufnahmehemmung von Arzneimitteln, die Substrate für diese

Transporter sind, ist daher unwahrscheinlich.

Wirkung auf andere Transportproteine

In vitro ist Crizotinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalz-

Exportpumpe (bile salt export pump, BSEP).

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Crizotinib wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichter (entweder AST-Wert> ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN oder beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > ULN aber 1,5 × ULN), mäßiger (beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und  3 × ULN) oderschwerer (beliebiger AST-Wert und Gesamtbilirubin > 3 × ULN) Leberfunktionsstörung odernormaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin  ULN) wurden basierend auf der NCI

Klassifizierung als gematchte Kontrollen für eine leichte oder mäßige Leberfunktionsstörung in eineoffene, nicht randomisierte klinische Studie (Studie 1012) aufgenommen.

Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich war die systemische Crizotinib-

Exposition im Steady State bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) ähnlich der von

Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), mit denselben geometrischen Mittelwerten für die

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve wie bei täglicher Exposition im Steady State(AUCdaily) und einer Cmax von 91,1 % bzw. 91,2 %. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörungwird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen.

Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich war die systemische Crizotinib-

Exposition bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (n = 8) verglichen mit Patienten mitnormaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosisstufe höher, mit geometrischen Mittelwerten für

AUCdaily und Cmax von 150 % bzw. 144 %. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung war diesystemische Crizotinib-Exposition bei der Dosis von 200 mg zweimal täglich jedoch vergleichbar zuder, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosis von 250 mg zweimal täglichbeobachtet wurde, mit geometrischen Mittelwerten für AUCdaily und Cmax von 114 % bzw. 109 %.

Die Parameter AUCdaily und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition lagen bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib-Dosis von 250 mg einmal täglicherhielten, bei ungefähr 64,7 % bzw. 72,6 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, dieeine Dosis von 250 mg zweimal täglich erhielten.

Eine Anpassung der Crizotinib-Dosierung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit leichter (60 ≤ CLcr < 90 ml/min) und mäßiger (30 ≤ CLcr < 60 ml/min)

Nierenfunktionsstörung wurden in die einarmigen Studien 1001 und 1005 eingeschlossen. Es wurdeder Einfluss der Nierenfunktion, gemessen als CLcr zu Studienbeginn, auf die beobachteten minimalen

Crizotinibkonzentrationen im Steady State (Ctrough, ss) bewertet. In Studie 1001 waren bei Patienten mitleichter (n = 35) bzw. mäßiger (n = 8) Nierenfunktionsstörung die bereinigten geometrischen

Mittelwerte der Ctrough, ss von Crizotinib im Plasma um 5,1 % bzw. 11 % höher als die von Patientenmit normaler Nierenfunktion. In Studie 1005 waren bei Gruppen mit leichter (n = 191) bzw. mäßiger(n = 65) Nierenfunktionsstörung die bereinigten geometrischen Mittelwerte der Ctrough, ss von Crizotinibim Plasma um 9,1 % bzw. 15 % höher als die von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Des

Weiteren zeigte die Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung der Daten aus den

Studien 1001, 1005 und 1007, dass die CLcr keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Crizotinib hatte. Aufgrund des geringen Ausmaßes der Steigerung der

Crizotinib-Exposition (5 % bis 15 %) wird keine Anpassung der Initialdosis für Patienten mit leichterbis mäßiger Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Nach einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib nehmen bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min), die keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, die

Crizotinib AUCinf und Cmax um 79 % bzw. 34 % zu, verglichen mit Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung von Crizotinib wird bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, die keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pädiatrische Population bei Krebspatienten

Bei einem Dosierungsschema mit 280 mg/m2 zweimal täglich (etwa das 2-fache der empfohlenen

Erwachsenendosis) ist die vor der Dosierung beobachtete Crizotinib-Konzentration (Ctrough) im Steady-

State, unabhängig von den Körpergewichts-Quartilen, ähnlich. Die beobachtete mittlere Ctrough im

Steady-State bei Kindern und Jugendlichen, die 280 mg/m2 zweimal täglich erhielten, beträgt482 ng/ml, während die beobachtete mittlere Ctrough im Steady-State bei erwachsenen Krebspatientenbei 250 mg zweimal täglich in verschiedenen klinischen Studien zwischen 263 und 316 ng/ml lag.

Bei Kindern und Jugendlichen hat das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Crizotinib, wobei bei Patienten mit höherem Körpergewicht geringere

Crizotinib-Expositionen beobachtet werden.

