VYLOY 300mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Vyloy 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Vyloy 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Vyloy 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält100 mg Zolbetuximab.

Vyloy 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält300 mg Zolbetuximab.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 20 mg Zolbetuximab.

Zolbetuximab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters hergestellt.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,21 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

Vyloy ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zur

Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem odermetastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs(gastro-oesophageal junction, GEJ) angezeigt, deren Tumore Claudin (CLDN) 18.2 positiv sind (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Behandlung sollte von einem Arzt verschrieben, eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrungin der Anwendung von Krebstherapien hat. Es sollten Ressourcen für die Behandlung von

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen zur Verfügung stehen.

Patientenauswahl

Geeignete Patienten sollten einen CLDN18.2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert als Anteilvon ≥ 75 % der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-immunhistochemischer

Färbung, der durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit entsprechender

Zweckbestimmung getestet wurde. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, sollte einalternativer validierter Test verwendet werden.

Vor der Anwendung

Wenn bei einem Patienten vor der Verabreichung von Zolbetuximab Übelkeit und/oder Erbrechenauftreten, sollten die Symptome auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, bevor die erste Infusion verabreicht wird.

Vor jeder Zolbetuximab-Infusion sollte den Patienten eine Prämedikation mit einer Kombination aus

Antiemetika (z. B. NK-1-Rezeptorantagonisten und 5-HT3-Rezeptorantagonisten sowie andere

Arzneimittel, soweit indiziert) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit einer Kombination aus Antiemetika ist für das Management von Übelkeit und

Erbrechen wichtig, um einer vorzeitigen Beendigung der Behandlung mit Zolbetuximab vorzubeugen(siehe Abschnitt 4.4). Eine Prämedikation mit systemischen Kortikosteroiden entsprechend nationalen

Behandlungsrichtlinien kann ebenfalls in Betracht gezogen werden, insbesondere vor der ersten

Zolbetuximab-Infusion.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis sollte für die Initialdosis und alle Erhaltungsdosen von Zolbetuximab auf

Grundlage der Körperoberfläche (body surface area, BSA) berechnet werden, wie in Tabelle 1dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosis von Zolbetuximab auf Grundlage der BSA

Einzelne Initialdosis Erhaltungsdosen Dauer der Behandlung

In Zyklus 1, Tag 1a, Beginn 3 Wochen nach der einzelnen Bis zur Progression der800 mg/m2 intravenös Initialdosis, 600 mg/m2 intravenös Erkrankung oder bis zumalle 3 Wochen Auftreten inakzeptableroder Toxizität.

Beginn 2 Wochen nach der einzelnen

Initialdosis, 400 mg/m2 intravenösalle 2 Wochen

Zolbetuximab ist in Kombination Zolbetuximab ist in Kombination mitmit Fluoropyrimidin- und Platin- Fluoropyrimidin- und Platin-haltigerhaltiger Chemotherapie zu Chemotherapie zu verabreichenverabreichen (siehe (siehe Abschnitt 5.1).b

Abschnitt 5.1).b

a. Die Dauer eines Verabreichungszyklus von Zolbetuximab wird basierend auf der jeweilszugrundeliegenden Chemotherapie bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).

b. Die Dosierungsinformationen für die Chemotherapie sind den Fachinformationen der

Fluoropyrimidin- oder Platin-haltigen Chemotherapie zu entnehmen.

Für Zolbetuximab wird keine Dosisreduktion empfohlen. Das Management etwaiger Nebenwirkungenvon Zolbetuximab erfolgt durch Verringerung der Infusionsrate, Therapieunterbrechung und/oder

Beendigung der Therapie gemäß Tabelle 2.

Tabelle 2. Dosisanpassungen für Zolbetuximab

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Überempfindlichkeitsreaktionen Anaphylaktische Reaktion, Infusion sofort abbrechen und Behandlung

Verdacht auf Anaphylaxie, dauerhaft beenden.

Grad 3 oder 4

Grad 2 Infusion bis Besserung zu Grad ≤ 1unterbrechen und dann verbleibende Infusionbei verringerter Infusionsrateb fortsetzen.

Bei der nächsten Infusion vorab

Antihistaminika verabreichen und

Behandlung gemäß der Infusionsraten in

Tabelle 3 fortsetzen.

Reaktion im Zusammenhang Grad 3 oder 4 Infusion sofort abbrechen und Behandlungmit einer Infusion dauerhaft beenden.

Grad 2 Infusion bis Besserung zu Grad ≤ 1unterbrechen und dann verbleibende Infusionbei verringerter Infusionsrateb fortsetzen.

Bei der nächsten Infusion vorab

Antihistaminika verabreichen und

Behandlung gemäß der Infusionsraten in

Tabelle 3 fortsetzen.

Übelkeit Grad 2 oder 3 Infusion bis Besserung zu Grad ≤ 1unterbrechen und dann verbleibende Infusionbei verringerter Infusionsrateb fortsetzen.

Bei der nächsten Infusion gemäß der

Infusionsraten in Tabelle 3 verabreichen.

Erbrechen Grad 4 Dauerhaft absetzen.

Grad 2 oder 3 Infusion bis Besserung zu Grad ≤ 1unterbrechen und dann verbleibende Infusionbei verringerter Infusionsrateb fortsetzen.

