VYVGART 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Vyvgart 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de 20 ml conține efgartigimod alfa 400 mg (20 mg/ml).

Efgartigimod alfa este un fragment Fc derivat din imunoglobulină G1 (IgG1) recombinantă umană produsă în celulă ovariană de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare flacon conține sodiu 67,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Incolor până la ușor gălbui, transparent până la ușor opalescent, pH 6,7.

Vyvgart este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).

Efgartigimod alfa trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății și sub supravegherea unui medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.

Doza recomandată este de 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă care va fi administrată în cicluri de perfuzare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Ciclurile de tratament ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient (vezi pct. 5.1).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior. Nu a fost stabilită siguranța inițierii ciclurilor ulterioare mai devreme de 7 săptămâni de la începutul ciclului de tratament anterior.

La pacienții cu o greutate de 120 kg sau mai mare, doza recomandată este de 00 mg (3 flacoane) pe perfuzie (vezi pct. 6.6).

Dacă nu puteți efectua perfuzia programată, tratamentul trebuie administrat cu până la 3 zile înainte sau după data programată. Ulterior, trebuie reluată schema de administrare inițială până la finalizarea ciclului de tratament. Dacă administrarea unei doze trebuie amânată mai mult de 3 zile, doza respectivă nu mai trebuie administrată pentru a vă asigura că nu administrați două doze consecutive într-un interval mai mic de 3 zile.

La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară.

Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea efgartigimod alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă. A nu se administra sub formă de injectare intravenoasă sau injectare în bolus. Înainte de administrare, acesta trebuie diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) conform descrierii de la pct. 6.6.

Acest medicament trebuie administrat în decurs de 1 oră. Tratamentul corespunzător pentru reacții legate de perfuzie și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil înainte de administrarea efgartigimod alfa. În caz de reacții la administrarea perfuziei, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită (vezi pct. 4.4).

* Inspectați soluția vizual pentru particule înainte de administrare.

* Perfuzați în total 125 ml de medicament diluat în decurs de 1 oră, folosind un filtru de 0,2 µm.

Administrați întreaga cantitate de soluție, amorsând întreaga linie cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecție la sfârșit.

* Vyvgart trebuie administrat imediat după diluare, iar perfuzia cu soluție diluată trebuie finalizată în decurs de 4 ore de diluare.

* Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C

până la 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană.

Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. Înainte de administrare, lăsați medicamentul diluat să ajungă la temperatura camerei. Încheiați perfuzarea în decurs de 4 ore de la scoaterea acesteia din frigider. Medicamentul diluat nu trebuie încălzit în nicio altă manieră decât în aerul ambiental.

* În caz de reacții la perfuzie, perfuzia trebuie administrată la o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită (vezi pct. 4.4).

* În porturile laterale ale perfuziei nu trebuie injectate alte medicamente sau amestecate cu Vyvgart.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți din Clasa -V, conform clasificării Fundației americane pentru Miastenia Gravis (MGFA)

Tratamentul cu efgartigimod alfa la pacienții cu MGFA Clasa-V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și efgartigimod alfa, și potențialele lor interacțiuni (vezi pct. 4.5).

Deoarece efgartigimod alfa determină scăderea temporară a valorilor IgG, riscul de infecții poate crește (vezi pct. 4.8 și 5.1). Cele mai frecvente infecții observate în studiile clinice au fost infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Vyvgart. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției.

Reacții legate de perfuzie și reacții de hipersensibilitate

Pot apărea reacții legate de perfuzie, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul. În cadrul studiului clinic, reacțiile legate de perfuzie au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați în timpul administrării și timp de 1 oră ulterior pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitatea reacției, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită și trebuie instituite măsuri adecvate de susținere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenție, pe baza evaluării clinice.

Ulterior punerii pe piață, au fost raportate cazuri de reacție anafilactică. Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Vyvgart trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Nu se cunosc siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu aceste vaccinuri în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa.

Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa.

În cadrul unui studiu controlat cu placebo în regim dublu-orb, anticorpii existenți în prealabil care se leagă la efgartigimod alfa au fost detectați la 25/165 (15%) dintre pacienții cu gMG. Anticorpii induși de tratamentul cu efgartigimod alfa au fost detectați la 17/83 (21%) dintre pacienți. La 3 dintre acești 17 pacienți, anticorpii antimedicament (AAM) induși de tratament au persistat până la sfârșitul studiului. Anticorpii neutralizanți au fost detectați la 6/83 (7%) dintre pacienții cărora li s-a administrat

Vyvgart, inclusiv la 3 pacienți cu AAM persistenți induși de tratament. Reluarea tratamentului nu a cauzat o creștere a incidenței sau a titrurilor de anticorpi antiefgartigimod alfa.

