VYVGART 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Vyvgart 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 20 ml enthält 400 mg Efgartigimod alfa (20 mg/ml).

Efgartigimod alfa ist ein Fc-Fragment des humanen rekombinanten Immunglobulins G1 (IgG1), dasdurch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)hergestellt wird.

Jede Durchstechflasche enthält 67,2 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Farblos bis leicht gelb, klar bis leicht opaleszierend, pH 6,7.

Vyvgart wird zusätzlich zur Standardtherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitgeneralisierter Myasthenia gravis (gMG) angewendet, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor(AChR)-Antikörper positiv sind.

Efgartigimod alfa muss von medizinischem Fachpersonal und unter Aufsicht eines in der Behandlungvon Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen erfahrenen Arztes angewendet werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg als einstündige intravenöse Infusion einmal wöchentlichüber 4 Wochen (1 Zyklus). Weitere Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung entsprechenddurchzuführen. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann je nach Patient variieren(siehe Abschnitt 5.1).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden nachfolgende Behandlungszyklen frühestens 7 Wochennach der ersten Infusion des vorherigen Zyklus durchgeführt. Die Sicherheit des Beginns von

Anschlusszyklen früher als 7 Wochen nach Beginn des vorherigen Behandlungszyklus ist nichterwiesen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 120 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 1 200 mg(3 Durchstechflaschen) je Infusion (siehe Abschnitt 6.6).

Wenn eine geplante Infusion nicht möglich ist, kann die Behandlung bis zu 3 Tage vor oder nach demgeplanten Zeitpunkt durchgeführt werden. Danach sollte das ursprüngliche Dosierungsschema wiederaufgenommen werden, bis der Behandlungszyklus abgeschlossen ist. Wenn eine Dosis um mehr als3 Tage verschoben werden muss, sollte die Dosis nicht gegeben werden, um sicherzustellen, dass die

Gabe von zwei aufeinanderfolgenden Dosen im Abstand von mindestens 3 Tagen stattfindet.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung vor, bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörungsind die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efgartigimod alfa bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Nicht als intravenöse Push-oder Bolusinjektion anwenden. Es sollte vor der Anwendung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Injektionslösung verdünnt werden, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben.

Dieses Arzneimittel sollte über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg gegeben werden. Vor der

Anwendung von Efgartigimod alfa sollte jederzeit eine geeignete Behandlung für infusions- undüberempfindlichkeitsbedingte Reaktionen verfügbar sein. Im Falle von Infusionsreaktionen solltedie Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Die Lösung vor der Infusion einer Sichtprüfung auf Partikel unterziehen.

* Die gesamten 125 ml des verdünnten Arzneimittels über 1 Stunde unter Verwendung eines0,2 µm Filters infundieren. Die gesamte Menge der Lösung infundieren und am Ende dengesamten Schlauch mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung spülen.

* Vyvgart sollte unmittelbar nach der Verdünnung angewendet werden und die Infusion derverdünnten Lösung sollte innerhalb von 4 Stunden nach der Verdünnung abgeschlossen sein.

* Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte diegebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Verdünnungsmethodeschließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige

Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungender Aufbewahrung verantwortlich. Nicht einfrieren. Das verdünnte Arzneimittel vor der

Anwendung Raumtemperatur annehmen lassen. Die Infusion innerhalb von 4 Stunden nach

Entnahme aus dem Kühlschrank abschließen. Das verdünnte Arzneimittel sollte nicht aufandere Weise als durch Stehenlassen bei Raumtemperatur erwärmt werden.

* Im Falle von Infusionsreaktionen sollte die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochenoder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Es dürfen keine anderen Arzneimittel in seitliche Infusionsports injiziert oder mit Vyvgartgemischt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Behandlung von Patienten der MGFA-Klasse V (d. h. myasthene Krise), definiert als Intubationmit oder ohne mechanische Beatmung, außer im Rahmen der routinemäßigen postoperativen

Versorgung, mit Efgartigimod alfa wurde nicht untersucht. Es sind die Reihenfolge der Einleitungetablierter Therapien zur Behandlung der MG-Krise und der Gabe von Efgartigimod alfa sowie derenpotenzielle Wechselwirkungen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Da Efgartigimod alfa eine vorübergehende Verringerung des IgG-Spiegels verursacht, kann sichdas Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die häufigsten in klinischen Studienbeobachteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten während der Behandlung mit Vyvgart auf klinische Anzeichenund Symptome von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte das

Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung oder Unterbrechung der Behandlung mit Efgartigimodalfa bis zum Abklingen der Infektion berücksichtigt werden. Beim Auftreten schwerwiegender

Infektionen sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Efgartigimod alfa zu verschieben,bis die Infektion abgeklungen ist.

Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Es können Infusionsreaktionen wie Ausschlag oder Pruritus auftreten. In der klinischen Studie waren

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion leicht bis mittelschwer und führten nicht zum

Abbruch der Behandlung. Die Patienten sollten während der Gabe und eine Stunde danach aufklinische Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion überwachtwerden. Im Falle des Auftretens einer Reaktion sollte je nach Schweregrad der Reaktion die Infusionlangsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden und es sollten geeignete unterstützende

Maßnahmen eingeleitet werden. Nach dem vollständigen Abklingen der Reaktion kann die

Anwendung vorsichtig und auf Grundlage der klinischen Bewertung fortgesetzt werden.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. Bei Verdachtauf eine anaphylaktische Reaktion ist die Verabreichung von Vyvgart sofort abzubrechen und eineangemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Patienten sollten über die Anzeichen und

Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen informiert unddarauf hingewiesen werden, dass sie sich beim Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich an ihren

Arzt wenden sollten.

Alle Impfstoffe sind gemäß den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.

Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen unddie Reaktion auf die Immunisierung mit diesen Impfstoffen während der Behandlung mit

Efgartigimod alfa sind nicht bekannt. Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wirdim Allgemeinen eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nichtempfohlen. Wenn eine Impfung mit Lebendimpstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffenerforderlich ist, sollten diese Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung undmindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden.

Andere Impfstoffe können nach Bedarf zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Efgartigimodalfa angewendet werden.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden bei 25/165 Patienten (15 %) mit gMGvorbestehende Antikörper nachgewiesen, die an Efgartigimod alfa binden. Bei 17/83 Patienten (21 %)wurden behandlungsinduzierte Antikörper gegen Efgartigimod alfa nachgewiesen. Bei 3 dieser17 Patienten persistierten die behandlungsinduzierten Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies,

ADA) bis zum Ende der Studie. Neutralisierende Antikörper wurden bei 6/83 (7 %) der mit Vyvgartbehandelten Patienten nachgewiesen, einschließlich der 3 Patienten mit persistierenden,behandlungsinduzierten Anti-Wirkstoff-Antikörpern. Eine erneute Behandlung führte nicht zu einem

Anstieg der Inzidenz oder der Titer von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa.

Es gab keine offensichtliche Auswirkung von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa auf die klinische

Wirksamkeit oder Sicherheit oder auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Parameter.

Wenn nichtsteroidale Immunsuppressiva, Kortikosteroide und Cholinesteraseinhibitoren reduziert oderabgesetzt werden, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Krankheitsverschlechterung zuüberwachen.

Dieses Arzneimittel enthält 67,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,4 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g. Dieses Arzneimittel wird für die Verabreichung mit einer Natrium-haltigen Lösung zubereitet(siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte im Zusammenhang mit der gesamten täglichen Natriumaufnahme des

Patienten aus allen Quellen berücksichtigt werden.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 4,1 mg Polysorbat 80 in jeder Durchstechflasche, entsprechend 0,2 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Efgartigimod alfa kann die Konzentrationen von Substanzen verringern, die an den humanenneonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) binden, d. h. von Immunglobulin-Arzneimitteln, monoklonalen

Antikörpern oder Antikörper-Derivaten, welche die humane Fc-Domäne der IgG-Subklasse enthalten.

Sofern möglich, wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit diesen Arzneimitteln gegebenenfallsbis auf 2 Wochen nach der letzten Dosis eines Behandlungszyklus von Vyvgart zu verschieben.

Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten, die Vyvgart erhalten, während sie mit diesen Arzneimittelnbehandelt werden, engmaschig auf das beabsichtigte Ansprechen auf diese Arzneimittelüberwacht werden.

Plasmaaustausch, Immunadsorption und Plasmapherese können die Konzentration von Efgartigimodalfa im Blut verringern.

Alle Impfstoffe sind gemäß den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.

Die potenzielle Wechselwirkung mit Impfstoffen wurde in einem nichtklinischen Modell unter

Verwendung von Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) als Antigen untersucht. Bei wöchentlicher

Verabreichung von 100 mg/kg an Affen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Immunantwort nach

Immunisierung mit KLH.

Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wird im Allgemeinen eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Wenn eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, sollten diese Impfstoffemindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten

Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Efgartigimod alfa während der Schwangerschaft vor.