Bei der nächsten Infusion gemäß der

Infusionsraten in Tabelle 3 verabreichen.

a. Die Toxizität wurde gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events Version 4.03 (Allgemeine Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignissedes nationalen Krebsinstituts der USA, Version 4.03, NCI-CTCAE v4.03) eingestuft, wobei

Grad 1 leicht, Grad 2 moderat, Grad 3 schwer und Grad 4 lebensbedrohlich bedeutet.

b. Die verringerte Infusionsrate sollte nach klinischem Ermessen des Arztes basierend auf

Patientenverträglichkeit, Schweregrad der Toxizität und der zuvor vertragenen Infusionsratebestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Patientenüberwachung).

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für mit

Zolbetuximab behandelte Patienten ab 75 Jahren liegt nur eine begrenzte Datenlage vor.

Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [KrCL] ≥ 60 bis < 90 ml/min) oder moderater (KrCL≥ 30 bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine

Dosisempfehlung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (KrCL ≥ 15 bis < 30 ml/min)festgelegt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [T-BIL] ≤ obere Normgrenze[upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN, oder T-BIL > 1 bis 1,5 x

ULN und AST beliebig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Dosisempfehlung für

Patienten mit moderater (T-BIL > 1,5 bis 3 x ULN und AST beliebig) oder schwerer (T-BIL > 3 bis10 x ULN und AST beliebig) Leberfunktionsstörung festgelegt (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Zolbetuximab bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlungvon Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Zolbetuximab ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Dosis wird über einen

Zeitraum von mindestens 2 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht. Das Arzneimittel darf nichtals intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Wenn Zolbetuximab am selben Tag wie eine Fluoropyrimidin- und Platin-haltige Chemotherapieverabreicht wird, muss die Verabreichung von Zolbetuximab zuerst erfolgen.

Um das Auftreten potenzieller Nebenwirkungen zu minimieren, wird empfohlen, jede Infusion für30-60 Minuten bei einer langsameren Rate zu beginnen und diese dann je nach Verträglichkeit im

Verlauf der Infusion schrittweise zu erhöhen (siehe Tabelle 3).

Wenn die Infusionsdauer die empfohlene Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (≤ 25 °C für8 Stunden nach Beendigung der Vorbereitung der Infusionslösung) überschreitet, muss der

Infusionsbeutel entsorgt und ein neuer Infusionsbeutel vorbereitet werden, um die Infusionfortzusetzen (siehe Abschnitt 6.3 für die empfohlenen Aufbewahrungszeiten).

Tabelle 3. Empfohlene Infusionsraten für die einzelnen Zolbetuximab-Infusionen

Infusions-Rate

Zolbetuximab-Dosis Erste 30-60 Minuten Verbleibende Infusionszeitb

Einzelne Initialdosis 2 2 2(Zyklus 1, Tag 1)a 800 mg/m 75 mg/m /h 150-300 mg/m /h

Erhaltungsdosen 600 mg/m2 alle 3 Wochen 75 mg/m2/h 150-300 mg/m2/hoder oder oder400 mg/m2 alle 2 Wochen 50 mg/m2/h 100-200 mg/m2/h

a. Die Dauer eines Verabreichungszyklus von Zolbetuximab wird basierend auf der jeweilszugrundeliegenden Chemotherapie bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).

b. Wenn nach 30-60 Minuten keine Nebenwirkungen auftreten, kann die Infusionsrate je nach

Verträglichkeit erhöht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnungdes Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutigdokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und

Arzneimittelüberempfindlichkeit, sind bei Patienten während klinischer Studien mit Zolbetuximab in

Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten während und nach einer Infusion mit Zolbetuximab (für mindestens 2 Stundenoder länger, wenn klinisch indiziert) auf Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen und

Anzeichen überwacht werden, die stark auf eine Anaphylaxie hinweisen (Urtikaria, wiederholter

Husten, pfeifendes Atemgeräusch und Engegefühl im Hals/Veränderung der Stimme).

Überempfindlichkeitsreaktionen sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen Dosisanpassungenbehandelt werden.

Bei klinischen Studien mit Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger

Chemotherapie traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Infusion-related reactions,

IRRs) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionüberwacht werden, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Hypersalivation, Fieber,

Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Husten und Hypertonie. Diese Anzeichenund Symptome lassen sich üblicherweise durch eine Unterbrechung der Infusion beheben.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen

Dosisanpassungen behandelt werden.

Übelkeit und Erbrechen

Bei klinischen Studien waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten beobachtetengastrointestinalen Nebenwirkungen von Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und

Platin-haltiger Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, wird vor jeder Infusion von Zolbetuximab eine

Prämedikation mit einer Kombination aus Antiemetika empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während und nach der Infusion sollten die Patienten überwacht und je nach klinischer Indikationentsprechend des Behandlungsstandards versorgt werden, einschließlich der Verabreichung von

Antiemetika oder Flüssigkeitszufuhr.

Übelkeit und Erbrechen sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen Dosisanpassungen behandeltwerden.

Maßnahmen zur Risikominderung vor Beginn der Behandlung mit Zolbetuximab

Vor der Behandlung mit Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger

Chemotherapie sollten verordnende Ärzte das Risiko gastrointestinaler Toxizitäten des einzelnen

Patienten beurteilen. Es ist wichtig, Übelkeit und Erbrechen proaktiv zu kontrollieren, um daspotenzielle Risiko einer verringerten Exposition gegenüber Zolbetuximab und/oder einer

Chemotherapie zu reduzieren.

