VYNDAQEL 61mg weichkapseln merkblatt medikamente

Vyndaqel 61 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 61 mg mikronisiertes Tafamidis.

Jede Weichkapsel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel.

Rötlich-braune, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck 'VYN 61“ in Weiß.

Vyndaqel ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose beierwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder

Kardiomyopathie erfahrenen Arztes begonnen werden.

Wenn bei Patienten mit einer bestimmten Anamnese oder Anzeichen für Herzinsuffizienz oder

Kardiomyopathie ein Verdacht besteht, muss ein mit der Behandlung von Amyloidose oder

Kardiomyopathie erfahrener Arzt eine ätiologische Diagnose durchführen, um ATTR-CM zubestätigen und eine AL-Amyloidose auszuschließen, bevor die Behandlung mit Tafamidis eingeleitetwird. Hierfür eignen sich die folgenden Untersuchungsverfahren: Knochenszintigrafie und Blut-/ Urin-

Untersuchung und/ oder histologische Untersuchung einer Biopsie und Genotypisierung des

Transthyretin (TTR), um es als Wildtyp oder hereditär zu charakterisieren.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel Vyndaqel 61 mg (Tafamidis) einmal täglich per os(siehe Abschnitt 5.1).

Vyndaqel 61 mg (Tafamidis) entspricht 80 mg Tafamidis-Meglumin. Tafamidis und Tafamidis-

Meglumin sind auf Basis der mg-Angabe nicht gegeneinander austauschbar (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Vyndaqel sollte so früh wie möglich im Verlauf der Erkrankung begonnenwerden, wenn der klinische Nutzen in Bezug auf den Krankheitsfortschritt deutlicher ist. Im Gegensatzdazu liegt die Entscheidung über die Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie bei einer weiterfortgeschrittenen Amyloid-bedingten Herzschädigung, z. B. der NYHA-Klasse III, im Ermessen einesin der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arztes (siehe

Abschnitt 5.1). Für Patienten mit NYHA-Klasse IV liegen begrenzte klinische Daten vor.

Wenn es nach der Einnahme zu Erbrechen kommt und die intakte Vyndaqel-Kapsel gefunden wird,sollte, sofern möglich, eine zusätzliche Dosis Vyndaqel eingenommen werden. Wenn keine Kapselgefunden wird, ist keine zusätzliche Dosis notwendig, und die Einnahme von Vyndaqel kann am

Folgetag wie gewohnt fortgesetzt werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter bis mäßiger Einschränkung der

Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mitstarker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) vor. Tafamidis wurdenicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, so dass bei diesen

Patienten Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tafamidis bei Kindern und Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnittenwerden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Tafamidis und bis 1 Monat nach

Ende der Behandlung mit Tafamidis eine adäquate Kontrazeption vornehmen (siehe Abschnitt 4.6).

Tafamidis sollte zu der Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidosehinzugefügt werden. Die Ärzte sollten die Patienten überwachen und die Notwendigkeit anderer

Therapien im Rahmen dieser Standardtherapie fortwährend beurteilen, einschließlich der

Notwendigkeit einer Organtransplantation. Da keine Daten zur Anwendung von Tafamidis bei

Patienten nach Organtransplantation vorliegen, sollte Tafamidis bei Patienten, die eine

Organtransplantation erhalten, abgesetzt werden.

Ein Anstieg in Leberfunktionstests und eine Verringerung von Thyroxin können auftreten (siehe

Abschnitt 4.5 und 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420) pro Kapsel. Sorbitol isteine Quelle für Fructose.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel unddie Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

In einer klinischen Studie an gesunden Probanden bewirkten 20 mg Tafamidis-Meglumin keine

Induktion oder Inhibition des Cytochrom-P450-Enzyms CYP3A4.