Es ist bekannt, dass Antikörper, einschließlich therapeutischer monoklonaler Antikörper, aktiv durchdie Plazenta transportiert werden (nach 30 Schwangerschaftswochen), indem sie an den FcRn binden.

Efgartigimod alfa kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Da davon auszugehen ist, dass Efgartigimod alfa die mütterlichen Antikörperspiegel senkt undaußerdem die Übertragung mütterlicher Antikörper auf den Fötus hemmt, ist eine Verringerung despassiven Schutzes des Neugeborenen zu erwarten. Daher sind Risiken und Nutzen der Gabe vonlebenden/lebend-attenuierten Impfstoffen an Säuglinge, die Efgartigimod alfa in utero ausgesetztwaren, abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung schwangerer Frauen mit Vyvgart sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn derklinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Efgartigimod alfa in der Muttermilch, über

Auswirkungen auf das gestillte Kind oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Es wurdenkeine tierexperimentellen Studien zum Übergang von Efgartigimod alfa in die Milch durchgeführt,daher kann eine Ausscheidung in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Es ist bekannt, dassmaternales IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Die Behandlung stillender Frauen mit Efgartigimodalfa sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Efgartigimod alfa auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ließen keinen Einfluss von Efgartigimod alfa auf männliche undweibliche Fertilitätsparameter erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

von Maschinen

Vyvgart hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege und

Harnwegsinfektionen (bei 10,7 % bzw. 9,5 %).

Die Sicherheit von Vyvgart wurde bei 167 Patienten mit gMG in der doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie untersucht.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff aufgeführt.

Häufigkeitskategorien sind folgenderweise definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Infektionen der oberen

Sehr häufig

Erkrankungen* Atemwege

Harnwegsinfektionen Häufig

Bronchitis Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion a Nicht bekannt

Erkrankungen des

Übelkeit a Häufig

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Myalgie Häufigund Knochenerkrankungen

Kopfschmerz im

Verletzung, Vergiftung und durch

Zusammenhang mit Häufig

Eingriffe bedingte Komplikationen*dem Verfahren

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“a Von Spontanmeldungen nach der Markteinführung

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen, und die am häufigsten berichteten

Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (bei 10,7 % [n = 9] der mit Efgartigimod alfabehandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten) und

Harnwegsinfektionen (bei 9,5 % [n = 8] der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten). Diese Infektionen waren bei Patienten, die

Efgartigimod alfa erhielten, leicht bis mittelschwer (≤ Grad 2 gemäß den Common Terminology

Criteria for Adverse Events). Insgesamt wurden behandlungsbedingte Infektionen bei 46,4 % (n = 39)der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei 37,3 % (n = 31) der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet. Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Auftreten von Infektionen betrug6 Wochen (Medianwert). Die Inzidenz von Infektionen nahm bei nachfolgenden Behandlungszyklennicht zu. Bei weniger als 2 % der Patienten kam es zu einem Behandlungsabbruch oder einervorübergehenden Unterbrechung der Behandlung aufgrund einer Infektion.

Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde bei 4,8 % der mit Efgartigimod alfabehandelten Patienten und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Kopfschmerzim Zusammenhang mit dem Verfahren wurde berichtet, wenn der Kopfschmerz in zeitlichem

Zusammenhang mit der intravenösen Infusion von Efgartigimod alfa stand. Alle Ereignisse warenleicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses, das als schwerwiegend (Grad 3)gemeldet wurde.

Alle anderen Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Falles von

Myalgie (Grad 3).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine spezifischen Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Efgartigimod alfabekannt. Im Falle einer Überdosierung sind keine anderen eventuell auftretenden Nebenwirkungen alsbei der empfohlenen Dosis zu erwarten. Die Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werdenund es ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung einzuleiten. Es gibt keinspezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efgartigimod alfa.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA58

Efgartigimod alfa ist ein Fragment des humanen IgG1-Antikörpers, dessen Affinität für denneonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) erhöht wurde. Efgartigimod alfa bindet an FcRn, was zu einer

Verringerung der Spiegel von zirkulierendem IgG, einschließlich pathogener IgG-Autoantikörper,führt. Efgartigimod alfa beeinflusst weder die Spiegel anderer Immunglobuline (IgA, IgD, IgE oder

IgM) noch senkt es den Albuminspiegel.