Um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, wird vor jeder Infusion von Zolbetuximab eine

Prämedikation mit einer Kombination aus Antiemetika empfohlen. Während der Infusion ist eswichtig, die Patienten engmaschig zu überwachen und die gastrointestinale Toxizität durch

Unterbrechung der Infusion und/oder Verringerung der Infusionsrate zu kontrollieren, um das Risikoschwerer Nebenwirkungen oder einer frühzeitigen Beendigung der Behandlung zu minimieren.

Während und nach der Infusion sollten die Patienten überwacht und sofern klinisch angezeigtentsprechend den Behandlungsstandards versorgt werden, einschließlich der Verabreichung von

Antiemetika oder Flüssigkeitssubstitution.

Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit Syndrom einer vollständigen oder partiellen Obstruktion des Magenausgangs, einempositiven Test auf eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder einerbekannten aktiven Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion, einer schwerwiegenden kardiovaskulären

Erkrankung (z. B. kongestivem Herzversagen gemäß New York Heart Association Klasse III oder IV,

Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien, QTc-Intervall >450 ms bei Männern;>470 ms bei Frauen) oder einer Vorgeschichte von Metastasen im zentralen Nervensystem wurden ausden klinischen Studien ausgeschlossen.

Informationen zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält 1,05 mg bzw. 3,15 mg Polysorbat 80 in jeder 100-mg- bzw. 300-mg-

Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält kein Natrium, jedoch wird für die Verdünnung von Zolbetuximab vor der

Verabreichung Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung verwendet. Dies sollte im

Zusammenhang mit der täglichen Natriumaufnahme des Patienten berücksichtigt werden.

Es wurden keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen mit

Zolbetuximab durchgeführt. Da Zolbetuximab durch Katabolismus aus dem Blutkreislauf eliminiertwird, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte Frauen im gebärfähigen Alter geraten werden, eine wirksame

Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung zu verhindern.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zolbetuximab bei schwangeren Frauen vor. In einer

Reproduktions- und Entwicklungsstudie an Tieren wurden bei intravenöser Verabreichung von

Zolbetuximab an trächtigen Mäusen während der Organogenese keine Nebenwirkungen beobachtet(siehe Abschnitt 5.3). Zolbetuximab sollte schwangeren Patientinnen nur verabreicht werden, wennder Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Zolbetuximab in der Muttermilch, die Auswirkungenvon Zolbetuximab auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Zolbetuximab auf die

Milchproduktion. Da Antikörper bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen können und wegendes Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Kind, wird das Stillen währendder Behandlung mit Zolbetuximab nicht empfohlen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Wirkung von Zolbetuximab auf die Fertilität durchgeführt.

Daher ist die Wirkung von Zolbetuximab auf die männliche oder weibliche Fertilität nicht bekannt.

Zolbetuximab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Zolbetuximab waren Übelkeit (77,2 %), Erbrechen (66,9 %),verminderter Appetit (42 %), Neutropenie (30,7 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (28,4 %),erniedrigtes Gewicht (21,9 %), Fieber (17,4 %), Hypoalbuminämie (17,1 %), periphere Ödeme(13,9 %), Hypertonie (9 %), Dyspepsie (7,8 %), Schüttelfrost (5,2 %), Hypersalivation (3,8 %),

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (3,2 %) und Arzneimittelüberempfindlichkeit (1,6 %).

Bei 45 % der mit Zolbetuximab behandelten Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Erbrechen (6,8 %), Übelkeit (4,9 %) undverminderter Appetit (1,9 %).

Zwanzig Prozent der Patienten haben die Einnahme von Zolbetuximab aufgrund von Nebenwirkungendauerhaft beendet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis führten, waren

Erbrechen (3,8 %) und Übelkeit (3,3 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung von Zolbetuximab führten, traten bei 60,9 % der

Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren

Erbrechen (26,6 %), Übelkeit (25,5 %), Neutropenie (9,8 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (5,9 %),

Hypertonie (3,2 %), Schüttelfrost (2,2 %), Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (1,6 %),verminderter Appetit (1,6 %) und Dyspepsie (1,1 %).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf zwei Phase-2-Studien und zwei Phase-3-Studien mit631 Patienten, denen mindestens eine Dosis Zolbetuximab mit 800 mg/m2 als Initialdosis gefolgt von

Erhaltungsdosen mit 600 mg/m2 alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie verabreicht wurden. Die Patienten waren für eine mediane Dauer von174 Tagen gegenüber Zolbetuximab exponiert (Wertebereich: 1 bis 1 791 Tage).

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen nach

Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehrselten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig

Lymphsystems Neutropenieerniedrigte Neutrophilenzahl

Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelüberempfindlichkeit Häufiganaphylaktische Reaktion Gelegentlich

Stoffwechsel- und Hypoalbuminämie Sehr häufig

Ernährungsstörungenverminderter Appetit

Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig

Erkrankungen des Erbrechen Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Dyspepsie Häufig

Hypersalivation

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsortperiphere Ödeme

Schüttelfrost Häufig

Untersuchungen erniedrigtes Gewicht Sehr häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Reaktion im Zusammenhang mit Häufig

Eingriffe bedingte Komplikationen einer Infusion

In der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten anaphylaktische Reaktionen aller Grade und

Arzneimittelüberempfindlichkeit bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 0,5 % bzw. 1,6 % auf.