Tafamidis hemmt in vitro den Efflux-Transporter BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, engl. 'Breast-

Cancer-Resistant-Protein“) mit einer IC50 = 1,16 µm und könnte in klinischen relevanten

Konzentrationen zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieses Transporters (z. B. Methotrexat,

Rosuvastatin, Imatinib) führen. In einer klinischen Studie an gesunden Teilnehmern erhöhte sich die

Exposition gegenüber dem BCRP-Substrat Rosuvastatin nach mehreren Einnahmen von 61 mg

Tafamidis täglich um das etwa 2-Fache.

In ähnlicher Weise hemmt Tafamidis die Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3 (organische

Anionen-Transporter) mit einer IC50 = 2,9 µm bzw. IC50 = 2,36 µm und könnte in klinisch relevanten

Konzentrationen zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z. B. nicht-steroidale

Entzündungshemmer, Bumetanid, Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir,

Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin) führen. Basierend auf In-vitro-Daten wurdeermittelt, dass die prognostizierten maximalen Veränderungen der AUC von Substraten der OAT1 und

OAT3 bei der Dosis von 61 mg Tafamidis unter 1,25 liegen. Daher wird nicht davon ausgegangen,dass eine Hemmung von OAT1- oder OAT3-Transportern durch Tafamidis zu klinisch signifikanten

Wechselwirkungen führt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimittel auf

Tafamidis untersuchten.

Anomalien in Labortests

Tafamidis kann die Serumkonzentrationen des Gesamt-Thyroxins verringern, ohne gleichzeitige

Veränderung des freien Thyroxins (T4) oder des Thyreotropins (Thyroid Stimulating Hormone, TSH).

Diese Beobachtung hinsichtlich der Gesamt-Thyroxin-Werte ist wahrscheinlich das Ergebnis einerreduzierten Bindung von Thyroxin an oder dessen Verdrängung von TTR aufgrund der hohen

Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxin-Rezeptor. Es wurden keine entsprechendenklinischen Befunde beobachtet, die mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung im Einklang stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der langen Halbwertszeit während der Behandlung mit

Tafamidis und nach Behandlungsende noch für 1 Monat kontrazeptive Maßnahmen durchführen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tafamidis bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Tafamidis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Die zur Verfügung stehenden Daten bei Tieren zeigten, dass Tafamidis in die Milch übergeht. Ein

Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tafamidis soll während der

Stillzeit nicht angewendet werden.

In nicht klinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Auf der Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils von Tafamidis wirdkein oder ein zu vernachlässigender Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen angenommen.

Die Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 176 Patienten mit ATTR-CM gegenüber 80 mg(Gabe als 4 x 20 mg) Tafamidis-Meglumin wider, das in einer 30-monatigen placebokontrollierten

Studie täglich verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die mit 80 mg Tafamidis-Megluminbehandelt wurden, war im Allgemeinen ähnlich und mit Placebo vergleichbar.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten, diemit 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, berichtet: Flatulenz (8 Patienten [4,5 %]gegenüber 3 Patienten [1,7 %]) und Anstieg im Leberfunktionstest (6 Patienten [3,4 %] gegenüber 2

Patienten [1,1 %]). Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.

Es sind Sicherheitsdaten für 61 mg Tafamidis aus einer offenen Langzeitverlängerungsstudieverfügbar.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und

Häufigkeitskategorien nach folgender Konvention aufgeführt: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100bis < 1/10) und gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb der Häufigkeitskategorie sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der nachstehenden Tabelle sind

Nebenwirkungen aus kumulativen klinischen Daten von ATTR-CM Patienten aufgeführt.

Systemorganklasse Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag

Unterhautgewebes Pruritus

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur minimale klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Während klinischer

Prüfungen nahmen zwei Patienten mit der Diagnose ATTR-CM versehentlich eine Einzeldosis von160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass in diesem Zusammenhang unerwünschte Ereignisseauftraten. Die höchste an gesunde Probanden in einer klinischen Prüfung verabreichte Dosis betrug480 mg Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis. Bei dieser Dosis gab es ein gemeldetesbehandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis, und zwar ein leichtes Hordeolum.