IgG-Autoantikörper sind die zugrunde liegende Ursache der Pathogenese von MG. Sie beeinträchtigendie neuromuskuläre Übertragung, indem sie an Acetylcholin-Rezeptoren (AChR), muskelspezifische

Tyrosinkinase (MuSK) oder an das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein 4 (LRP4)binden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei gMG-Patienten verringerte Efgartigimodalfa bei der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Behandlungsplan die IgG-Spiegel und die

AchR-Autoantikörperspiegel im Serum (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere prozentuale Abnahme des

IgG-Gesamtspiegels im Vergleich zum Ausgangswert erreichte eine Woche nach der letzten Infusiondes ersten Behandlungszyklus einen Maximalwert von 61 % und hatte 9 Wochen nach der letzten

Infusion wieder den Ausgangswert erreicht. Eine ähnliche Wirkung wurde bei allen IgG-Subtypenbeobachtet. Die Abnahme der AchR-Autoantikörperspiegel folgte einem ähnlichen Zeitverlauf miteiner maximalen mittleren prozentualen Abnahme von 58 % eine Woche nach der letzten Infusionund einer Wiederherstellung des Ausgangswerts 7 Wochen nach der letzten Infusion. Ähnliche

Veränderungen wurden im zweiten Zyklus der Studie festgestellt.

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa zur Behandlung von Erwachsenen mit generalisierter

Myasthenia gravis (gMG) wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ARGX-113-1704) untersucht.

In dieser Studie mussten die Patienten beim Screening die folgenden Hauptkriterien erfüllen:

* Klasse II, III oder IV gemäß der Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundationof America (MGFA);

* Patienten mit positiven oder negativen serologischen Tests auf Antikörper gegen AchR;

* Gesamtscore von ≥ 5 im MG-ADL (MG-Activities of Daily Living);

* Behandlung mit stabil eingestellten Dosen einer MG-Therapie vor dem Screening,einschließlich Acetylcholinesterase (AchE)-Hemmer, Steroiden oder einer nichtsteroidalenimmunsuppressiven Therapie (NSIST), entweder in Kombination oder als Monotherapie[NSISTs schlossen unter anderem Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus,

Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid ein];

* IgG-Werte von mindestens 6 g/l.

Patienten mit gMG der MGFA-Klasse V; Patienten mit dokumentiertem unzureichendem klinischem

Ansprechen auf PLEX, Patienten, die einen Monat vor Behandlungsbeginn mit PLEX, IVIg und sechs

Monate vor Behandlungsbeginn mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, und Patienten mitaktiver (akuter oder chronischer) Hepatitis-B-Infektion, mit Hepatitis-C-Seropositivität oder mit

AIDS-Diagnose waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.

Es wurden insgesamt 167 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten nach Randomisierungentweder Efgartigimod alfa intravenös (n = 84) oder Placebo (n = 83). Die Behandlungsgruppenwiesen ähnliche Baseline-Merkmale auf, einschließlich des medianen Alters bei der Diagnose[45 (19-81) Jahre], des Geschlechts [die meisten waren weiblich; 75 % (Efgartigimod alfa) vs. 66 %(Placebo)], der ethnischen Zugehörigkeit [die meisten Patienten waren weiß; 84,4 %] und desmedianen Zeitraums seit der Diagnose [8,2 Jahre (Efgartigimod alfa) und 6,9 Jahre (Placebo)].

Die meisten Patienten (77 % in jeder Gruppe) wurden positiv auf Antikörper gegen aChR (aChR-Ab)getestet, und 23 % der Patienten wurden negativ auf aChR-Ab getestet.

Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe aChE-Hemmer, über 70 % injeder Behandlungsgruppe erhielten Steroide und etwa 60 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten einenichtsteroidale immunsuppressive Therapie (NSIST) in stabiler Dosierung. Zu Beginn der Studiehatten etwa 30 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe vorher noch keine NSIST erhalten.

Der mediane MG-ADL-Gesamtscore betrug in beiden Behandlungsgruppen 9,0, und der mediane

Quantitative Myasthenia Gravis(QMG)-Score betrug 17 in der mit Efgartigimod alfa behandelten

Gruppe und 16 in der Placebo-Gruppe.