Schwere (Grad 3) anaphylaktische Reaktionen und Arzneimittelüberempfindlichkeit traten bei

Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit einer

Häufigkeit von 0,5 % bzw. 0,2 % auf.

Anaphylaktische Reaktionen führten bei 0,3 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von

Zolbetuximab. Bei 0,3 % der Patienten kam es zu einer Dosisunterbrechung von Zolbetuximabaufgrund von Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Die Infusionsrate wurde bei Zolbetuximab oder Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapiebei 0,2 % der Patienten aufgrund einer Arzneimittelüberempfindlichkeit verringert.

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

Bei der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten IRR aller Grade bei Zolbetuximab in

Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 3,2 %auf.

Schwere (Grad 3) IRR traten bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 0,5 % der Patienten auf.

Eine IRR führte bei 0,5 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab und bei1,6 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung. Die Infusionsrate wurde bei Zolbetuximab oder

Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 0,3 % der Patienten aufgrund einer IRRverringert.

Übelkeit und Erbrechen

Bei der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten Übelkeit und Erbrechen aller Grade bei

Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit einer

Häufigkeit von 77,2 % bzw. 66,9 % auf. Übelkeit und Erbrechen traten während des ersten

Behandlungszyklus häufiger auf, doch die Inzidenz ging in späteren Behandlungszyklen zurück.

Die mediane Zeit bis zum Eintreten von Übelkeit und Erbrechen betrug bei Zolbetuximab in

Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie jeweils 1 Tag. Die mediane

Dauer von Übelkeit und Erbrechen betrug bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und

Platin-haltiger Chemotherapie 3 Tage bzw. 1 Tag.

Schwere (Grad 3) Fälle von Übelkeit und Erbrechen traten bei Zolbetuximab in Kombination mit

Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 11,6 % bzw. 13,6 % auf.

Übelkeit führte bei 3,3 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab und bei 25,5 %der Patienten zu einer Dosisunterbrechung. Erbrechen führte bei 3,8 % der Patienten zu einem dauerhaften

Absetzen von Zolbetuximab und bei 26,6 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung. Die Infusionsratewurde bei Zolbetuximab oder Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 9,7 % der Patientenaufgrund von Übelkeit und bei 7,8 % der Patienten aufgrund von Erbrechen verringert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosis sollte der Patient sorgfältig auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werdenund bei Bedarf sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX31

Zolbetuximab ist ein chimärer (Maus/Mensch IgG1) monoklonaler Antikörper, der gegen das Tight

Junction-Molekül CLDN18.2 gerichtet ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass Zolbetuximabselektiv an mit CLDN18.2 transfizierte Zelllinien oder solche Zelllinien bindet, die endogen

CLDN18.2 exprimieren. Zolbetuximab führt zum Abbau von CLDN18.2-positiven Zellen durchantikörperabhängige zellvermittelte Toxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) undkomplementabhängige Zytotoxizität (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Es wurde gezeigt,dass zytotoxische Arzneimittel die CLDN18.2-Expression auf menschlichen Krebszellen erhöhen unddie Zolbetuximab-induzierte ADCC- und CDC-Aktivitäten verbessern.

Basierend auf den Expositions-Wirkungs-Analysen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mitlokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des

Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), deren Tumore CLDN18.2-positiv sind,bestehen keine absehbaren klinisch relevanten Unterschiede der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen

Zolbetuximab-Dosen von 800/400 mg/m2 alle 2 Wochen und 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen.

Basierend auf einer gepoolten Analyse von Daten aus zwei Phase-3-Studien lag die

Immunogenitätsinzidenz insgesamt bei 4,4 % (21 von insgesamt 479 mit Zolbetuximab800/600 mg/m2 alle 3 Wochen in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX behandelten Patientenwurden positiv auf Anti-Wirkstoff-Antikörper [anti-drug antibodies, ADAs] getestet). Aufgrund desgeringen Auftretens von ADAs ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Sicherheitund/oder Effektivität von Zolbetuximab unbekannt.

Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) und GLOW (8951-CL-0302)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie wurde in zweidoppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studien beurteilt, an denen insgesamt1 072 Patienten teilnahmen, deren Tumore CLDN18.2-positiv, HER2-negativ waren, mit lokalfortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ. Die

CLDN18.2-Positivität (definiert als Anteil von ≥ 75 % der Krebszellen mit moderater bis starkermembranöser CLDN18-immunhistochemischer Färbung) wurde basierend auf immunhistochemischen

Untersuchungen von Gewebeproben der Magen- oder GEJ-Tumore aller Patienten mit dem

VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay in einem zentralen Labor bestimmt.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Zolbetuximab in Kombination mit

Chemotherapie (n=283 bei SPOTLIGHT, n=254 bei GLOW) oder Placebo in Kombination mit

Chemotherapie (n=282 bei SPOTLIGHT, n=253 bei GLOW). Zolbetuximab wurde intravenös miteiner Initialdosis von 800 mg/m2 (Tag 1 von Zyklus 1) gefolgt von Erhaltungsdosen von 600 mg/m2alle 3 Wochen in Kombination mit entweder mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Folinsäure und Fluorouracil)oder CAPOX (Oxaliplatin und Capecitabin) verabreicht.

