WYOST 120mg 70mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Wyost 120 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab (denosumab) in 1,7 ml Lösung (70 mg/ml).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter

DNS-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) hergestelltwird.

Jeweils 1,7 ml der Lösung enthalten 78,9 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche oder leicht bräunliche Lösung mit pHzwischen 4,9 und 5,5 und einer Osmolalität von 245-345 mOsmol/kg.

Prävention skelettbezogener Komplikationen (skeletal related event, SRE) (pathologische Fraktur,

Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei

Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einerschweren Morbidität führt.

Wyost ist unter der Verantwortung von medizinischem Fachpersonal anzuwenden.

Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin Derhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Wyost behandelt werden, müssen die Packungsbeilage und die

Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Prävention skelettbezogener Komplikationen (SREs) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane

Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Riesenzelltumoren des Knochens

Die empfohlene Dosis von Wyost beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und inzusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats als einzelnesubkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Patienten in der Phase II-Studie, bei denen eine komplette Resektion der Riesenzelltumoren des

Knochens durchgeführt wurde, erhielten eine zusätzliche 6-monatige Behandlung nach der Operationentsprechend dem Studienprotokoll.

Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens müssen regelmäßig daraufhin untersucht werden, obsie weiterhin von der Behandlung profitieren. Bei Patienten, deren Erkrankung mit Wyost beherrschtwird, wurde die Auswirkung einer Unterbrechung oder eines Abbruchs der Therapie nicht untersucht.

Allerdings weisen limitierte Daten bei diesen Patienten nicht auf einen Rebound-Effekt nach Abbruchder Behandlung hin.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium, pct. 4.8 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wyost bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre), mit

Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit

Riesenzelltumoren des Knochens, ist nicht erwiesen.

Wyost wird, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit

Riesenzelltumoren des Knochens, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nichtresezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbiditätführt: Die Dosierung entspricht derjenigen für Erwachsene.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Inhibition des RANK (receptor activator of nuclear factor-κB)/RANK-Liganden (RANKL) mit einer Hemmung des Knochenwachstums und mit einem Fehlendes Zahndurchbruchs in Verbindung gebracht, wobei diese Veränderungen nach Beenden der

RANKL-Inhibition teilweise reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Zur subkutanen Anwendung.

Für Anleitungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere, unbehandelte Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ergänzung mit Calcium und Vitamin D

Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten erforderlich, außer bei Patientenmit bestehender Hyperkalzämie, (siehe Abschnitt 4.2).

Hypokalzämie

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Wyost-Therapie korrigiert werden. Während der

Wyost-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der Calciumspiegel ist (1.)vor der Wyost-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wennverdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8 zu Symptomen),durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen des Calciumspiegels müssen bei Patienten mit Risikofaktorenfür eine Hypokalzämie während der Therapie oder sofern sie anderweitig aufgrund des klinischen

Zustandes des Patienten indiziert sind, erwogen werden.

Patienten müssen dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zuberichten. Wenn während der Behandlung mit Wyost eine Hypokalzämie auftritt, können einezusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mittödlichem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochennach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder beidialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko,eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mitsteigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der Calciumspiegel ist beidiesen Patienten besonders wichtig.

Osteonekrose des Kiefers (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus muss bei Patienten mit nicht verheiltenoffenen Weichgewebeläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchungmit präventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der

Behandlung mit Denosumab empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren müssen bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die

Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

* Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko beihochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung)und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption.

* Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.

* Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Bestrahlung im

Kopf-Hals-Bereich.

* Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen,vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen).

Alle Patienten müssen dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche

Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraumwie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder

Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung dürfeninvasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur Wyost-

Anwendung durchgeführt werden.