Im Fall einer Überdosierung sind je nach Bedarf unterstützende Standardmaßnahmen anzuwenden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX08

Tafamidis ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet an den Thyroxin-Bindungsstellendes TTR, stabilisiert so das Tetramer und verlangsamt die Spaltung in Monomere, dengeschwindigkeitsbestimmenden Schritt im amyloidogenen Prozess.

Die Transthyretin-Amyloidose ist eine stark beeinträchtigende Erkrankung, die durch die

Anreicherung verschiedener nicht löslicher fibrillärer Proteine, bzw. von Amyloid, in den Gewebenverursacht wird, und zwar in Mengen, die ausreichen, um die normale Funktion zu beeinträchtigen.

Die Spaltung des Transthyretin-Tetramers in Monomere ist der geschwindigkeitsbestimmende Schrittin der Pathogenese der Transthyretin-Amyloidose. Die gefalteten Monomere durchlaufen eine partielle

Denaturierung, wodurch alternativ gefaltete monomere amyloidogene Zwischenprodukte gebildetwerden. Diese setzen sich dann fehlerhaft in lösliche Oligomere, Profilamente, Filamente und

Amyloidfibrillen zusammen. Tafamidis bindet mit negativer Kooperativität an die beiden

Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von Transthyretin und verhindert so die

Aufspaltung in Monomere. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage fürdie Anwendung von Tafamidis bei Patienten mit ATTR-CM.

Ein TTR-Stabilisierungs-Assay wurde als pharmakodynamischer Marker verwendet und untersuchtedie Stabilität des TTR-Tetramers.

Tafamidis stabilisierte sowohl das Wildtyp-TTR-Tetramer als auch die Tetramere von 14 TTR-

Varianten, die nach einmal täglicher Dosisgabe von Tafamidis klinisch getestet wurden. Tafamidisstabilisierte außerdem das TTR-Tetramer für 25 ex vivo getestete Varianten, wodurch eine TTR-

Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen gezeigt wurde.

In einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie(siehe Abschnitt zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit) wurde in Monat 1 eine TTR-

Stabilisierung festgestellt, die bis Monat 30 aufrechterhalten wurde.

Die Ergebnisse für mit Herzinsuffizienz assoziierte Biomarker (NT-proBNP und Troponin I) fielenzugunsten von Vyndaqel im Vergleich zu Placebo aus.

Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden,placebokontrollierten, randomisierten, 3-armigen Studie bei 441 Patienten mit Wildtyp- oderhereditärer ATTR-CM nachgewiesen.

Die Patienten wurden entweder zu einmal täglich Tafamidis-Meglumin 20 mg (n = 88) oder 80 mg(verabreicht als vier 20-mg-Tafamidis-Meglumin-Kapseln, n = 176) oder zu einem identischen

Placebo (n = 177) randomisiert, zusätzlich zur Standardtherapie (z. B. Diuretika), über einen Zeitraumvon 30 Monaten. Die Behandlungszuweisung wurde nach Vorliegen oder Nichtvorliegen eineshereditären TTR-Genotyps sowie nach Schwere der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse)stratifiziert. Tabelle 1 beschreibt die demografischen Patientendaten und die Merkmale bei Baseline.

Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Merkmale bei Baseline

Merkmal Gepooltes Tafamidis Placebon = 264 n = 177

Alter — Jahr

Mittelwert 74,5 (7,2) 74,1 (6,7)(Standardabweichung)

Median (Minimum, Maximum) 75 (46, 88) 74 (51,89)

Geschlecht — Anzahl (%)

Männlich 241 (91,3) 157 (88,7)

Weiblich 23 (8,7) 20 (11,3)

TTR-Genotyp — Anzahl (%)

ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3)

ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7)

NYHA-Klasse — Anzahl (%)

NYHA-Klasse I 24 (9,1) 13 (7,3)

NYHA-Klasse II 162 (61,4) 101 (57,1)

NYHA-Klasse III 78 (29,5) 63 (35,6)

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloid, NYHA = New York Heart

Association.