Aparent, nu a existat niciun impact al anticorpilor antiefgartigimod alfa asupra eficacității sau siguranței, nici asupra parametrilor farmacocinetici și farmacodinamici.

La reducerea sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.

Acest medicament conține 67,2 mg de sodiu per flacon, echivalent cu 3,4% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Acest medicament va fi preparat ulterior pentru administrare cu soluție care conține sodiu (vezi pct. 6.6) și acest aspect trebuie avut în vedere în legătură cu aportul total de sodiu al pacientului din toate sursele, în fiecare zi.

Polisorbați

Acest medicament conține 4,1 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efgartigimod alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul

Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză din orice ciclu de tratament cu Vyvgart. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.

Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale efgartigimod alfa.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Potențiala interacțiune cu vaccinurile a fost studiată în cadrul unui model non-clinic care utilizează ca antigen hemocianina Keyhole-Limpet (KLH). Administrarea săptămânală de 100 mg/kg la maimuțe nu a afectat răspunsul imunitar la vaccinarea cu KLH. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind administrarea efgartigimod alfa în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că anticorpii, inclusiv anticorpii monoclonali terapeutici, sunt transportați activ prin placentă (după 30 de săptămâni de sarcină) prin legarea la FcRn.

Efgartigimod alfa poate trece de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Deoarece este de așteptat ca efgartigimod alfa să scadă titrurile anticorpilor și să inhibe transferul de anticorpi materni către făt, se anticipează reducerea protecției pasive pentru nou-născut. Prin urmare, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării vaccinurilor vii/vii-atenuate la nou-născuții expuși la efgartigimod alfa in utero (vezi pct. 4.4).

Tratamentul femeilor gravide cu Vyvgart trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Nu există informații privind prezența efgartigimod alfa în laptele uman, a efectelor asupra copilului alăptat sau efectelor asupra lactației. Nu s-au efectuat studii la animale privind trecerea efgartigimod alfa în lapte și, prin urmare, excreția în laptele matern nu poate fi exclusă. Se cunoaște că IgG matern este prezent în laptele uman. Tratamentul cu efgartigimod alfa al femeilor care alăptează trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile clinice depășesc riscurile.

Nu sunt disponibile date privind efectul efgartigimod alfa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al efgartigimod alfa asupra parametrilor de fertilitate la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

Vyvgart nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost infecțiile căilor aeriene superioare și infecțiile de tract urinar (10,7%. respectiv 9,5%).

Siguranța Vyvgart a fost evaluată la 167 de pacienți cu gMG în studiile clinice de Fază 3, în regim dublu-orb, controlate cu placebo.

Reacțiile adverse sunt listate în Tabelul 1 în funcție de sisteme, aparate și organe și termen preferat.

Grupele de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100) sau rare (≥ 1/10 000 și < 1/00). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Categoria de frecvență

Infecții și infestări* Infecții ale căilor respiratorii superioare Foarte frecvente

Infecții ale tractului urinar Frecvente

Bronșită Frecvente

Tulburări ale sistemului Cu frecvență

Reacție anafilacticăa imunitar necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Greațăa Frecvente

Mialgie Frecvente şi ale ţesutului conjunctiv

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de Cefalee legată de procedură Frecvente procedurile utilizate*

* A se vedea paragraful 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” a Din raportări spontane ulterior punerii pe piață

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile, iar cele mai raportate infecții au fost infecții ale căilor respiratorii superioare (10,7% [n = 9] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo) și infecții ale tractului urinar (9,5% [n = 8] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa ți 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Aceste infecții au fost moderate ca severitate la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa (≤ Clasa 2 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Reacții Adverse). Îngeneral, infecțiile legate de tratament au fost raportate la 46,4% (n = 39) dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și la 37,3% (n = 31) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană de la inițierea tratamentului la apariția infecțiilor a fost de 6 săptămâni. Incidența infecțiilor nu a crescut cu ciclurile ulterioare de tratament. Întreruperea tratamentului sau întreruperea temporară a tratamentului din cauza unei infecții a apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți.

Cefaleea legată de o procedură a fost raportată la 4,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cefaleea legată de o procedură a fost raportată atunci când s-a estimat că o cefalee este asociată temporar perfuziei intravenoase cu efgartigimod alfa. Toate au fost ușoare sau moderate, cu excepția unui singur eveniment care a fost raportat ca sever (Clasa 3).