Patienten in der SPOTLIGHT-Studie erhielten zwischen 1 und 12 Behandlungen mit mFOLFOX6[Oxaliplatin 85 mg/m2, Folinsäure (Leucovorin oder entsprechendes lokal erhältliches Präparat)400 mg/m2, Fluorouracil 400 mg/m2 verabreicht als Bolus und Fluorouracil 2 400 mg/m2 verabreichtals Dauerinfusion], die jeweils an Tag 1, 15 und 29 eines 42-tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach12 Behandlungen durften die Patienten die Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes mit

Zolbetuximab, 5-Fluorouracil und Folinsäure (Leucovorin oder entsprechendes lokal erhältliches

Präparat) fortsetzen, bis eine Progression der Erkrankung oder inakzeptable Toxizität beobachtetwurde.

Patienten in der GLOW-Studie erhielten zwischen 1 und 8 Behandlungen mit CAPOX, die jeweils an

Tag 1 (Oxaliplatin 130 mg/m2) und an Tag 1 bis 14 (Capecitabin 1 000 mg/m2) eines 21-tägigen

Zyklus verabreicht wurden. Nach 8 Behandlungen mit Oxaliplatin durften die Patienten die

Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes mit Zolbetuximab und Capecitabin fortsetzen, bis eine

Progression der Erkrankung oder inakzeptable Toxizität beobachtet wurde.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studienpopulation warenüber die Studien hinweg im Allgemeinen vergleichbar, mit Ausnahme des Verhältnisses von Patientenasiatischer und nicht-asiatischer Herkunft in den einzelnen Studien.

In der SPOTLIGHT-Studie betrug das mediane Alter 61 Jahre (Wertebereich: 20 bis 86); 62 % warenmännlich, 53 % waren kaukasisch, 38 % asiatischer Herkunft; 31 % stammten aus Asien und 69 %nicht aus Asien. Die Patienten hatten einen Baseline-Performance-Status im Sinne der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Patienten hatten im Medianeine Körperoberfläche von 1,7 m2 (Wertebereich: 1,1 bis 2,5). Im Median lag der Zeitpunkt der

Diagnose 56 Tage zurück (Wertebereich: 2 bis 5 366); 36 % der Tumortypen waren diffus, 24 %waren intestinal; 76 % hatten ein Adenokarzinom des Magens, 24 % hatten ein Adenokarzinom des

GEJ; 16 % hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 84 % hatten eine metastasierte

Erkrankung.

In der GLOW-Studie betrug das mediane Alter 60 Jahre (Wertebereich: 21 bis 83); 62 % warenmännlich, 37 % waren kaukasisch, 63 % asiatischer Herkunft; 62 % stammten aus Asien und 38 % nichtaus Asien. Die Patienten hatten einen Baseline-ECOG Performance-Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %).

Die Patienten hatten im Median eine Körperoberfläche von 1,7 m2 (Wertebereich: 1,1 bis 2,3). Im

Median lag der Zeitpunkt der Diagnose 44 Tage zurück (Wertebereich: 2 bis 6 010); 37 % der

Tumortypen waren diffus, 15 % waren intestinal; 84 % hatten ein Adenokarzinom des Magens, 16 %hatten ein Adenokarzinom des GEJ; 12 % hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 88 % hatteneine metastasierte Erkrankung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS) mit Beurteilung gemäß RECIST v1.1 durch ein unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review

Committee (IRC)). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben(overall survival, OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate(objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR) mit Beurteilunggemäß RECIST v1.1 durch IRC.

In der Primäranalyse (finale PFS-Analyse und OS-Zwischenanalyse) zeigte die SPOTLIGHT-Studieeinen statistisch signifikanten Vorteil beim PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) und OS bei mit

Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo in

Kombination mit mFOLFOX6 behandelten Patienten. Die Hazard Ratio des PFS betrug 0,751 (95-%-

KI: 0,598; 0,942; 1-seitiger p-Wert= 0,0066) und die Hazard Ratio des OS 0,750 (95-%-KI: 0,601;0,936; 1-seitiger p-Wert = 0,0053).

Tabelle 5 enthält die Daten der aktualisierten PFS- und finalen OS-Analyse der SPOTLIGHT-Studieund Abbildungen 1-2 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven.

In der Primäranalyse (finale PFS-Analyse und OS-Zwischenanalyse) zeigte die GLOW-Studie einenstatistisch signifikanten Vorteil beim PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) und OS bei mit

Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo in

Kombination mit CAPOX behandelten Patienten. Die Hazard Ratio des PFS betrug 0,687 (95-%-KI:0,544; 0,866; 1-seitiger p-Wert = 0,0007) und die Hazard Ratio des OS 0,771 (95-%-KI: 0,615; 0,965;1-seitiger p-Wert = 0,0118).

Tabelle 5 enthält die Daten der aktualisierten PFS- und finalen OS-Analyse der GLOW-Studie und

Abbildungen 3-4 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven.