Der Behandlungsplan der Patienten, die eine ONJ entwickeln, muss in enger Zusammenarbeitzwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit ONJerstellt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und zur Abschwächung der dazu beitragenden

Risikofaktoren muss, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Wyosterwogen werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Zuden möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendungvon Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder

Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs muss bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Oberschenkelfrakturen

Über atypische Oberschenkelfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Atypische Oberschenkelfrakturen können in subtrochantären und diaphysären

Bereichen des Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Spezifische radiologische Befundekennzeichnen diese Ereignisse. Über atypische Oberschenkelfrakturen wurde ebenfalls bei Patientenmit bestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, Rheumatoide Arthritis,

Hypophosphatasie) und bei der Anwendung bestimmter Wirkstoffe (z. B. Bisphosphonate,

Glukokortikoide, Protonenpumpen Inhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse sind auch ohneantiresorptive Therapie aufgetreten. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit

Bisphosphonaten berichtet wurde, sind häufig bilateral; daher muss bei Patienten, die unter

Behandlung mit Denosumab eine Femurschaftfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femuruntersucht werden. Abhängig von einer Patientenbeurteilung, die auf einer individuellen

Nutzen-Risiko-Einschätzung basiert, muss bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische

Oberschenkelfraktur ein Abbruch der Wyost-Therapie erwogen werden. Während der Behandlung mit

Denosumab müssen die Patienten angewiesen werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen müssenauf eine unvollständige Oberschenkelfraktur hin untersucht werden.

Hyperkalzämie nach Behandlungsende bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei

Patienten mit Skelettwachstum

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt und akuter

Nierenschädigung als Komplikation wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsende bei mit

Denosumab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet.

Nach Behandlungsende sind Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie zuüberwachen, und eine regelmäßige Überprüfung des Serumcalciumspiegels ist in Betracht zu ziehen.

Zudem muss die Notwendigkeit einer Ergänzung mit Calcium und Vitamin D neu bewertet werden(siehe Abschnitt 4.8).

Wyost wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen sich das Skelett im Wachstum befindet (siehe

Abschnitt 4.2). Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie wurde auch bei dieser Patientengruppe

Wochen bis Monate nach Behandlungsende berichtet.

Sonstige

Patienten, die mit Wyost behandelt werden, dürfen nicht gleichzeitig mit anderen

Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (für Osteoporose-Indikationen) behandelt werden.

Patienten, die mit Wyost behandelt werden, dürfen nicht gleichzeitig mit Bisphosphonaten behandeltwerden.

Malignität bei Riesenzelltumoren des Knochens oder Progression zu einer metastasierten Erkrankungist ein seltenes Ereignis und ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.

Patienten müssen hinsichtlich radiologischer Anzeichen von Malignität, neuer Strahlendurchlässigkeitoder Osteolyse überwacht werden. Vorliegende klinische Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risikoeiner Malignität bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens hin, die mit Denosumab behandeltwurden.

Dieses Arzneimittel enthält 78,9 mg Sorbitol pro Durchstechflasche. Die additive Wirkunggleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von

Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120 mg Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien wurde Denosumab in Kombination mit üblichen Antitumor-Behandlungen undbei Patienten, die vorher Bisphosphonate erhalten hatten, angewendet. Es gab keine klinischrelevanten Änderungen in den minimalen Serumkonzentrationen und der Pharmakodynamik von

Denosumab (N-Telopeptid im Urin (uNTx/Cr), adjustiert nach Kreatinin) durch begleitende

Chemotherapie und/oder Hormontherapie oder durch vorherige intravenöse

Bisphosphonat-Exposition.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Denosumab bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Wyost während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen müssen darauf hingewiesenwerden, während und für mindestens 5 Monate nach der Wyost-Behandlung nicht schwanger zuwerden. Jegliche Wirkung von Wyost ist während des zweiten und dritten Trimesters der

Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper linear über die Plazentatransportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die größte Menge wird während desdritten Trimesters transferiert.

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisen daraufhin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen unddamit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Wyost-Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das

Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fortpflanzungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.3).

Wyost hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Gesamtsicherheitsprofil stimmt in allen zugelassenen Anwendungsgebieten von Wyost überein.

Über Hypokalzämie wurde sehr häufig nach Denosumab-Anwendung berichtet, meistens innerhalb derersten beiden Wochen. Eine Hypokalzämie kann schwer und symptomatisch sein (siehe

Abschnitt 4.8 - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die Abnahmen des

Serumcalciums konnten im Allgemeinen mit einer Calcium- und Vitamin D-Ergänzung angemessenbehandelt werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Denosumab sind Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems. Fälle von Osteonekrose des Kiefers (siehe Abschnitt 4.4 und

Abschnitt 4.8 - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen) wurden häufig bei Patienten,die Denosumab anwenden, beobachtet.