Basierend auf den Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten von Erwachsenen aus den

Studien 1001, 1005 und 1007 hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib(siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Körpergewicht und Geschlecht

Basierend auf den Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten von Erwachsenen aus den

Studien 1001, 1005 und 1007 gab es keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Körpergewicht oder

Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Crizotinib.

Basierend auf den Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten aus den Studien 1001, 1005und 1007 war die berechnete Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State(AUCss) (95%-KI) bei Patienten asiatischer Abstammung (n = 523) 23 % bis 37 % höher als bei

Patienten nichtasiatischer Abstammung (n = 691).

In Studien bei Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1 669) wurden diefolgenden Nebenwirkungen mit einer absoluten Differenz von ≥ 10 % bei Patienten mit asiatischer

Abstammung (n = 753) im Vergleich zu Patienten nichtasiatischer Abstammung (n = 916) berichtet:

Transaminasenerhöhung, verminderter Appetit, Neutropenie und Leukopenie. Es wurden keine

Nebenwirkungen mit einer absoluten Differenz von ≥ 15 % berichtet.

In dieser Patientensubgruppe stehen nur eingeschränkte Daten zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.2,4.4 und 5.1). Basierend auf den Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten aus den

Studien 1001, 1005 und 1007 hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib.

Das Potenzial von Crizotinib zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit entweder

ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC bestimmt, die zweimal täglich 250 mg Crizotiniberhielten. Nach einer Einzeldosis und im Steady State wurden nacheinander 3 EKGs aufgenommen,um die Wirkung von Crizotinib auf das QT-Intervall zu untersuchen. Bei 34 von 1.619 Patienten(2,1 %) mit mindestens 1 EKG-Ableitung nach der Baseline fand sich ein QTcF ≥ 500 ms, und 79 von1 585 Patienten (5,0 %) mit 1 EKG-Ableitung an der Baseline und mindestens 1 EKG-Ableitung nachder Baseline hatten im Vergleich zum Ausgangswert für QTcF einen Anstieg ≥ 60 ms in derautomatisch und maschinell erfassten EKG-Beurteilung (siehe Abschnitt 4.4).

Eine einarmige EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen wurde an52 ALK-positiven NSCLC-Patienten durchgeführt, die zweimal täglich 250 mg Crizotinib erhielten.11 (21 %) Patienten hatten im Vergleich zum Ausgangswert einen Anstieg der QTcF von ≥ 30 bis< 60 ms und 1 Patient (2 %) hatte im Vergleich zum Ausgangswert einen Anstieg der QTcF von≥ 60 ms. Keiner der Patienten hatte ein maximales QTcF ≥ 480 ms. Die zentrale Trendanalyse zeigte,dass alle oberen Grenzen des 90%-KI für die mittlere Veränderung (LS) im Vergleich zum

Ausgangswert für QTcF an allen Zeitpunkten an Tag 1 des Zyklus 2 bei < 20 ms lagen. Einepharmakokinetisch/ pharmakodynamische Analyse ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen

Crizotinib-Plasmakonzentrationen und QTc. Zudem wurde festgestellt, dass eine Verminderung der

Herzfrequenz mit dem Anstieg der Crizotinib-Plasmakonzentration assoziiert war (siehe

Abschnitt 4.4), wobei die maximale mittlere Verminderung nach 8 Stunden an Tag 1 des Zyklus 2 bei17,8 Schlägen/Minute (bpm) lag.

In Studien an Ratten und Hunden zur Toxizität bei wiederholter Gabe über einen Zeitraum von bis zu3 Monaten betrafen die hauptsächlichen Wirkungen auf Zielorgane das gastrointestinale System(Erbrechen, Veränderungen der Fäzes, Obstipation), das hämatopoetische System (hypozelluläres

Knochenmark), das kardiovaskuläre System (gemischter Ionenkanalblocker, verminderte

Herzfrequenz, erniedrigter Blutdruck, erhöhter LVEDP [Left ventricular end diastolic pressure,linksventrikulärer enddiastolischer Druck], verlängerte QRS- und PR-Intervalle und vermindertekardiale Kontraktilität) oder das reproduktive System (testikuläre pachytäne

Spermatozytendegeneration, Einzelzellnekrose von Ovarfollikeln). Das Expositionsniveau, bei demkeine derartigen Nebenwirkungen beobachtet wurden (No Observed Adverse Effect Levels [NOAEL]),war entweder subtherapeutisch oder betrug bis zum 1,3-fachen der humanen klinischen Expositionbasierend auf AUC. Andere Ergebnisse umfassten Wirkungen auf die Leber- (Anstieg der

Lebertransaminasen) und Retinafunktion sowie das Potenzial zur Phospholipidose in multiplen

Organen ohne korrelierende Toxizitäten.