Tabelle 5. Ergebnisse für die Wirksamkeit bei SPOTLIGHT und GLOW

SPOTLIGHTa GLOWb

Zolbetuximab Placebo Zolbetuximab Placebomit mit mit mitmFOLFOX6 mFOLFOX6 CAPOX CAPOX

Endpunkt n = 283 n = 282 n = 254 n = 253

Progressionsfreies Überleben

Anzahl (%) der Patientenmit Ereignissen 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9)

Median in Monaten 11,0 8,9 8,2 6,8(95-%-KI)c (9,7; 12,5) (8,2; 10,4) (7,3; 8,8) (6,1; 8,1)

Hazard Ratio (95-%-KI)d,e 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860)

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patientenmit Ereignissen 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8)

Median in Monaten 18,2 15,6 14,3 12,2(95-%-KI)c (16,1; 20,6) (13,7; 16,9) (12,1; 16,4) (10,3; 13,7)

Hazard Ratio (95-%-KI)d,e 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622; 0,936)

Objektive Ansprechrate (ORR), Ansprechdauer (DOR)

ORR (%) (95-%-KI)f 48,1 47,5 42,5 39,1(42,1; 54,1) (41,6; 53,5) (36,4; 48,9) (33,1; 45,4)

DOR Median in Monaten(95-%-KI) f 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3)

a. SPOTLIGHT-Datenschnitt: 08. Sept. 2023, die mediane Nachbeobachtungszeit im Arm mit

Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 betrug 18 Monate.

b. GLOW-Datenschnitt: 21. Jan. 2024, die mediane Nachbeobachtungszeit im Arm mit

Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX betrug 20,6 Monate.

c. Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung.

d. Als Stratifizierungsfaktoren dienten die Region, die Anzahl der Metastasenherde undvorangegangene Gastrektomie auf Grundlage eines Interactive Response Technology-

Systems sowie die Studien-ID (SPOTLIGHT/GLOW).

e. Basierend auf dem Coxschen Regressionsmodell mit Behandlung, Region, Anzahl der

Organe mit Metastasen und vorangegangener Gastrektomie als erklärende Variablen und

Studien-ID (SPOTLIGHT/GLOW).

f. Basierend auf der Bewertung eines IRC und unbestätigten Antworten.

Eine kombinierte Wirksamkeitsanalyse der finalen OS- und aktualisierten PFS-Daten der Studien

SPOTLIGHT und GLOW führte zu einem medianen PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) von9,2 Monaten (95-%-KI: 8,4; 10,4) bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOXverglichen mit 8,2 Monaten (95-%-KI: 7,6; 8,4) bei Placebo mit mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712; 95-%-KI: 0,610; 0,831] und einem medianen OS von 16,4 Monaten (95-%-KI: 15,0; 17,9) bei

Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX verglichen mit 13,7 Monaten (95-%-KI:12,3; 15,3) bei Placebo mit mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774; 95-%-KI: 0,672; 0,892].

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens, SPOTLIGHT1,00,80,60,40,20,0

N mit Risiko Dauer des progressionsfreien Überlebens (Monate)

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens, SPOTLIGHT1,00,80,60,40,20,0

N mit Risiko Dauer des Gesamtüberlebens (Monate)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens, GLOW1,00,80,60,40,20,0

Dauer des progressionsfreien Überlebens (Monate)

N mit Risiko

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens, GLOW1,00,80,60,40,20,0

Dauer des Gesamtüberlebens (Monate)

N mit Risiko

Explorative Subgruppenanalysen zu der Wirksamkeit der Studien SPOTLIGHT und GLOW zeigteneine Differenz beim PFS und OS für kaukasische Studienteilnehmer verglichen mit

Studienteilnehmern asiatischer Herkunft.

Bei SPOTLIGHT führte dies bei kaukasischen Patienten zu einem PFS (gemäß Beurteilung durch

IRC) mit einem HR von 0,872 [95-%-KI: 0,653; 1,164] und einem OS HR von 0,940 [95-%-KI: 0,718;1,231] bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu Placebo mit mFOLFOX6.

Bei Patienten asiatischer Herkunft betrug das PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit einem HR von0,526 [95-%-KI: 0,354; 0,781] und einem OS HR von 0,636 [95-%-KI: 0,450; 0,899] bei

Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu Placebo mit mFOLFOX6. Bei

GLOW führte dies bei kaukasischen Patienten zu einem PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) miteinem HR von 0,891 [95-%-KI: 0,622; 1,276] und einem OS HR von 0,805 [95-%-KI: 0,579; 1,120]bei Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX im Vergleich zu Placebo mit CAPOX. Bei Patientenasiatischer Herkunft betrug das PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit einem HR von 0,616 [95-%-

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

KI: 0,467; 0,813] und einem OS HR von 0,710 [95-%-KI: 0,549; 0,917] bei Zolbetuximab in

Kombination mit CAPOX im Vergleich zu Placebo mit CAPOX.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet für Zolbetuximab auf die Verpflichtung zur Vorlagevon Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für Adenokarzinomedes Magens oder GEJ (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Bei intravenöser Verabreichung zeigte Zolbetuximab bei Dosierungen zwischen 33 mg/m2 bis1 000 mg/m2 eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei einer Verabreichung von 800/600 mg/m2alle 3 Wochen wurde das Steady State nach 24 Wochen mit mittlerem (SD) Cmax- und AUCtau-Wertvon 453 (82) µg/ml bzw. 4 125 (1 169) Tag*µg/ml erreicht, basierend auf einer populationsbezogenenpharmakokinetischen Analyse. Bei einer Verabreichung von 800/400 mg/m2 alle 2 Wochen, wirderwartet, dass das Steady-State nach 22 Wochen mit mittlerem (SD) Cmax- und AUCtau-Wert von 359(68) µg/ml bzw. 2 758 (779) Tag*µg/ml erreicht wird, basierend auf einer populationsbezogenenpharmakokinetischen Analyse.

