VYNDAQEL 20mg weichkapseln merkblatt medikamente

Vyndaqel 20 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin, entsprechend 12,2 mg

Tafamidis.

Jede Weichkapsel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel.

Gelbe, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck 'VYN 20” in Rot.

Vyndaqel ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mitsymptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1, um die Einschränkung der peripheren neurologischen

Funktionsfähigkeit zu verzögern.

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Transthyretin-

Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN) erfahrenen Arztes begonnen werden.

Die empfohlene Dosierung von Tafamidis-Meglumin beträgt einmal täglich 20 mg per os.

Tafamidis und Tafamidis-Meglumin sind auf der Basis der mg-Angaben nicht gegeneinanderaustauschbar.

Wenn es nach der Einnahme zu Erbrechen kommt und die intakte Vyndaqel-Kapsel gefunden wird,sollte, sofern möglich, eine zusätzliche Dosis Vyndaqel eingenommen werden. Wenn keine Kapselgefunden wird, ist keine zusätzliche Dosis notwendig, und die Einnahme von Vyndaqel kann am

Folgetag wie gewohnt fortgesetzt werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter bis mäßiger Einschränkung der

Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mitstarker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) vor. Tafamidis-

Meglumin wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht,sodass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tafamidis bei Kindern und Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnittenwerden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Tafamidis-Meglumin und bis1 Monat nach Ende der Behandlung mit Tafamidis-Meglumin eine adäquate Kontrazeption vornehmen(siehe Abschnitt 4.6).

Tafamidis-Meglumin sollte zu der Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit ATTR-PNhinzugefügt werden. Die Ärzte sollten die Patienten überwachen und die Notwendigkeit anderer

Therapien im Rahmen dieser Standardtherapie fortwährend beurteilen, einschließlich der

Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Da keine Daten zur Anwendung von Tafamidis-Megluminbei Patienten nach Lebertransplantation vorliegen, sollte Tafamidis-Meglumin bei Patienten, die eine

Lebertransplantation erhalten, abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420) pro Kapsel. Sorbitol isteine Quelle für Fructose.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel unddie Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

In einer klinischen Studie an gesunden Probanden bewirkten 20 mg Tafamidis-Meglumin keine

Induktion oder Inhibition des Cytochrom-P450-Enzyms CYP3A4.

Tafamidis hemmt in vitro den Efflux-Transporter BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, engl. 'Breast-

Cancer-Resistant-Protein“) mit einer IC50 = 1,16 µm und könnte in klinisch relevanten

Konzentrationen zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieses Transporters (z. B. Methotrexat,

Rosuvastatin, Imatinib) führen. In einer klinischen Studie an gesunden Teilnehmern erhöhte sich die

Exposition gegenüber dem BCRP-Substrat Rosuvastatin nach mehreren Einnahmen von 61 mg

Tafamidis täglich um das etwa 2-Fache.

In ähnlicher Weise hemmt Tafamidis die Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3 (organische

Anionen-Transporter) mit einer IC50 = 2,9 µm bzw. IC50 = 2,36 µm und könnte in klinisch relevanten

Konzentrationen zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z. B. nicht-steroidale

Entzündungshemmer, Bumetanid, Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir,

Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin) führen. Basierend auf In-vitro-Daten wurdeermittelt, dass die prognostizierten maximalen Veränderungen der AUC von Substraten der OAT1 und

OAT3 bei der Dosis von 20 mg Tafamidis-Meglumin unter 1,25 liegen. Daher wird nicht davonausgegangen, dass eine Hemmung von OAT1- oder OAT3-Transportern durch Tafamidis zu klinischsignifikanten Wechselwirkungen führt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimittel auf

Tafamidis-Meglumin untersuchten.

Anomalien in Labortests

Tafamidis kann die Serumkonzentrationen des Gesamt-Thyroxins verringern, ohne gleichzeitige

Veränderung des freien Thyroxins (T4) oder des Thyreotropins (Thyroid Stimulating Hormone, TSH).