Die intravenöse Behandlung der Patienten mit Efgartigimod alfa erfolgte mit 10 mg/kg einmalwöchentlich über 4 Wochen und mit maximal 3 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde anhand der Skala MG-ADL (Myasthenia Gravis-

Specific Activities of Daily Living) gemessen, mit der die Auswirkungen der gMG auf tägliche

Aktivitäten beurteilt wird. Der Gesamtscore liegt im Bereich von 0 bis 24, wobei höhere Werte einestärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein MG-ADL-Responder ein Patient miteiner Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden

Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerungnicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde auch anhand des QMG-Scores gemessen, einem

System zur Einstufung der Muskelschwäche mit einem möglichen Gesamtscore von 0 bis 39, bei demhöhere Scores eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein QMG-Responder ein

Patient mit einer Verringerung des QMG-Scores um ≥ 3 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden

Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerungnicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der MG-ADL-Responderwährend des ersten Behandlungszyklus (C1) zwischen den Behandlungsgruppen in der Populationder aChR-Ab-seropositiven Patienten.

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der QMG-Responderwährend C1 zwischen beiden Behandlungsgruppen bei den aChR-Ab-seropositiven Patienten.

Tabelle 2. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 1 in der Population der aChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)

Population Efgartigimod alfa Placebo P-Wert Differenzn/N (%) n/N (%) Efgartigimod alfa -

Placebo (95 %-KI)

MG-ADL aChR-Ab-seropositiv 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)

QMG aChR-Ab-seropositiv 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)aChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living(Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogenzur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe;n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der

Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall;

Logistische Regression, stratifiziert nach aChR-Ab-Status (sofern zutreffend), Japanisch/Nicht-Japanisch und

Standardbehandlung, mit MG-ADL-/QMG-Baseline-Score als Kovariate

Zweiseitiger exakter p-Wert

Analysen zeigen, dass die MG-ADL-Responderraten während des zweiten Behandlungszyklus ähnlichwaren wie im ersten Behandlungszyklus (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 2 in der Population der aChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)

Population Efgartigimod alfa Placebon/N (%) n/N (%)

MG-ADL aChR-Ab-seropositiv 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)

QMG AChR-Ab-seropositiv 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)

AChR-Ab = Anti-Acetylcholin Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living(Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogenzur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe;n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der

Analysegruppe.

Exploratorische Daten zeigen, dass bei 37/44 (84 %) der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten

Patienten der AChR-Ab-seropositiven MG-ADL-Responder ein Ansprechen innerhalb von 2 Wochennach der ersten Infusion beobachtet wurde.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie war der frühestmögliche Zeitpunkt für den Beginndes nachfolgenden Behandlungszyklus 8 Wochen nach der ersten Infusion im ersten

Behandlungszyklus. In der Gesamtpopulation betrug die mittlere Zeit bis zum zweiten

Behandlungszyklus in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe 13 Wochen(Standardabweichung 5,5 Wochen) und die mediane Zeit 10 Wochen (8-26 Wochen) ab der ersten

Infusion im ersten Behandlungszyklus. In der Open-Label-Verlängerungsstudie war derfrühestmögliche Zeitpunkt des Beginns der nachfolgenden Behandlungszyklen 7 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die Dauer der klinischen Besserung bei5/44 Patienten (11 %) 5 Wochen, bei 14/44 Patienten (32 %) 6-7 Wochen, bei 10/44 Patienten (23 %)8-11 Wochen und bei 15/44 Patienten (34 %) 12 Wochen oder mehr.

Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse bei gesunden Probanden und Patienten beträgt das

Verteilungsvolumen 18 l.

Efgartigimod alfa wird voraussichtlich durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und

Aminosäuren abgebaut.

Die terminale Halbwertszeit beträgt 80 bis 120 Stunden (3 bis 5 Tage). Basierend auf der Populations-

PK-Datenanalyse beträgt die Clearance 0,128 l/h. Die Molekülmasse von Efgartigimod alfa beträgtungefähr 54 kDa, was im Grenzbereich der renalen Filtration von Molekülen liegt.

Das pharmakokinetische Profil von Efgartigimod alfa ist linear, dosis- oder zeitunabhängig, mitvernachlässigbarer Akkumulation. Das auf den beobachteten Spitzenkonzentrationen basierendegeometrische mittlere Akkumulationsverhältnis betrug 1,12.

Die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa wurde durch Alter (19-78 Jahre), Geschlecht und Ethnienicht beeinflusst.

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass der Effekt des Körpergewichts auf die

Exposition gegenüber Efgartigimod alfa bei einer Dosis von 10 mg/kg bei Patienten bis 120 kgsowie bei Patienten ab 120 kg, die eine Höchstdosis von 1 200 mg/Infusion erhielten, begrenzt war.