Der geschätzte Mittelwert für das Verteilungsvolumen im Steady State betrug für Zolbetuximab 5,5 l.

Es wird erwartet, dass Zolbetuximab in kleine Peptide und Aminosäuren katabolisiert wird.

Die Zolbetuximab-Clearance (CL) ging mit der Zeit zurück, wobei eine maximale Verringerunggegenüber der Baseline-Werte von 57,6 % beobachtet wurde. Dadurch ergibt sich einpopulationsbezogener Steady-State-Clearance-Mittelwert (CLss) der Studienpopulation von 0,0117 l/h.

Die Halbwertszeit von Zolbetuximab bewegte sich während der Behandlung im Bereich von 7,6 bis15,2 Tagen.

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Alter [Wertebereich: 22 bis83 Jahre; 32,2 % (230/714) im Alter von > 65 Jahren, 5,0 % (36/714) im Alter von > 75 Jahren] keineklinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab hatte.

Ethnische Herkunft und Geschlecht

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinischrelevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Zolbetuximab auf Grundlage des Geschlechts[62,3 % männlich, 37,7 % weiblich] oder der ethnischen Herkunft [50,1 % kaukasisch, 42,2 %asiatisch, 4,2 % ohne Angabe, 2,7 % andere und 0,8 % PoC].

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse anhand von Daten ausklinischen Studien mit Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder GEJ wurden keine klinischrelevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Patienten mit leichter(KrCL ≥ 60 bis < 90 ml/min; n=298) oder moderater (KrCL ≥ 30 bis < 60 ml/min; n=109)

Nierenfunktionsstörung basierend auf Schätzung des KrCL-Werts gemäß der Cockcroft-Gault-Formelnachgewiesen. Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (KrCL ≥ 15 bis < 30 ml/min; n=1) getestet. Die Auswirkung einer schweren

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab ist nicht bekannt.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse anhand von Daten ausklinischen Studien mit Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder GEJ wurden keine klinischrelevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung gemäß Messung von T-BIL und AST (T-BIL ≤ ULN und AST > ULN, oder T-

BIL > 1 bis 1,5 × ULN und AST beliebig; n=108) nachgewiesen. Zolbetuximab wurde nur bei einerbegrenzten Anzahl von Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (T-BIL > 1,5 bis 3 × ULN und

AST beliebig; n=4) und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (T-

BIL > 3 bis 10 × ULN und AST beliebig) beurteilt. Die Auswirkung einer moderaten oder schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab ist nicht bekannt.

Es wurden keine tierischen Studien zur Beurteilung der Karzinogenität oder Mutagenität durchgeführt.

Bei der Verabreichung von Zolbetuximab über 13 Wochen bei systemischer Exposition der bis zu7-fachen empfohlenen Expositionsdosis für Menschen von 600 mg/m2 (basierend auf AUC) bei

Mäusen sowie bei der Verabreichung von Zolbetuximab über 4 Wochen bei systemischer Expositionder bis zu 6,1-fachen empfohlenen Expositionsdosis für Menschen von 600 mg/m2 (basierend auf

AUC) bei Cynomolgus-Affen wurde keine Toxizität und keine anderen Nebenwirkungen von

Zolbetuximab auf das kardiovaskuläre und respiratorische System oder andere Bestandteile deszentralen Nervensystems beobachtet.

Im Rahmen einer Toxizitätsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung, bei der Zolbetuximab trächtigen

Mäusen während des Zeitraums der Organogenese bei systemischer Exposition der bis zu ca. 6,2-fachen empfohlenen Expositionsdosis für Menschen von 600 mg/m2 (basierend auf AUC) verabreichtwurde, hat Zolbetuximab die Plazentabarriere durchdrungen. Die resultierende Konzentration von

Zolbetuximab im fetalen Serum an Tag 18 nach der Gestation war höher als die im maternalen Seruman Tag 16 nach der Gestation. Zolbetuximab führte nicht zu externen oder viszeralen Abnormalitäten(Missbildungen oder Veränderungen) des Fötus.

Arginin

Phosphorsäure (E 338)

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre.

Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche

Rekonstituierte Durchstechflaschen können bis zu 6 Stunden lang bei Raumtemperatur (≤ 25 °C)gelagert werden. Nicht einfrieren oder direktem Sonnenlicht aussetzen. Nicht verwendete

Durchstechflaschen mit rekonstituierter Lösung nach der empfohlenen Aufbewahrungszeit entsorgen.

Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung im Beutel sofort verabreicht werden.

Wenn die Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte der vorbereitete Infusionsbeutel wie folgtaufbewahrt werden:

* gekühlt (2 °C bis 8 °C) für maximal 24 Stunden, einschließlich der Infusionsdauer ab dem Endeder Vorbereitung des Infusionsbeutels. Nicht einfrieren.

* bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) für maximal 8 Stunden, einschließlich der Infusionsdauer ab dem

Entfernen des vorbereiteten Infusionsbeutels aus dem Kühlschrank.

Keinem direkten Sonnenlicht aussetzen. Nicht verwendete vorbereitete Infusionsbeutel nach derempfohlenen Aufbewahrungszeit entsorgen.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Vyloy 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der

Durchstechflasche20-ml-Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Blowback im europäischen Stil, grauem Bromobutyl-

Gummistopfen mit Ethylen-Tetrafluoroethylenbeschichtung und Aluminiumsiegel mit grünem

Verschluss.

Vyloy 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der

Durchstechflasche50-ml-Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Blowback im europäischen Stil, grauem Bromobutyl-

Gummistopfen mit Ethylen-Tetrafluoroethylenbeschichtung und Aluminiumsiegel mit violettem

Verschluss.

Packungsgrößen 100 mg: ein Umkarton mit 1 oder 3 Durchstechflaschen.

Packungsgröße 300 mg: ein Umkarton mit 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche

* Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von

Krebsmedikamenten.

* Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik für die Rekonstitution und Zubereitung von

Lösungen.

* Berechnen Sie die empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten, um diebenötigte Anzahl an Durchstechflaschen zu bestimmen.

* Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt. Richten Sie den Strom des sterilen Wassersfür Injektionszwecke (SWFI) möglichst an den Wänden der Durchstechflasche entlang und nichtdirekt auf das lyophilisierte Pulver:

a. 100-mg-Durchstechflasche: Fügen Sie langsam 5 ml SWFI hinzu, um 20 mg/ml

Zolbetuximab zu erhalten.

b. 300-mg-Durchstechflasche: Fügen Sie langsam 15 ml SWFI hinzu, um 20 mg/ml

Zolbetuximab zu erhalten.

* Jede Durchstechflasche langsam schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Der/denrekonstituierten Durchstechflasche(n) Zeit zum Setzen lassen. Untersuchen Sie die Lösung visuell,bis sie frei von Bläschen ist. Die Durchstechflasche nicht schütteln.

* Untersuchen Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösungsollte klar bis leicht opalisierend, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Verwerfen Sie alle Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

* Basierend auf der berechneten Dosismenge sollte die rekonstituierte Lösung aus der/den

Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Produkt enthält kein

Konservierungsmittel. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, sind die Hinweise zur

Aufbewahrung rekonstituierter Durchstechflaschen in Abschnitt 6.3 zu berücksichtigen.

Verdünnung im Infusionsbeutel

* Entnehmen Sie die berechnete Dosismenge der rekonstituierten Lösung aus der/den

Durchstechflasche(n) und füllen Sie sie in einen Infusionsbeutel um.

* Verdünnen Sie mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung. Die Größe des

Infusionsbeutels sollte so bemessen sein, dass genügend Verdünnungsmittel vorhanden ist, umeine Endkonzentration von 2 mg/ml Zolbetuximab zu erreichen.

Die verdünnte Dosierungslösung von Zolbetuximab ist kompatibel mit intravenösen Infusionsbeutelnaus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit einem der Weichmacher[Di(2 ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Trioctyltrimellitat (TOTM)], Ethylen-Propylen-Copolymer,

Ethylen-Vinylacetat(EVA)-Copolymer, PP und Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer oder Glas(Flasche zur Verabreichung) sowie Infusionsschläuchen aus PE, Polyurethan (PU), PVC mit einem der

Weichmacher [DEHP, TOTM oder Bis(2-ethylhexyl)terephthalat], Polybutadien (PB) oder Elastomer-modifiziertem PP mit Inline-Filtermembranen (Porengröße 0,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) oder

Polysulfon.

* Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umschwenken. Schütteln Sie den

Beutel nicht.

* Unterziehen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung einer Sichtprüfung auf Partikel.

Die verdünnte Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutelnicht, wenn Partikel zu beobachten sind.

* Verwerfen Sie alle nicht verwendeten Reste in den Einzeldosis-Durchstechflaschen.

* Verabreichen Sie nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.

* Verabreichen Sie die Infusion unverzüglich über mindestens 2 Stunden durch einen intravenösen

Zugang. Nicht als intravenöse Schnellinjektion oder Bolus verabreichen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit geschlossenen Arzneimitteltransfersystemen aus PP, PE,

Edelstahl, Silikon (Gummi/Öl/Harz), Polyisopren, PVC oder mit Weichmacher [TOTM], Acrylnitril-

Butadien-Styrol (ABS)-Copolymer, Methylmethacrylat-ABS-Copolymer, thermoplastischen

Elastomeren, Polytetrafluorethylen, Polycarbonat, PES, Acryl-Copolymer, Polybutylenterephthalat,

PB oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymer beobachtet.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit zentralvenösen Ports aus Silikongummi, Titanlegierung oder

PVC mit Weichmacher [TOTM] beobachtet.

* Es wird empfohlen, während der Verabreichung Inline-Filter (Porengröße von 0,2 µm undbestehend aus den oben aufgeführten Materialien) zu verwenden.

* Wenn die Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollten zur Aufbewahrung des vorbereiteten

Infusionsbeutels die Anweisungen in Abschnitt 6.3 berücksichtigt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

EU/1/24/1856/001

EU/1/24/1856/002

EU/1/24/1856/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.