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Die folgende Konvention wurde, basierend auf den Inzidenzraten in vier klinischen Studien der

Phase III, zwei der Phase II und der Erfahrung nach Markteinführung, für die Klassifikation derunerwünschten Wirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall, Multiplem Myelom oder mit Riesenzelltumoren des

Knochens berichtet wurden

Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen

MedDRA

Gutartige, bösartige und nicht Häufig Neuer Primärtumor1spezifizierte Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Immunsystems Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit1

Selten Anaphylaktische Reaktion1

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypokalzämie1, 2

Ernährungsstörungen Häufig Hypophosphatämie

Gelegentlich Hyperkalzämie nach

Behandlungsende bei Patientenmit Riesenzelltumoren des

Knochens3

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Dyspnoe

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Häufig Zahnextraktion

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hyperhidrosis

Unterhautgewebes Gelegentlich Lichenoider

Medikamentenausschlag1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Schmerzen des Muskel- undund Knochenerkrankungen Skelettsystems 1

Häufig Osteonekrose des Kiefers1

Gelegentlich Atypische Oberschenkelfraktur1

Nicht bekannt Osteonekrose des äußeren

Gehörgangs3, 41 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“2 Siehe Abschnitt 'Andere spezielle Populationen“3 Siehe Abschnitt 4.44 Klasseneffekt

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypokalzämie

Eine höhere Inzidenz von Hypokalzämie wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei

Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet.

Die höchste Inzidenz von Hypokalzämie wurde in einer Phase III-Studie bei Patienten mit Multiplem

Myelom beobachtet. Hypokalzämie wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit Denosumab behandeltwurden, und bei 12,4 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Ein

Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 1,4 % der mit Denosumab behandelten Patientenund bei 0,6 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der

Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,4 % der mit Denosumab behandelten Patienten und bei 0,1 %der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf.

In drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde bei 9,6 % der mit Denosumab und bei 5,0 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten über Hypokalzämie berichtet.

Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 2,5 % der mit Denosumab und 1,2 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 tratbei 0,6 % der mit Denosumab und 0,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf (siehe

Abschnitt 4.4).

In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenswurde bei 5,7 % der Patienten über Hypokalzämie berichtet. Keines der unerwünschten Ereignissewurde als schwerwiegend eingestuft.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mittödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach

Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer

Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und verändertenmentalen Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die

Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und

Muskelkrämpfe ein.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurdeauch nach dem Ende der Behandlung mit Denosumab diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälleinnerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ONJoder Osteomyelitis des Kiefers, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im

Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn-/Mundeingriffen oder jedwedem geplanteninvasivem zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, diemit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet. Die höchste Inzidenzvon ONJ wurde in einer Phase III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom beobachtet. In derdoppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9 % der Patienten, die mit

Denosumab behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich 1 - 52), und bei 3,2 %der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, bestätigt. Bei Beendigung der doppeltverblindeten Behandlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einerbestätigten ONJ in der Denosumab-Gruppe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich: 1 - 52)bei 2,0 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 5,0 im zweiten Jahr unddanach bei 4,5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1 - 44).

In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8 % der mit

Denosumab (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1 - 40,5) und 1,3 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren inden Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81 % inbeiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter Mundhygieneund/oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine Chemotherapie oderhatten eine erhalten.

Die Studien bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte

Behandlungsphase mit Denosumab ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1 -67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9 % der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während derverlängerten Behandlungsphase bestätigt.

Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz einer bestätigten ONJ lag bei 1,1 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,7 im zweiten Jahr und danach bei 4,6.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4 - 53).

In einer nicht randomisierten, retrospektiven Beobachtungsstudie bei 2 877 mit Denosumab oder

Zoledronsäure behandelten Krebspatienten in Schweden, Dänemark und Norwegen lag der 5-Jahres-

Inzidenzanteil medizinisch bestätigter ONJ bei 5,7 % (95 % KI: 4,4; 7,3; mittlere

Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten [Bereich: 0,2 - 60]) in der mit Denosumab behandelten

Patientenkohorte und bei 1,4 % (95 % KI: 0,8; 2,3; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten[Bereich: 0,1 - 60]) in der mit Zoledronsäure behandelten Patientenkohorte. Der 5-Jahres-

Inzidenzanteil von ONJ bei Patienten, die von Zoledronsäure auf Denosumab wechselten, lag bei 6,6% (95 % KI: 4,2; 10,0; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,2 - 60]).