Das Körpergewicht wirkte sich nicht auf den Grad der IgG-Reduktion aus. In der doppelblinden,placebokontrollierten Studie wogen 5 Patienten (3 %) mehr als 120 kg. Das mediane Körpergewichtder mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten in der Studie betrug 76,5 kg (Minimum 49 kg;

Maximum 229 kg).

Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

Die Untersuchung des Einflusses der mithilfe von Nierenfunktionsmarkern geschätztenglomerulären Filtrationsrate [eGFR] als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen

Analyse ergab eine verringerte Clearance, was bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung(eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zu einem begrenzten Anstieg der Exposition führte. Bei Patientenmit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine spezifische Dosisanpassung empfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Auswirkungen einer mäßig eingeschränkten

Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und einer stark eingeschränkten

Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) auf die pharmakokinetischen Parametervon Efgartigimod alfa vor.

Es wurden keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt.

Die Untersuchung des Einflusses von Leberfunktionsmarkern als Kovariate in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse ergab keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Efgartigimod alfa.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von

Efgartigimod alfa in Dosierungen bis zum 11-Fachen (Ratten) bzw. 56-Fachen (Kaninchen) der

Exposition (area under the curve, AUC) bei der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis wederzu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und Trächtigkeit noch wurden teratogene Wirkungenfestgestellt.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und genotoxischen Potenzials von

Efgartigimod alfa durchgeführt.

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriummonohydrogenphosphat

Natriumchlorid

Argininhydrochlorid

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stundenbei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es seidenn die Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn diegebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Konzentrat in 20-ml-Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen(Butyl, silikonisiert), Aluminiumversiegelung und Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungen mit einer Durchstechflasche.

zur Handhabung

Für die mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnte Efgartigimod alfa-Lösungkönnen Beutel aus Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und

Ethylen/Polypropylen-Copolymer (Polyolefinbeutel) sowie Infusionsschläuche aus PE, PVC und

Polyurethan/Polypropylen zusammen mit Filtern aus Polyurethan (PUR) oder PVC mit einer

Filtermembran aus Polyethersulfon (PES) oder Polyvinylidenfluorid (PVDF) verwendet werden.

Mithilfe der Formel in der nachstehenden Tabelle ist Folgendes zu berechnen:

* Die benötigte Vyvgart-Dosis basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bei derempfohlenen Dosis von 10 mg/kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kgwird für die Berechnung der Dosis ein Körpergewicht von 120 kg verwendet. Die maximale

Gesamtdosis pro Infusion beträgt 1 200 mg. Jede Durchstechflasche enthält 400 mg

Efgartigimod alfa in einer Konzentration von 20 mg/ml.

* Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.

* Das Volumen der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung. Das Gesamtvolumen desverdünnten Arzneimittels beträgt 125 ml.

Tabelle 4. Formel

Schritt 1 - Berechnung der Dosis (mg) 10 mg/kg x Körpergewicht (kg)

Schritt 2 - Berechnung des Volumens des Konzentrats (ml) Dosis (mg) ÷ 20 mg/ml

Schritt 3 - Berechnung der Anzahl der Durchstechflaschen Volumen des Konzentrats (ml) ÷ 20 ml

Schritt 4 - Berechnung des Volumens der Natriumchlorid 125 ml - Konzentratvolumen (ml)9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung.

* Per Sichtprüfung kontrollieren, ob der Inhalt der Durchstechflasche klar bis leichtopaleszierend, farblos bis leicht gelblich und frei von Partikeln ist. Wenn sichtbare Partikelvorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche verfärbt ist, darf die

Durchstechflasche nicht verwendet werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.

* Bei der Herstellung der verdünnten Lösung aseptisch vorgehen:

- Vorsichtig die erforderliche Menge Vyvgart mit einer sterilen Spritze und Nadel aus derentsprechenden Anzahl von Durchstechflaschen aufziehen (siehe Tabelle 4). Den nichtverwendeten Anteil der Durchstechflaschen entsorgen.

- Die berechnete Dosis des Arzneimittels in einen Infusionsbeutel geben.

- Das entnommene Arzneimittel durch Zugabe der berechneten Menge Natriumchlorid9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnen, um ein Gesamtvolumen von 125 mlzu erhalten.

- Den Infusionsbeutel mit dem verdünnten Arzneimittel vorsichtig umdrehen, ohne ihn zuschütteln, um eine gründliche Durchmischung des Arzneimittels und des

Verdünnungsmittels zu gewährleisten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 79052 Gent

Belgien

EU/1/22/1674/001

DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.