Toate celelalte reacții adverse au fost ușoare sau moderate cu excepția unui singur caz de mialgie (Clasa 3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există semne și simptome cunoscute de supradozaj cu efgartigimod alfa. În eventualitatea unui supradozaj, nu se estimează că reacțiile adverse care pot apărea sunt diferite de cele care pot fi observate la doza recomandată. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și trebuie inițiat tratament simptomatic și de asistență adecvat. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu efgartigimod alfa.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA58

Efgartigimod alfa este un fragment de anticorp uman IgG1 realizat pentru creșterea afinității la receptorul Fc neonatal (FcRn). Efgartigimod alfa se leagă la FcRn, care determină o scădere a titrurilor de anticorpi IgG circulanți, inclusiv anticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa nu afectează valorile altor imunoglobuline (IgA, IgD, IgE sau IgM) și nu le reduce pe cele ale albuminei.

Autoanticorpii IgG sunt cauza subiacentă a patogenezei MG. Aceștia afectează transmiterea neuromusculară prin legarea la receptorii de acetilcolină (AChR), tirozin kinaza specifică mușchiului (MuSK) sau proteina-4 asociată cu receptorul lipoproteinei (LRP4).

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo la pacienții gMG, efgartigimod alfa a scăzut nivelurile serice de IgG și nivelurile de autoanticorpi AChR la doza recomandată și conform regimului (vezi pct. 4.2). Scăderea medie procentuală maximă a nivelurilor totale de IgG în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ajuns la 61% la o săptămână după ultima perfuzie a ciclului de tratament inițial și a revenit la valorile de la intrarea în studiu la 9 săptămâni după ultima perfuzie. S-au observat efecte similare pentru toate subtipurile de IgG. Scăderea nivelurilor de autoanticorpi AChR au urmat o cronologie similară cu o scădere medie procentuală maximă de 58% la o săptămână după ultima perfuzie și revenirea la nivelurile de la intrarea în studiu în decurs de 7 săptămâni după ultima perfuzie. În timpul celui de-al doilea ciclu al studiului s-au observat modificări similare.

Eficacitatea efgartigimod alfa pentru tratamentul Miasteniei Gravis generalizate (gMG) a fost studiată în cadrul unui studiu de 26 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704).

În acest studiu, pacienții au trebuit să îndeplinească următoarele criterii principale la screening:

* Clasificarea clinică a Fundației americane pentru Myasthenia Gravis (MGFA), clasa II, III sau IV;

* Pacienții cu teste serologice pozitiv sau negative pentru anticorpii la AChR;

* Scor total pentru MG-activități cotidiene ≥ 5;

* La doze stabile de tratament pentru MG, înainte de screening, care au inclus inhibitori de acetilcolinesterază (AChE), steroizi sau tratament imunosupresor nesteroidian (NSIST), în asociere sau în monoterapie [NSIST au inclus, dar nu au fost limitate la azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, mofetil micofenolat și ciclofosfamidă];

* Niveluri de IgG de cel puțin 6 g/l.

Pacienții cu gMG MGFA clasa-V; pacienții cu lipsă documentată de răspuns clinic la PLEX; pacienții tratați cu PLEX, Ig i.v. o lună și anticorpi monoclonali șase luni înainte de inițierea tratamentului; și pacienții infectați cu hepatita B activă (acută sau cronică), seropozitivi la hepatita C și diagnostic de

SIDA, au fost excluși din studiile clinice.

În total 167 de pacienți au fost înrolați în studiu și au fost randomizați fie la efgartigimod alfa intravenos (n = 84), fie la placebo (n = 83). Caracteristicile la intrarea în studiu erau similare între grupurile de tratament, inclusiv vârsta mediană la diagnosticare [45 (19-81) ani], sexul [majoritatea erau femei; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], rasă [majoritatea pacienților erau de rasă caucaziană; 84,4%], iar durata mediană de la diagnosticare [8,2 ani (efgartigimod alfa) și 6,9 ani (placebo)].

Majoritatea pacienților (77% în fiecare grup) au avut rezultate pozitive la anticorpi la AChR (AChR-Ab) și 23% dintre pacienți au avut rezultate negative pentru AChR-Ab.

În timpul studiului, la peste 80% dintre pacienții din fiecare grup s-au administrat inhibitori AChE, la peste 70% din fiecare grup de tratament s-au administrat steroizi și la aproximativ 60% din fiecare grup de tratament s-au administrat NSIST, la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși înainte la NSIST.