In einer Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (einer

Patientenpopulation, für die Denosumab nicht indiziert ist) und mit längerer Behandlungsexpositionvon bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ bei 1,1 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,0 im zweiten Jahr und danach bei 7,1.

In einer offenen, klinischen Langzeitstudie der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens (Studie 6, siehe Abschnitt 5.1) wurde eine ONJ bei 6,8 % der Patienten, darunter bei einem

Jugendlichen, bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4 - 116). Am Ende der Studie betrugdie mediane Dauer der Studienteilnahme, einschließlich der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilungder Sicherheit, 60,9 Monate (Bereich: 0 - 112,6). Die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einerbestätigten ONJ lag bei insgesamt 1,5 pro 100 Patientenjahre (0,2 pro 100 Patientenjahre während desersten Behandlungsjahres, 1,5 im zweiten Jahr, 1,8 im dritten Jahr, 2,1 im vierten Jahr, 1,4 im fünften

Jahr und danach 2,2). Die mediane Zeit bis zu einer ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11 - 96).

Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Denosumab erhielten, über Ereignisse von

Überempfindlichkeit, einschließlich seltener Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, berichtet.

Atypische Oberschenkelfrakturen

Im klinischen Studienprogramm wurde bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden,gelegentlich über atypische Oberschenkelfrakturen berichtet, wobei sich das Risiko bei längerer

Behandlungsdauer erhöhte. Ereignisse traten während der Behandlung und bis zu 9 Monate nach

Behandlungsende auf (siehe Abschnitt 4.4).

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschließlichschwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandeltwurden. In klinischen Studien traten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sehr häufig sowohl inden Denosumab- als auch in den Zoledronsäure-Behandlungsgruppen auf. Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Neuer Primärtumor

In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv-kontrollierten klinischen Studiender Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde überneue Primärtumoren berichtet bei 54/3 691 (1,5 %) der Patienten, die mit Denosumab behandeltwurden (mediane Exposition von 13,8 Monaten; Bereich: 1,0 - 51,7), und bei 33/3 688 (0,9 %) der

Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12,9 Monaten; Bereich:1,0 - 50,8).

Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1,1 % für Denosumab und 0,6 % für Zoledronsäure.

Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zuerkennen.

Lichenoider Medikamentenausschlag

Lichenoider Medikamentenausschlag (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurde nach

Markteinführung bei Patienten berichtet.

Denosumab wurde in einer offenen Studie untersucht, in die 28 skelettal ausgereifte Jugendliche mit

Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen wurden. Basierend auf diesen limitierten Datenschien das Profil der unerwünschten Ereignisse mit dem der Erwachsenen vergleichbar zu sein.

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsende wurde nach Markteinführung bei

Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Andere spezielle Populationen

In einer klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten lagein höheres Risiko vor, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn keine Calciumergänzung erfolgte.

Das Risiko, eine Hypokalzämie während der Denosumab-Behandlung zu entwickeln, erhöht sich mitsteigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. In einer klinischen Studie bei Patienten ohnefortgeschrittene Krebserkrankung entwickelten 19 % der Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und 63 % der dialysepflichtigen Patienteneine Hypokalzämie trotz Calciumergänzung. Die Gesamtinzidenz einer klinisch signifikanten

Hypokalzämie lag bei 9 %.

Begleitende Erhöhungen der Parathormonspiegel wurden ebenfalls bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet, die Denosumab erhielten.

Die Überwachung der Calciumspiegel sowie eine adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin Dsind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. Denosumab wurde in klinischen

Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg einmal wöchentlichüber 3 Wochen angewendet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - andere Mittelmit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Wyost ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die

Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die

Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein

Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. Denosumabist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKLbindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahlund Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die

Tumor-induzierte Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den

RANK-Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren.

Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden undreduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolysereduziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenenneuen Knochen ersetzt.

In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und

Knochenbefall führten subkutane (s.c.) Dosen von Denosumab, angewendet entweder alle 4 Wochen(Q4W) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern(uNTx/Cr, Serum-CTx [quervernetzte C-Telopeptide von Kollagen Typ I]) mit medianen Reduktionenvon ungefähr 80 % für uNTx/Cr innerhalb von 1 Woche, unabhängig von einer vorausgehenden

Bisphosphonat-Therapie oder uNTx/Cr-Werten zu Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase

III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane

Senkung von uNTx/Cr von ungefähr 80 % über 49 Wochen der Denosumab-Behandlung (120 mgalle 4 Wochen) an.

Antikörper gegen Denosumab können sich während der Behandlung mit Denosumab entwickeln. Eswurde keine offensichtliche Korrelation der Antikörperentwicklung mit Pharmakokinetik, klinischem

Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg Denosumab subkutan (s.c.) alle 4 Wochen oder 4 mg

Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) intravenös (i.v.) alle 4 Wochen wurdenin drei randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i.v.-Bisphosphonat-naiven

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit

Mammakarzinom (Studie 1), anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) undkastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen

Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von

ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operationim Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasivenzahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären undsekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren SREs. In Studien, die die

Überlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten Denosumabunverblindet in einer vorab festgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten.

Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlungdes Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochenoder Rückenmarkkompression.

Denosumab reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko, ein

SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungenund Knochenbefall

Studie 1 Studie 2 Studie 3 Fortgeschrittene

Mammakarzinom Andere solide Prostatakarzinom Krebserkrankungen

Tumoren** oder kombiniert

Multiples Myelom

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erstes SRE

Mediane Zeit NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4(Monate)

Differenz der NA 4,2 3,5 8,2medianen Zeit(Monate)

HR (95 % KI) 0,82 (0,71, 0,95)/18 0,84 (0,71, 0,98)/16 0,82 (0,71, 0,95)/18 0,83 (0,76, 0,90)/17/ RRR (%)

Nicht- < 0,0001†/0,0101† 0,0007†/0,0619† 0,0002†/0,0085† < 0,0001/< 0,0001

Unterlegenheit/

Überlegenheitp-Werte

Anteil an 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Patienten (%)

Erstes und folgendes SRE*

Mittelwert 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

Anzahl/Patient

Rate Ratio 0,77 (0,66, 0,89)/23 0,90 (0,77, 1,04)/10 0,82 (0,71, 0,94)/18 0,82 (0,75, 0,89)/18(95 % KI) /

RRR (%)

Überlegenheit 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001p-Wert

SMR pro Jahr 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4(Monate)

HR (95 % KI) 0,82 (0,70, 0,95)/18 0,83 (0,71, 0,97)/17 0,83 (0,72, 0,96)/17 0,83 (0,76, 0,90)/17/ RRR (%)

Überlegenheit 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001p-Wert

Erste Bestrahlung des Knochens

Mediane Zeit NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2(Monate)

HR (95 % KI) 0,74 (0,59, 0,94)/26 0,78 (0,63, 0,97)/22 0,78 (0,66, 0,94)/22 0,77 (0,69, 0,87)/23/ RRR (%)

Überlegenheit 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001p-Wert

NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie(hypercalcaemia of malignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative

Risikoreduktion. †Adjustierte p-Werte sind für Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstesund folgende SRE); *Alle skelettalen Ereignisse über die Zeit gewertet; nur Ereignisse, die ≥ 21 Tage nach demvorausgegangenen Ereignis auftraten, wurden gezählt.

** Einschließlich nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom,kleinzelliges Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, Gastrointestinal-/Urogenitalkarzinomund andere, ausgenommen Mamma- und Prostatakarzinom.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie

Studie 1* Studie 2** Studie 3*

Dmab (n = 1026) Dmab (n = 886) Dmab (n = 950)1,0 ZS (n = 1020) ZS (n = 890) ZS (n = 951)0,80,60,40,20,0

Dmab 1.026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18

ZS 1.020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 220 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Studienmonat

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W

ZS = Zoledronsäure 4 mg Q4Wn = Anzahl der randomisierten Patienten

* = Statistisch signifikant für Überlegenheit; ** = Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit

Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen, kombinierten

Analyse aller drei Studien zwischen Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar.