Bei der primären Analyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Finkelstein-

Schoenfeld-Methode (F-S) auf die Gesamtmortalität und die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten

Hospitalisierungen, definiert als die Anzahl der Fälle, in denen ein Patient aufgrund kardiovaskulärbedingter Morbidität ins Krankenhaus eingewiesen wird, verwendet. Die Methode verglich jeden

Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum; dabei wurde paarweise auf hierarchische

Weise vorgegangen, wobei zuerst die Gesamtmortalität gefolgt von der Häufigkeit der kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen, wenn eine Differenzierung der Patienten basierend auf der Mortalitätnicht möglich war, herangezogen wurde.

Bei dieser Analyse wurde in der Gruppe mit der gepoolten Tafamidis-Dosis von 20 mg und 80 mg im

Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduzierung (p = 0,0006) der Gesamtmortalität und der

Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen gezeigt (Tabelle 2).

Tabelle 2: Primäranalyse der Gesamtmortalität und der Häufigkeit kardiovaskulär bedingter

Hospitalisierungen mittels Finkelstein-Schoenfeld (F-S)-Methode

Primäranalyse Gepooltes Placebo

Tafamidis n = 177n = 264

Anzahl (%) der Patienten, die in Monat 30 noch lebten* 186 (70,5) 101 (57,1)

Durchschnittliche kardiovaskulär bedingte 0,297 0,455

Hospitalisierungen über einen Zeitraum von 30 Monaten

Primäranalyse Gepooltes Placebo

Tafamidis n = 177n = 264(pro Patient pro Jahr) unter jenen Patienten, die in

Monat 30 noch lebten†p-Wert basierend auf F-S-Methode 0,0006

* Herztransplantationen und Implantationen von Systemen zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion werden als Anzeichen für einnahendes Endstadium angesehen. Daher werden diese Patienten in der Analyse als mit Todesfällen gleichwertig behandelt. Aus diesem

Grund sind diese Patienten in dem Wert 'Anzahl der Patienten, die in Monat 30 noch lebten“ nicht enthalten, selbst wenn die Patientenbasierend auf der Folgeuntersuchung des Vitalstatus in Monat 30 noch am Leben sind.† Deskriptiver Mittelwert unter jenen, die den 30-Monats-Zeitraum überlebten.

Die Analyse der einzelnen Komponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulärbedingte Hospitalisierungen) zeigte außerdem signifikante Reduzierungen bei Tafamidis im Vergleichzu Placebo.

Die Hazard Ratio aus dem Cox-Proportional-Gefahrenmodell für die Gesamtmortalität für gepooltes

Tafamidis betrug 0,698 (95 %-KI 0,508, 0,958), was eine 30,2%ige Reduzierung des Sterberisikosrelativ zur Placebogruppe zeigt (p = 0,0259). Eine Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis'Gesamtmortalität“ ist in Abbildung 1 gezeigt.

Abbildung 1: Gesamtmortalität*1,0

Gepooltes VYNDAQEL0,80,6 Placebo0,40,20,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Zeit seit der ersten Dosis (Monate)

Patienten mit fortbestehendem Risiko(kumulative Ereignisse)

Gepooltes 264 259 252 244 235 222 216 209 200 193 99 0

VYNDAQEL 0 5 12 20 29 42 48 55 64 71 78 78

Placebo 177 173 171 163 161 150 141 131 118 113 51 00 4 6 14 16 27 36 46 59 64 75 76

* Herztransplantationen und Systeme zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion wurden als Todesfälle behandelt. Hazard Ratio ausdem Cox-Proportional-Gefahrenmodell mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) und Baseline-Klassifikation der New York

Heart Association (NYHA) (NYHA-Klasse I und II kombiniert sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.

Unter Anwendung von Tafamidis gab es im Vergleich zu Placebo signifikant weniger kardiovaskulärbedingte Hospitalisierungen, mit einer Reduzierung des Risikos um 32,4 % (Tabelle 3).