Diese Beobachtung hinsichtlich der Gesamt-Thyroxin-Werte ist wahrscheinlich das Ergebnis einerreduzierten Bindung von Thyroxin an oder dessen Verdrängung von Transthyretin (TTR) aufgrund derhohen Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxin-Rezeptor. Es wurden keineentsprechenden klinischen Befunde beobachtet, die mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung im

Einklang stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tafamidis-Meglumin und wegender langen Halbwertszeit nach Behandlungsende noch für 1 Monat kontrazeptive Maßnahmendurchführen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tafamidis-Meglumin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Tafamidis-Meglumin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Die zur Verfügung stehenden Daten bei Tieren zeigten, dass Tafamidis in die Milch übergeht. Ein

Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tafamidis-Meglumin sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden.

In nicht klinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Auf der Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils von Tafamidis-

Meglumin wird kein oder ein zu vernachlässigender Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen angenommen.

Die Gesamtheit der klinischen Daten spiegelt die Exposition von 127 Patienten mit ATTR-PNgegenüber 20 mg Tafamidis-Meglumin wider, verabreicht einmal täglich über durchschnittlich538 Tage (Spanne: 15 bis 994 Tage). Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bismittelschwer ausgeprägt.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und der üblichen

Häufigkeitsklassifikation aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. In der folgenden Tabelle werden die aus dem klinischen Programmgemeldeten Nebenwirkungen in den Häufigkeiten genannt, wie sie in der doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) auftraten.

Systemorganklasse Sehr häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfekt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Oberbauchschmerzen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur minimale klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Während klinischer

Prüfungen nahmen zwei Patienten mit der Diagnose Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie(ATTR-CM) versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass indiesem Zusammenhang unerwünschte Ereignisse auftraten. Die höchste an gesunde Probanden ineiner klinischen Prüfung verabreichte Dosis betrug 480 mg Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis. Beidieser Dosis gab es ein gemeldetes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis, und zwar einleichtes Hordeolum.

Im Fall einer Überdosierung sind je nach Bedarf unterstützende Standardmaßnahmen anzuwenden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX08

Tafamidis ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet an den Thyroxin-Bindungsstellendes TTR, stabilisiert so das Tetramer und verlangsamt die Spaltung in Monomere, dengeschwindigkeitsbestimmenden Schritt im amyloidogenen Prozess.

Die Transthyretin-Amyloidose ist eine stark beeinträchtigende Erkrankung, die durch die

Anreicherung verschiedener nicht löslicher fibrillärer Proteine, bzw. von Amyloid, in den Gewebenverursacht wird, und zwar in Mengen, die ausreichen, um die normale Funktion zu beeinträchtigen.

Die Spaltung des Transthyretin-Tetramers in Monomere ist der geschwindigkeitsbestimmende Schrittin der Pathogenese der Transthyretin-Amyloidose. Die gefalteten Monomere durchlaufen eine partielle

Denaturierung, wodurch alternativ gefaltete monomere amyloidogene Zwischenprodukte gebildetwerden. Diese setzen sich dann fehlerhaft in lösliche Oligomere, Profilamente, Filamente und

Amyloidfibrillen zusammen. Tafamidis bindet mit negativer Kooperativität an die beiden

Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von Transthyretin und verhindert so die

Aufspaltung in Monomere. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage fürdie Anwendung von Tafamidis zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit ATTR-

PN im Stadium 1.

Ein TTR-Stabilisierungs-Assay wurde als pharmakodynamischer Marker verwendet und untersuchtedie Stabilität des TTR-Tetramers.

Tafamidis stabilisierte sowohl das Wildtyp-TTR-Tetramer als auch die Tetramere von 14 TTR-

Varianten, die nach einmal täglicher Dosisgabe von Tafamidis klinisch getestet wurden. Tafamidisstabilisierte außerdem das TTR-Tetramer für 25 ex vivo getestete Varianten, wodurch eine TTR-

Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen gezeigt wurde.

Die zulassungsrelevante Studie zu Tafamidis-Meglumin bei Patienten mit ATTR-PN im Stadium 1war eine 18-monatige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Die

Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von einmal täglich 20 mg Tafamidis-Meglumin bei128 Patienten mit ATTR-PN und der Val30Met-Mutation, die sich vorwiegend im Stadium 1 der

Erkrankung befanden. 126 der 128 Patienten benötigten im Allgemeinen keine Hilfe beim Gehen.