Scorul median total MG-ADL a fost de 9,0 în ambele grupuri de tratament, iar scorul total median pentru Myasthenia gravis cantitativă (QMG) a fost 17 și 16 în grupurile cu efgartigimod alfa și placebo.

Pacienții au fost tratați cu efgartigimod alfa intravenos 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni și li s-au administrat maximum 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.2).

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind scala de activități cotidiene specifică

Myasthenia Gravis (MG-ADL) care evaluează impactul gMG asupra funcțiilor cotidiene. Scorul total variază de la 0 la 24, scorurile mai mari indicând o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient MG-ADL cu răspuns pozitiv a fost un pacient cu o reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind și scorul total QMG care este un sistem de evaluare care evaluează slăbiciunea musculară cu un scor total posibil de 0 până la 39, unde scorurile mai mari indică o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient cu răspuns pozitiv QMG a fost un pacient care a prezentat o reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Obiectivul principal de eficacitate a fost compararea procentului de respondenți MG-ADL în timpul primului ciclu de tratament (C1) între grupurile de tratament din cadrul populației seropozitive la AChR-Ab.

Un obiectiv secundar cheie a fost compararea procentului de respondenți QMG în timpul C1 între ambele grupuri de tratament la pacienții seropozitivi la AChR-Ab.

Tabelul 2. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 1 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT) Populație Efgartigimod Placebo Valoare p Diferența alfa n/N (%) efgartigimod alfa-n/N (%) placebo (IÎ 95%)

MG-ADL Seropozitivi la AChR-Ab 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)

QMG Seropozitivi la AChR-Ab 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)

AChR-Ab = Anticorp receoptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis;

QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată; n = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză; IÎ = interval de încredere;

Regresia logistică stratificată pentru statusul AChR-Ab (dacă este cazul), japonez/non-japonez și standard de îngrijire, cu valoarea MG-ADL la intrarea în studiu drept covariată/QMG drept covariate

Valoare p bilaterală exactă

Analizele indică faptul că ratele de răspuns în cadrul celui de-al doilea ciclu de tratament MG-ADL au fost similare cu cele din primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 2 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT) Populație Efgartigimod alfa Placebo n/N (%) n/N (%)

MG-ADL Seropozitivi la AChR-Ab 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)

QMG Seropozitivi la AChR-Ab 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)

AChR-Ab = Anticorp receptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis;

QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată; n = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză.

Datele exploratorii indică faptul că instalarea răspunsului a fost observată în decurs de 2 săptămâni de la prima perfuzie la 37/44 (84%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos la respondenții

MG-ADL seropozitivi la AChR-Ab.

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclului de tratament ulterior a fost la 8 săptămâni după prima perfuzie a primului ciclu de tratament.

În cadrul populației generale, durata medie până la al doilea ciclu de tratament în cadrul grupului cu efgartigimod alfa intravenos a fost de 13 săptămâni (AS 5,5 săptămâni), iar durata mediană a fost de 10 săptămâni (8-26 săptămâni) de la prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul unui studiu de extensie în regim deschis, cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclurilor de tratament ulterioare a fost la 7 săptămâni.

La pacienții care au răspuns la tratament, durata ameliorării clinice a fost de 5 săptămâni la 5/44 (11%) pacienți, 6-7 săptămâni la 14/44 (32%) pacienți, 8-11 săptămâni la 10/44 (23%) pacienți și 12 săptămâni sau mai mult la 15/44 (34%) pacienți.

Pe baza analizei datelor FC ale unei populații de subiecți și pacienți sănătoși, volumul de distribuție este de 18 l.

Se estimează că efgartigimod alfa va fi metabolizat de enzimele proteolitice în peptide și aminoacizi mici.

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 80 până la 120 ore (3 până la 5 zile). Pe baza analizei datelor FC ale unei populații, clearance-ul este 0,128 l/h. Greutatea moleculară a efgartigimod alfa este de aproximativ 54 kDa, care este limita de molecule care sunt filtrate pe cale renală.

Profilul farmacocinetic al efgartigimod alfa este liniar, independent de doză sau timp, cu acumulare neglijabilă. Media geometrică a raportului de acumulare pe baza unor concentrații maxime observate a fost de 1,12.

Farmacocinetica efgartigimod alfa nu a fost afectată de vârstă (19-78 ani), sex și rasă.

O analiză a farmacocineticii populației a indicat că efectul greutății corporale asupra expunerii la efgartigimod alfa a fost limitată la o doză de 10 mg/kg la pacienții cu până la 120 kg, dar și la pacienții cu greutatea de 120 kg și mai mare, cărora li s-a administrat o doză limitată de 00 mg/perfuzie.