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 3: Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen

Gepooltes Placebo

Tafamidis n = 177n = 264

Gesamtanzahl (%) der Patienten mit kardiovaskulär 138 (52,3) 107 (60,5)bedingten Hospitalisierungen

Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen pro 0,4750 0,7025

Jahr*

Behandlungsunterschied gepooltes Tafamidis vs. 0,6761

Placebo (relatives Risiko)*p-Wert* < 0,0001

Abkürzung: NYHA = New York Heart Association.

* Diese Analyse basierte auf einem Poisson-Regressionsmodell mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp),

Baseline-Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) (NYHA-Klasse I und II kombiniert sowie NYHA-Klasse III), Interaktionzwischen Behandlung und TTR-Genotyp und Interaktion zwischen Behandlung und NYHA-Baseline-Klassifikation als Faktoren.

Der Behandlungseffekt von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand wurdemithilfe des 6-Minuten-Gehtests (6MGT) und des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-

Overall Summary (KCCQ-OS)-Score beurteilt (bestehend aus den Domänen Gesamtsymptome,körperliche Einschränkungen, Lebensqualität und soziale Einschränkungen). Ein signifikanter

Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde erstmals in Monat 6 beobachtet und blieb sowohlim Hinblick auf die Gehstrecke im 6MGT als auch im Hinblick auf den KCCQ-OS-Score bis

Monat 30 konstant erhalten (Tabelle 4).

Tabelle 4: 6MGT und KCCQ-OS sowie Scores der Komponenten-Domänen

Endpunkte Baseline-Mittelwert Veränderung von Behandlungs p-Wert(SD) Baseline bis Monat 30, -unterschied

Kleinste-Quadrate- zu Kleinste-

Mittelwert (SE) Quadrate-

Gepooltes Placebo Gepooltes Placebo Mittelwert

Tafamidis n = 177 Tafamidis von Placebon = 264 (95 %-KI)6MGT* 350,55 353,26 -54,87 -130,55 75,68 p < 0,000(Meter) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56, 93,80) 1

KCCQ-OS* 67,27 65,90 -7,16 -20,81 13,65 p < 0,000(21,36) (21,74) (1,42) (1,97) (9,48, 17,83) 1

* Höhere Werte als Hinweis auf besseren Gesundheitszustand

Abkürzungen: 6MGT = 6-Minuten-Gehtest; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary;

KI = Konfidenzintervall.

Die mit der F-S-Methode ermittelten Ergebnisse (dargestellt als Win-Ratio) für den kombinierten

Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter

Hospitalisierungen) fielen nach Dosis und in allen Subgruppen (Wildtyp, hereditär und

NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) im Vergleich zu Placebo konstant zugunsten von

Tafamidis aus, außer im Hinblick auf die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungenin NYHA-Klasse III (Abbildung 2), die in der mit Tafamidis behandelten Gruppe höher ist als bei

Placebo (siehe Abschnitt 4.2). Analysen des 6MGT und des KCCQ-OS fielen im Vergleich zu Placeboin jeder Subgruppe ebenfalls zugunsten von Tafamidis aus.

Abbildung 2: Mit der F-S-Methode ermittelte Ergebnisse und Komponenten nach Subgruppeund Dosis

F-S-Methode* Gesamtmortalität Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen(Win-Ratio 95 %-Kl) Hazard-Ratio (95 %-Kl) Risikoverhältnis (95 %-Kl)

Insgesamt - gepooltes

VYNDAQEL vs. Placebo

TTR-Genotyp

ATTRm (24 %)

ATTRwt (76 %)

NYHA bei Baseline

Klasse I oder II (68 %)

Klasse III (32 %)

Dosis80 mg (40 %) vs. Placebo (40 %)20 mg (20 %) vs. Placebo (40 %)4 2 1 0,5 0,25 0,5 1 2 0,25 0,5 1 2

Zug. VYNDAQEL Zug. Placebo Zug. VYNDAQEL Zug. Placebo Zug. VYNDAQEL Zug. Placebo

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloid, F-S = Finkelstein-Schoenfeld,

KI = Konfidenzintervall.