Primäre Endpunkte waren der NIS-LL-Score ('Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb“),der nach einer neurologischen Untersuchung der unteren Extremitäten durch den Arzt bestimmt wird,und der NORFOLK-QOL-DN-Score ('Norfolk-Quality of Life - Diabetic Neuropathy-Score“), einvom Patienten ausgefüllter Fragebogen zur globalen Lebensqualität. Weitere Endpunkte waren einzusammengesetzter Score zur Funktion großer Nervenfasern (Nervenleitung, Schwelle für das

Vibrationsempfinden und Reaktion der Herzfrequenz auf tiefe Atmung - HRDB für engl. 'Heart-Rate-

Deep-Breathing“) und kleiner Nervenfasern (Hitzeschmerz, Kälteschwelle und HRDB) sowie eine

Beurteilung des Ernährungszustands anhand des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI - BMImultipliziert mit dem Serumalbumin in g/l). 86 der 91 Patienten, die die 18-monatige

Behandlungsphase absolvierten, traten anschließend in eine unverblindete Verlängerungsstudie ein, inder alle über weitere 12 Monate einmal täglich 20 mg Tafamidis-Meglumin erhielten.

Nach 18-monatiger Behandlung waren mehr der mit Tafamidis-Meglumin behandelten Patienten NIS-

LL-Responder (Änderung von weniger als 2 Punkten beim NIS-LL). Ergebnisse der zuvorspezifizierten Analysen der primären Endpunkte werden in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Vyndaqel versus Placebo: NIS-LL und TQOL nach 18 Monaten (Studie Fx-005)

Placebo Vyndaqel

Zuvor spezifizierte ITT-Analyse n = 61 n = 64

NIS-LL Responder (% Patienten) 29,5 % 45,3 %

Differenz (Vyndaqel minus Placebo) 15, 8 %95%-KI der Differenz (p-Wert) -0,9 %, 32,5 % (0,068)

Änderung der globalen Lebensqualität gegenüber KQ-7,2 (2,36) 2,0 (2,31)

Mittelwert bei Studienbeginn (SE)

Differenz der KQ-Mittelwerte (SE) -5,2 (3,31)95%-KI der Differenz (p-Wert) -11,8, 1,3 (0,116)

Zuvor spezifizierte Wirksamkeitsanalyse n = 42 n = 45

NIS-LL Responder (% Patienten) 38,1 % 60,0 %

Differenz (Vyndaqel minus Placebo) 21,9 %95%-KI der Differenz (p-Wert) 1,4 %, 42,4 % (0,041)

Änderung der globalen Lebensqualität gegenüber KQ-8,9 (3,08) 0,1 (2,98)

Mittelwert bei Studienbeginn (SE)

Differenz der KQ-Mittelwerte (SE) -8,8 (4,32)95%-KI der Differenz (p-Wert) -17,4, -0,2 (0,045)

In der zuvor spezifizierten ITT-NIS-LL-Responder-Analyse wurden Patienten, die vor dem18-Monats-Zeitpunkt aufgrund einer Lebertransplantation aus der Studie ausschieden, als Nicht-

Responder klassifiziert.

Die sekundären Endpunkte zeigten, dass die Behandlung mit Tafamidis-Meglumin eine geringere

Verschlechterung der neurologischen Funktion und einen besseren Ernährungszustand (mBMI) zur

Folge hatte als Placebo, siehe folgende Tabelle.

Sekundäre Endpunkte: Änderungen gegenüber Ausgangswerten bis Monat 18 KQ-Mittelwerte(Standardfehler) (Intent-to-Treat-Population) (Studie Fx-005)

Vyndaqel %

Placebo Vyndaqel Änderung gegenübern = 61 n = 64 p-Wert Placebo

Änderung im NIS-LL gegenüber 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52 %

KQ-Mittelwert bei Studienbeginn(SE)

Änderung bei großen Fasern 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53 %gegenüber KQ-Mittelwert bei

Studienbeginn (SE)

Änderung bei kleinen Fasern 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81 %gegenüber KQ-Mittelwert bei

Studienbeginn (SE)mBMI-Änderung gegenüber KQ- -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) < 0,0001 N/A

Mittelwert bei Studienbeginn(SE)mBMI berechnet aus dem Produkt von Serumalbumin und Body-Mass-Index.