In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei Patientenmit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit

Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit

Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderensoliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]).

Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem

Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten

Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das

Gesamtüberleben war länger für Denosumab bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard

Ratio [95 % KI] von 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom(Hazard Ratio [95 % KI] von 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen Denosumab und

Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 (0,90; 1,30); n = 894).

Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezug auf prognostische Faktoren und anti-neoplastische

Behandlungen. In einer planmäßigen kombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das

Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar (Hazard Ratio und 95 % KIbetrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Wirkung auf Schmerzen

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI-SF [Brief Pain

Inventory-Short Form] Worst Pain Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und

Zoledronsäure in jeder Studie und in den integrierten Analysen vergleichbar. In einer

Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von

Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu

Studienbeginn bei Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure verzögert (198 versus 143 Tage) (p= 0,0002).

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0447 v1

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom

Denosumab wurde in einer internationalen, randomisierten (1:1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten

Studie untersucht, in der Denosumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit

Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer Knochenläsionrandomisiert, um 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg Zoledronsäureintravenös (i.v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer

Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten währendder Studie aufgetretenen SRE gegenüber Zoledronsäure. Sekundäre Zielparameter schlossen

Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zumersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert:pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der

Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantationvorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, gegen das Myelomgerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Behandlungen schlossen

Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE.

Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und

Stadium III nach ISS bei Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für Denosumab bei 16 und für Zoledronsäure bei 15.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studie aufgetretenen

SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab 120 mg Q4W (n = 859)

Zoledronsäure 4 mg Q4W (n = 859)1,00,80,60,40,20,0

Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22

Zoledronsäure 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 180 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Studienmonatn = Anzahl der randomisierten Patienten

Anteil der Patienten ohne SRE

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Denosumab verglichen mit Zoledronsäure bei

Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab (n = 859) Zoledronsäure(n = 859)

Erstes SRE

Anzahl von Patienten mit SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6)

Mediane Zeit bis zum SRE (Monate) 22,8 (14,7; n. b.) 23,98 (16,56; 33,31)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,14)

Erstes und folgendes SRE

Mittlere Anzahl an Ereignissen/Patient 0,66 0,66

Rate Ratio (95 % KI) 1,01 (0,89; 1,15)

Skelettale Morbiditätsrate pro Jahr 0,61 0,62

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit (Monate) 22,14 (14,26; n. b.) 21,32 (13,86; 29,7)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,12)

Erste Bestrahlung des Knochens

Hazard Ratio (95 % KI) 0,78 (0,53; 1,14)

Gesamtüberleben

Hazard Ratio (95 % KI) 0,90 (0,70; 1,16)n. b. = nicht bestimmbar

HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy)

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit

Riesenzelltumoren des Knochens

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der

Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenseinschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einerschweren Morbidität geführt hätte. Die Patienten erhielten 120 mg Denosumab subkutanalle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die

Behandlung mit Denosumab abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur

Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlung mit

Denosumab während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patientenerlaubt, die anfänglich auf die Behandlung mit Denosumab angesprochen hatten (z. B. bei einem

Rezidiv).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oderrezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die

Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % gegenüberdem Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen< 5 % der Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungen bestätigtes Fehlen einer

Progression der Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer Befund vorlag. Von den 35 indie Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95 % KI: 69,7; 95,2) ein

Ansprechen auf die Denosumab-Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit einer histologischen

Auswertung erfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sichbei 10 (67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des

Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12 - 17 Jahren. Die Patienten wurden einervon drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht therapierbarer

Erkrankung (z. B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschließlich Lungenmetastasen);

Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zueiner schweren Morbidität geführt hätte (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder

Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an Studie 5 teilgenommen hatten und indiese Studie übernommen wurden. Das Hauptziel war die Beurteilung des Sicherheitsprofils von

Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Zu den sekundären

Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der

Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der Anteil der Patienten ohne jegliche Operation zum

Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten (10,8 %)eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %)auswertbaren Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, bis Monat 6 keiner Operationunterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginn oder währendder Studie nicht in der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte beiinsgesamt 82 Patienten (34,3 %) eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamtwaren die Wirksamkeitsergebnisse bei Jugendlichen mit ausgewachsenem Skelett ähnlich wie bei

Erwachsenen.