* F-S-Ergebnisse dargestellt als Win-Ratio (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten

Hospitalisierungen). Die Win-Ratio ist die Anzahl der Paare mit 'Gewinnen“ des behandelten Patienten dividiert durch die Anzahl der Paaremit 'Gewinnen“ des Placebo-Patienten.

Herztransplantationen und Systeme zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion wurden als Todesfälle behandelt.

Bei der individuellen Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis im

Vergleich zu Placebo die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär-bedingter

Hospitalisierungen, und zwar sowohl für die 80-mg- als auch für die 20-mg-Dosis (p = 0,0030 bzw.p = 0,0048). Die Ergebnisse der Primäranalyse sowie der 6MWT und KCCQ-OS in Monat 30 warenim Vergleich zu Placebo bei der 80-mg- und 20-mg-Dosis von Tafamidis statistisch signifikant, mitähnlichen Ergebnissen für beide Dosierungen.

Es sind keine Daten zur Wirksamkeit von 61 mg Tafamidis verfügbar, da diese Formulierung nicht inder doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie untersucht wurde. Dierelative Bioverfügbarkeit von 61 mg Tafamidis ist ähnlich wie bei 80 mg Tafamidis-Meglumin im

Steady State (siehe Abschnitt 5.2).

Eine supra-therapeutische orale Einzeldosis von 400 mg Tafamidis-Meglumin-Lösung zeigte beigesunden Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tafamidis eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Transthyretin-

Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Bei einmal täglicher oraler Anwendung der Weichkapsel wird die maximale Spitzenkonzentration(Cmax) im Nüchternzustand im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden für 61 mg Tafamidis bzw.innerhalb von 2 Stunden für 80 mg Tafamidis-Meglumin (4 x 20 mg) nach der Einnahme erreicht. Diegleichzeitige Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit änderte die Geschwindigkeit, nichtaber das Ausmaß der Resorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Tafamidis mit oderohne Nahrung.

Tafamidis wird im Plasma in hohem Maße an Proteine gebunden (> 99 %). Das scheinbare

Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 18,5 Liter.

Das Ausmaß der Bindung von Tafamidis an Plasmaproteine wurde unter Verwendung von tierischemund menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis zu TTR ist höher als die zu

Albumin. Daher bindet Tafamidis trotz der signifikant höheren Konzentrationen von Albumin(600 μM) im Vergleich zu TTR (3,6 μM) im Plasma bevorzugt an TTR.

Es gibt keine eindeutigen Belege für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert undüber die Galle ausgeschieden wird. Diese Route der Biotransformation ist beim Menschen plausibel,da etwa 59 % der eingenommenen Gesamtdosis im Stuhl und etwa 22 % im Urin nachgewiesenwerden. Basierend auf populationspharmakokinetischen Ergebnissen beträgt die scheinbare orale

Clearance von Tafamidis 0,263 l/h und die populationsspezifische mittlere Halbwertszeit ca.49 Stunden.

Dosis- und Zeitlinearität

Die Exposition durch eine einmal tägliche Einnahme von Tafamidis-Meglumin stieg mit einer

Erhöhung der Dosis auf eine Einzeldosis von bis zu 480 mg und mehrere Dosen von bis zu 80 mg/Tagan. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder fast proportional zur Dosis. Im Zeitverlaufstagnierte die Tafamidis-Clearance.

Die relative Bioverfügbarkeit von 61 mg Tafamidis ist ähnlich wie bei 80 mg Tafamidis-Megluminim Steady State. Tafamidis und Tafamidis-Meglumin sind auf Basis der mg-Angaben nichtgegeneinander austauschbar.

Die pharmakokinetischen Parameter waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme von20 mg Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des

Tafamidis-Metabolismus hinweist.

Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von 15 mg bis 60 mg Tafamidis-Meglumin-Lösungzum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde.