Auf Grundlage einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen, mit der Änderung gegenüber dem

Studienbeginn als abhängiger Variable, einer unstrukturierten Kovarianzmatrix, Behandlung, Monatund Behandlung pro Monat als festen Effekten und dem Probanden als zufälligem Effekt im Modell.

N/A = nicht zutreffend.

In der unverblindeten Verlängerungsstudie war die Änderungsrate beim NIS-LL während der12-monatigen Behandlung derjenigen ähnlich, die bei den Patienten beobachtet wurde, die in dervorhergehenden doppelblinden 18-monatigen Behandlung zu Tafamidis randomisiert worden waren.

Die Wirkungen von Tafamidis wurden bei Patienten mit Nicht-Val30Met-ATTR-PN in einerunterstützenden offenen Studie mit 21 Patienten und einer Beobachtungsstudie nach dem

Inverkehrbringen mit 39 Patienten bewertet. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studien, dem

Wirkmechanismus von Tafamidis und den Ergebnissen zur TTR-Stabilisierung ist zu erwarten, dass

Tafamidis-Meglumin bei Patienten mit ATTR-PN in Stadium 1 aufgrund von anderen Mutationen als

Val30Met einen positiven Behandlungseffekt erzielen wird.

Die Auswirkungen von Tafamidis wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten,randomisierten 3-armigen Studie mit 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Transthyretin-

Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) untersucht. Die Primäranalyse von gepooltem

Tafamidis-Meglumin (20 mg und 80 mg) im Vergleich zu Placebo zeigte eine signifikante Reduktion(p = 0,0006) der Gesamtmortalität und der Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen.

Eine supra-therapeutische orale Einzeldosis von 400 mg Tafamidis-Lösung zeigte bei gesunden

Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tafamidis eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Transthyretin-

Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Bei einmal täglicher oraler Anwendung der Weichkapsel wird die maximale Spitzenkonzentration(Cmax) im Nüchternzustand im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Diegleichzeitige Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit änderte die Geschwindigkeit, nichtaber das Ausmaß der Resorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Tafamidis mit oderohne Nahrung.

Tafamidis wird im Plasma in hohem Maße an Proteine gebunden (≥ 99 %). Das scheinbare

Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 16 Liter.

Das Ausmaß der Bindung von Tafamidis an Plasmaproteine wurde unter Verwendung von tierischemund menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis zu TTR ist höher als die zu

Albumin. Daher bindet Tafamidis trotz der signifikant höheren Konzentrationen von Albumin(600 μM) im Vergleich zu TTR (3,6 μM) im Plasma bevorzugt an TTR.

Es gibt keine eindeutigen Belege für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert undüber die Galle ausgeschieden wird. Diese Route der Biotransformation ist beim Menschen plausibel,da etwa 59 % der eingenommenen Gesamtdosis im Stuhl und etwa 22 % im Urin nachgewiesenwerden. Basierend auf populationspharmakokinetischen Ergebnissen beträgt die scheinbare orale

Clearance von Tafamidis-Meglumin 0,228 l/h und die populationsspezifische mittlere Halbwertszeitca. 49 Stunden.

Dosis- und Zeitlinearität

Die Exposition durch eine einmal tägliche Einnahme von Tafamidis-Meglumin stieg mit einer

Erhöhung der Dosis auf eine Einzeldosis von bis zu 480 mg und mehrere Dosen von bis zu 80 mg/Tagan. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder fast proportional zur Dosis. Im Zeitverlaufstagnierte die Tafamidis-Clearance.

Die pharmakokinetischen Parameter waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme von 20 mg

Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-

Metabolismus hinweist.

Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von 15 mg bis 60 mg Tafamidis-Meglumin-Lösungzum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde.