Wirkung auf Schmerzen

In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der

Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten)innerhalb von 1 Behandlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame Reduktiondes schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese

Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Denosumab enthält, eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen zur Prävention von SREs bei Patienten mit Knochenmetastasen und in derpädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahren bei der Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochensgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde Denosumab in einer Gruppe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von13 - 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts -definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre

Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg - erreicht hatten. Bei einemjugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (n = 14) kam es während deranfänglichen Behandlung zu einem Rezidiv. Dreizehn der 14 Patienten mit operativ therapierbarer

Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, hatten sich bis

Monat 6 keiner Operation unterzogen.

Nach subkutaner Anwendung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenaufgebaut, und es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismusausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des

Abbaus von Immunglobulinen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen

Aminosäuren resultieren.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die wiederholte Dosierungen von 120 mg alle4 Wochen erhielten, wurde eine ungefähr 2-fache Akkumulation der Denosumab-

Serumkonzentrationen beobachtet. Ein Steady-State wurde nach 6 Monaten erreicht, was derzeitunabhängigen Pharmakokinetik entsprach. Bei Patienten mit Multiplem Myelom, die 120 mgalle 4 Wochen erhielten, variierten die medianen Talspiegel zwischen den Monaten 6 und 12 umweniger als 8 %. Bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen miteiner Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurde ein Steady-State innerhalb des ersten

Monats der Behandlung erreicht. Zwischen Woche 9 und 49 variierten die medianen Talspiegel umweniger als 9 %. Bei Patienten, die die Anwendung von 120 mg alle 4 Wochen abgebrochen haben,betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14 bis 55 Tage).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante

Änderungen der systemischen Exposition von Denosumab im Steady-State in Bezug auf Alter (18 bis87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit (Schwarze, Hispanos, Asiaten und Kaukasier wurden untersucht),

Geschlecht, Entität solider Tumoren oder Patienten mit Multiplem Myelom. Ein steigendes

Körpergewicht war mit einer verminderten systemischen Exposition assoziiert, und umgekehrt. Die

Änderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, da auf Knochenumsatzmarkern basierendepharmakodynamische Wirkungen über einen breiten Körpergewichtsbereich konsistent waren.

Denosumab zeigte eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit Dosen über einen breiten

Dosierungsbereich, jedoch annähernd dosisproportionale Anstiege nach Exposition mit Dosenvon 60 mg (oder 1 mg/kg) und höher. Die Nicht-Linearität resultiert wahrscheinlich aus einem beiniedrigen Konzentrationen wichtigen sättigbaren zielstruktur-vermittelten Eliminationsweg.

In Studien mit Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne fortgeschrittene

Krebserkrankung, aber mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion, einschließlichdialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Denosumab. Daher ist eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen nichtnotwendig. Es ist keine Überwachung der Nierenfunktion bei der Denosumab-Anwendungerforderlich.

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen

Metabolismus eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen geriatrischen

Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Kontrollierte klinische Studien mit Denosumab bei

Patienten im Alter von über 65 Jahren mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefallzeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren und bei jüngeren Patienten. Es istkeine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Bei skelettartig ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12 - 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten,war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich, wie sie bei erwachsenen Patienten mit

Riesenzelltumoren des Knochens (RZTK) beobachtet wurde.

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist,wurde die Untersuchung von genetisch veränderten ('Knockout“) Mäusen oder die Anwendung vonanderen biologischen Inhibitoren des RANK/RANKL-Signalwegs, wie OPG-Fc und RANK-Fc,verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagetiermodellen zuevaluieren.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen von Östrogenrezeptor-positivem und -negativemmenschlichem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinomreduzierte OPG-Fc (Osteoprotegerin-Fc) osteolytische, osteoblastische undosteolytische/osteoblastische Läsionen, verzögerte die Entstehung von de novo-Knochenmetastasenund reduzierte das Tumorwachstum im Skelett. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit

Hormontherapie (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, gab es eine additive

Hemmung von Tumorwachstum im Skelett bei Mamma-, Prostata- oder Bronchialkarzinom. In einem

Mausmodell zur Tumorinduktion in der Brustdrüse reduzierte RANK-Fc die hormoninduzierte

Proliferation des Brustdrüsenepithels und verzögerte die Tumorentstehung.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nichtdurchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine

Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudienuntersucht.