In vitro war Crizotinib im bakteriellen Reverse-Mutations-Test (Ames-Test) nicht mutagen. Im

In-vitro-Mikronukleustest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters sowie in einem

In-vitro-Aberrationstest an humanen Lymphozyten verursachte Crizotinib Aneuploidie. Beizytotoxischen Konzentrationen wurde eine geringe Zunahme von strukturellen

Chromosomenaberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. Die NOEL (No Observed Effect

Levels) für die Verursachung von Aneuploidie betrugen etwa das 1,8 bis 2,1-fache der humanenklinischen Exposition basierend auf AUC.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Crizotinib durchgeführt.

Es wurden keine spezifischen Studien mit Crizotinib an Tieren durchgeführt, um Einflüsse auf die

Fertilität zu untersuchen; basierend auf den Ergebnissen aus Studien zur Toxizität bei wiederholter

Gabe an Ratten ist jedoch davon auszugehen, dass Crizotinib das Potenzial zur Beeinträchtigung der

Reproduktionsfunktion und Fertilität beim Menschen hat. Bei Ratten, die über 28 Tage≥ 50 mg/kg/Tag erhielten (etwas das 1,1 bis1,3-fache der humanen klinischen Exposition basierendauf der AUC), trat als Befund am männlichen Reproduktionstrakt auch testikuläre pachytäne

Spermatozytendegeneration auf. Die Befunde am weiblichen Reproduktionstrakt bei Ratten, die3 Tage 500 mg/kg/Tag erhielten, beinhalteten Einzelzellnekrose von Ovarfollikeln.

Bei trächtigen Ratten oder Kaninchen erwies sich Crizotinib als nicht teratogen. Bei Dosen von≥ 50 mg/kg/Tag (etwa das 0,4 bis 0,5-fache der AUC bei der empfohlenen humanen Dosis) sind bei

Ratten vermehrt Postimplantationsabgänge vorgekommen, und verringertes fetales Körpergewichtwurde an Ratten und Kaninchen bei 200 bzw. 60 mg/kg/Tag (etwa das 1,2 bis 2,0-fache der humanenmenschlichen Exposition basierend auf AUC) als Nebenwirkung eingestuft.

Eine verminderte Verknöcherung der wachsenden langen Röhrenknochen wurde bei nicht-adulten

Ratten beobachtet, die über 28 Tage eine Dosis von 150 mg/kg/Tag erhielten (etwa das 3,3 bis 3,9-fache der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC). Andere Toxizitäten, die fürpädiatrische Patienten potenziell bedenklich sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nichtuntersucht.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie zur Phototoxizität zeigten, dass Crizotinib möglicherweise einphototoxisches Potenzial hat.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat [pflanzlich]

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack (E 904)

Propylenglycol (E 1520)

Kaliumhydroxid (E 525)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

XALKORI 20 mg, 50 mg und 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Inhalt des Granulats

Stearylalkohol

Poloxamer

Talkum (E 553b)

Hypromellose (E 464)

Macrogol (E 1521)

Glycerylmonostearat (E 471)mittelkettige Triglyceride

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Brillantblau (E 133) oder Eisenoxidschwarz (E 172)

Schellack (E 904)

Propylenglykol (E 1520)

Kaliumhydroxid (E 525)

Eisenoxidschwarz (E 172)

Nicht zutreffend.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln4 Jahre

XALKORI 20 mg, 50 mg und 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen2 Jahre

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

XALKORI 20 mg, 50 mg und 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

Nicht über 25 ºC lagern.

XALKORI 200 mg und 250 mg Hartkapseln

HDPE-Flaschen mit einem Polypropylenverschluss mit je 60 Hartkapseln

PVC-Folien-Blisterpackungen mit 10 Hartkapseln

Jeder Umkarton enthält 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

XALKORI 20 mg, 50 mg und 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

XALKORI Granulat wird in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (high density polyethylene,

HDPE) mit einem kindersicheren Polypropylenverschluss und einer Aluminiumfolie/Polyethylen-

Hitze-Induktionsversiegelung geliefert, die 60 Kapseln zum Öffnen enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, z. B. die Kapselhülle der Darreichungsform als

Granulat in Kapseln zum Öffnen ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Dieleere(n) Kapselhülle(n) von XALKORI Granulat zur Einnahme sind im Haushaltsabfall zu entsorgen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

XALKORI 200 mg Hartkapseln

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg Hartkapseln

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

XALKORI 20 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

EU/1/12/793/005

XALKORI 50 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

EU/1/12/793/006

XALKORI 150 mg Granulat in Kapseln zum Öffnen

EU/1/12/793/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Oktober 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.