Die pharmakokinetischen Daten wiesen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40 %) underhöhte Gesamtclearance (0,52 l/h vs. 0,31 l/h) von Tafamidis-Meglumin bei Patienten mitmittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9 einschließlich) im

Vergleich zu gesunden Probanden hin, die auf einen höheren Anteil von nicht gebundenem Tafamidiszurückzuführen ist. Da Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion niedrigere

TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, weil die

Stöchiometrie von Tafamidis und seinem Zielprotein TTR für eine Stabilisierung des TTR-Tetramersausreichend wäre. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Expositiongegenüber Tafamidis nicht bekannt.

Tafamidis wurde nicht spezifisch in einer speziell angelegten Studie mit Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion untersucht. Der Einfluss der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von

Tafamidis wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von mehr als 18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen wiesen darauf hin,dass bei der scheinbaren oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von weniger als 80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens80 ml/min kein Unterschied besteht. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion nicht für erforderlich gehalten.

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten im Alter von≥ 65 Jahren einen um durchschnittlich 15 % niedrigeren Schätzwert für die scheinbare orale Clearanceim Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Allerdings führt der Unterschied bei der Clearance im

Vergleich zu jüngeren Patienten zu einer Erhöhung der mittleren Cmax und der AUC von < 20 % undist nicht klinisch signifikant.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Beziehungen

In-vitro-Daten legten nahe, dass Tafamidis die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP3A4,

CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 nicht signifikant hemmt. Es wirdnicht davon ausgegangen, dass Tafamidis aufgrund der Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder

CYP3A4 zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führt.

In-vitro-Studien legen nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass Tafamidis in klinisch relevanten

Konzentrationen systemische Wechselwirkungen mit Substraten der UDP-Glucuronosyltransferase(UGT) verursacht. Tafamidis kann die Aktivität von UGT1A1 im Darm hemmen.

Tafamidis zeigte ein geringes Potential zur systemischen und im Gastrointestinaltrakt stattfindenden

Hemmung des Multidrug-Resistance-Proteins (MDR1) (auch als P-Glykoprotein bzw. P-gp bekannt)sowie zur Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), des Multidrug and Toxin

Extrusion Transporter 1 (MATE1) und des MATE2K, des organische Anionen transportierenden

Polypeptids 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Fertilität und frühen

Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter

Gabe und in Studien zur Karzinogenität erschien die Leber als ein Zielorgan der Toxizität bei denverschiedenen untersuchten Spezies. Lebereffekte wurden bei Expositionen von etwa dem ≥ 2,5-fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei einer klinischen Dosis von 20 mg Tafamidis-

Meglumin beobachtet.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Kaninchen wurden bei Expositionen von etwa dem≥ 7,2-fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei einer klinischen Dosis von 20 mg

Tafamidis-Meglumin eine geringe Zunahme von Skelettmissbildungen und -variationen, Totgeburtenbei wenigen Weibchen, geringeres embryofetales Überleben und eine Reduktion des Fetalgewichtsbeobachtet.

In der Tafamidis-Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach Gabe von Dosenvon 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag an die Muttertiere in der Gestation und Laktationszeit einvermindertes Überleben und Gewicht der Jungtiere beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der

Jungtiere war bei 15 mg/kg/Tag bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separationdes Präputiums) verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-

Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstumder Nachkommen der F1-Generation betrug nach Gabe einer Dosis an die Muttertiere in der Gestationund Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg/Tag (humanäquivalente Dosis = 0,8 mg/kg/Tag), was etwadem 4,6-fachen der klinischen Dosis von 20 mg Tafamidis-Meglumin entspricht.

Gelatine (E 441)

Glycerol (E 422)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420)

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Titandioxid (E 171)

Gereinigtes Wasser

Macrogol 400 (E 1521)

Sorbitanoleat (E 494)

Polysorbat 80 (E 433)

Drucktinte (Opacode purpur)

Ethanol2-Propanol (Ph. Eur.)

Gereinigtes Wasser

Macrogol 400 (E 1521)

Polyvinylacetatphthalat

Propylenglycol (E 1520)

Carmin (E 120)

Brillantblau FCF (E 133)

Ammoniumhydroxid 28 % (E 527)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/ PA/ Al/ PVC//Al).

Packungsgrößen: eine Packung mit 30 x 1 Weichkapsel und eine Mehrfachpackung mit 90(3 Packungen mit 30 x 1) Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/11/717/001

EU/1/11/717/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.