In Studien zur Toxizität mit einmaliger oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen hatten

Denosumab-Dosierungen, die in einer 2,7- bis 15-fach höheren systemischen Exposition im Vergleichzur empfohlenen humantherapeutischen Dosis resultierten, keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre

Physiologie, die männliche oder die weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen

Toxizitäten an Zielorganen.

In einer Studie mit Javaneraffen, die im Zeitraum, der dem ersten Trimester einer Schwangerschaftentspricht, mit Denosumab behandelt wurden, verursachten Denosumab-Dosierungen, die ineiner 9-mal höheren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen

Dosis resultierten, keine Toxizität im Muttertier oder Schädigung des Fötus während einer Periode, diedem ersten Trimester entsprach, wobei fetale Lymphknoten nicht untersucht wurden.

In einer anderen Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeit in

Dosierungen angewendet wurde, die hinsichtlich der systemischen Exposition um das 12-Fache überder humantherapeutischen Dosis lagen, kam es vermehrt zu Totgeburten und postnataler Mortalität,abnormem Knochenwachstum, welches in einer reduzierten Knochenstärke, reduzierter Hämatopoeseund Zahnfehlstellung resultierte, Fehlen von peripheren Lymphknoten sowie verringertem Wachstumder Neugeborenen. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level - Dosis ohne beobachteteschädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermittelt. Sechs Monate nach der Geburtregenerierten sich die Knochenveränderungen, und es zeigte sich keine Wirkung auf den

Zahndurchbruch. Allerdings blieb die Wirkung auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungbestehen, und in einem Tier wurde eine minimale bis mäßige Mineralisierung in mehreren Gewebenbeobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung ungewiss). Es zeigte sich kein Hinweis auf eine

Schädigung des Muttertieres vor der Geburt; schädliche Wirkungen auf das Muttertier traten währendder Geburt selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Milchdrüsen verlief normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumabging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenstärke und mitnormaler Knochenhistologie einher.

In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren('Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte

Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus.

Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse ohne RANK oder RANKL zeigten in präklinischen Studien eine fehlende

Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre

Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) und eine Beeinträchtigung der

Lymphknotenbildung. Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse zeigten ein reduziertes

Körpergewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und ein Fehlen des

Zahndurchbruchs. Reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und eine

Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs wurden ebenfalls in Studien bei neonatalen Ratten beobachtet,denen RANKL-Inhibitoren verabreicht wurden. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des

RANKL-Inhibitors partiell reversibel. Adoleszente Primaten, die im Vergleich zur klinischen

Exposition mit 2,7- und 15-fachen Dosen (10 und 50 mg/kg Dosis) von Denosumab behandelt wurden,zeigten abnorme Wachstumsfugen. Daher könnte die Behandlung mit Denosumab bei Kindern mitoffenen Wachstumsfugen zu einem beeinträchtigten Knochenwachstum und zu einer Hemmung des

Zahndurchbruchs führen.

Essigsäure 99 %*

Sorbitol (E 420)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)*

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Wyost kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (biszu 25 °C) im Umkarton aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Es muss innerhalbdieser 30-Tage-Frist verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Glas Typ I) mit einem Stopfen(Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einem Siegel (Aluminium) mit Schnappdeckel.

Packung mit einer Durchstechflasche.

* Vor der Anwendung muss die Wyost-Lösung optisch überprüft werden. Injizieren Sie die

Lösung nicht, falls sie trübe ist oder sichtbare Partikel enthält.

* Nicht schütteln.

* Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss die Durchstechflasche vor der

Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und die Injektion langsam erfolgen.

* Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche muss injiziert werden.

* Für die Anwendung von Denosumab wird eine 27 Gauge-Nadel empfohlen.

* Die Durchstechflasche darf nicht erneut angestochen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Österreich

EU/1/24/1812/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.