Die pharmakokinetischen Daten wiesen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40 %) underhöhte Gesamtclearance (0,52 l/h vs. 0,31 l/h) von Tafamidis-Meglumin bei Patienten mitmittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9 einschließlich) im

Vergleich zu gesunden Probanden hin, die auf einen höheren Anteil von nicht gebundenem Tafamidiszurückzuführen ist. Da Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion niedrigere

TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, weil die

Stöchiometrie von Tafamidis und seinem Zielprotein TTR für eine Stabilisierung des TTR-Tetramersausreichend wäre. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Expositiongegenüber Tafamidis nicht bekannt.

Tafamidis wurde nicht spezifisch in einer speziell angelegten Studie mit Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion untersucht. Der Einfluss der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von

Tafamidis wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von mehr als 18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen wiesen darauf hin,dass bei der scheinbaren oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von weniger als 80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens80 ml/min kein Unterscheid besteht. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion nicht für erforderlich gehalten.

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten im Alter von≥ 65 Jahren einen um durchschnittlich 15 % niedrigeren Schätzwert für die scheinbare orale Clearanceim Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Allerdings führt der Unterscheid bei der Clearance im

Vergleich zu jüngeren Patienten zu einer Erhöhung der mittleren Cmax und der AUC um < 20 % und istnicht klinisch signifikant.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Beziehungen

In-vitro-Daten legten nahe, dass Tafamidis die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP3A4,

CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 nicht signifikant hemmt. Es wirdnicht davon ausgegangen, dass Tafamidis aufgrund der Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder

CYP3A4 zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führt.

In-vitro-Studien legen nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass Tafamidis in klinisch relevanten

Konzentrationen systemische Wechselwirkungen mit Substraten der UDP-Glucuronosyltransferase(UGT) verursacht. Tafamidis kann die Aktivität von UGT1A1 im Darm hemmen.

Tafamidis zeigte ein geringes Potenzial zur systemischen und im Gastrointestinaltrakt stattfindenden

Hemmung des Multidrug-Resistance-Proteins (MDR1) (auch als P-Glykoprotein bzw. P-gp bekannt)sowie zur Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), des Multidrug and Toxin

Extrusion Transporter 1 (MATE1) und des MATE2K, des organische Anionen transportierenden

Polypeptids 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Fertilität und frühen

Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter

Gabe und in Studien zur Karzinogenität erschien die Leber als ein Zielorgan der Toxizität bei denverschiedenen untersuchten Spezies. Lebereffekte wurden bei Expositionen von etwa dem Äquivalentder AUC im Steady State beim Menschen bei einer klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis beobachtet.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Kaninchen wurden bei Expositionen von etwa dem ≥ 2,1-fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei einer klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis einegeringe Zunahme von Skelettmissbildungen und -variationen, Totgeburten bei wenigen Weibchen,geringeres embryofetales Überleben und eine Reduktion des Fetalgewichts beobachtet.

In der Tafamidis-Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach Gabe von Dosenvon 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag an die Muttertiere in der Gestation und Laktationszeit einvermindertes Überleben und Gewicht der Jungtiere beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der

Jungtiere war bei 15 mg/kg/Tag bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separationdes Präputiums) verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-

Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstumder Nachkommen der F1-Generation betrug nach Gabe einer Dosis an die Muttertiere in der Gestationund Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg/Tag (humanäquivalente Tafamidis-Dosis = 0,8 mg/kg/Tag),was etwa der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis entspricht.

Gelatine (E 441)

Glycerol (E 422)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420)

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Gereinigtes Wasser

Macrogol 400 (E 1521)

Polysorbat 20 (E 432)

Povidon (K 90)

Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) (E 321)

Drucktinte (Opacode weiß)

Ethanol2-Propanol (Ph. Eur.)

Gereinigtes Wasser

Macrogol 400 (E 1521)

Polyvinylacetatphthalat

Propylenglycol (E 1520)

Titandioxid (E 171)

Ammoniumhydroxid 28 % (E 527)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

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Pfizer Europe MA EEIG

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Belgien

EU/1/11/717/003

EU/1/11/717/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.