Nu au existat efecte ale greutății corporale asupra gradului de amploare al reducerii IgG. În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, 5 (3%) pacienți au avut greutăți peste 120 kg.

Greutatea corporală mediană a pacienților cărora li s-a administrat efgartigimod alfa în cadrul studiului a fost de 76,5 kg (min. 49; max. 229).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală.

Efectul markerului funcției renale, rata de filtrare glomerulară estimată [eGFR] drept covariată în cadrul unei analize a populației farmacocinetice a indicat un clearance redus, care duce la o creștere limitată a expunerii la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară nu se recomandă ajustarea specifică a dozei.

Nu există date suficiente privind impactul insuficienței renale moderate (eGFR 30-59 ml/minut/1,73 m2) și al insuficienței renale severe (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) asupra parametrilor farmacocinetici ai efgartigimod alfa.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență hepatică.

Efectul asupra markerilor funcției hepatice drept covariată în cadrul unei analize a farmacocineticii nu a indicat niciun impact asupra farmacocineticii efgartigimod alfa.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

În cadrul studiilor privind funcția de reproducere la șobolani și iepuri, administrarea intravenoasă a efgartigimod alfa nu a dus la reacții adverse asupra fertilității și sarcinii, și nici nu s-au observat efecte teratogene până la niveluri de dozare de 11 ori mai mari (șobolani) și de 56 de ori mai mari (iepuri) pentru expunerea (ASC) la doza terapeutică maximă recomandată.

Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului carcinogen și genotoxic al efgartigimod alfa.

Fosfat dihidrogenat sodic, monohidrat

Fosfat hidrogen disodic, anhidru

Clorură de sodiu

Clorură de arginină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C până la 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Concentrat în flacoane monodoză de 20 ml din sticlă (Tipul I) cu dop din cauciuc (butil, siliconizat), sigiliu din aluminiu și capac detașabil din polipropilenă.

Dimensiunea ambalajului: 1 flacon.

Soluția de efgartigimod alfa diluată în soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecție poate fi administrată folosind pungi din polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC), acetat de vinil etilenă (EVA) și etilenă/copolimer polipropilenic (pungi din poliolefină), precum și cu linii de perfuzie din

PE, PVC și poliuretan/polipropilenă, împreună cu filtre din poliuretan (PUR) sau PVC, cu membrană a filtrului din polietersulfonă (PES) sau fluorură de poliviniliden (PVDF).

Folosind formula din tabelul de mai jos, calculați următoarele:

* Doza de Vyvgart necesară, în funcție de greutatea corporală a pacientului la doza recomandată de 10 mg/kg. Pentru pacienții care cântăresc peste 120 kg, folosiți o greutate corporală de 120 kg pentru a calcula doza. Doza totală maximă pe perfuzie este 00 mg. Fiecare flacon conține 400 mg de efgartigimod alfa la o concentrație de 20 mg/ml.

* Numărul de flacoane necesare.

* Volumul de soluție pentru injecție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Volumul total de medicament diluat este 125 ml.

Tabelul 4. Formula

Pasul 1 - Calculați doza (mg) 10 mg/kg x greutate (kg)

Pasul 2 - Calculați volumul de concentrat (ml) doza (mg) ÷ 20 mg/ml

Pasul 3 - Calculați numărul de flacoane volum de concentrat (ml) ÷ 20 ml

Pasul 4 - Calculați volumul de soluție pentru injecție de 125 ml - volum de concentrat (ml) clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (ml)

* La o inspecție vizuală, conținutul flaconului trebuie să fie limpede spre ușor opalescent, incolor până la ușor gălbui și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile și/sau dacă lichidul din flacon este decolorat, flaconul nu trebuie utilizat. Nu scuturați flacoanele.

* În condiții aseptice în timpul preparării soluției diluate:

- Extrageți ușor cantitatea necesară de Vyvgart din numărul corespunzător de flacoane cu o seringă și un ac sterile (vezi Tabelul 4). Eliminați orice cantitate neutilizată din flacoane.

- Transferați doza calculată de medicament într-o pungă de perfuzie.

- Diluați medicamentul extras prin adăugarea cantității calculate de soluție pentru injecție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a ajunge la un volum total de 125 ml.

- Răsturnați ușor punga de perfuzie care conține medicamentul diluat fără a o scutura pentru a asigura o amestecare metodică a medicamentului și a diluantului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent

Belgia

EU/1/22/1674/001

Data primei autorizări: 10-august-2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.