VYEPTI 100mg 100mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

VYEPTI 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

VYEPTI 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

VYEPTI 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 100 mg Eptinezumab pro ml.

VYEPTI 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 300 mg Eptinezumab pro 3 ml.

Eptinezumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der in Pichia-pastoris-Hefezellenproduziert wird.

Dieses Arzneimittel enthält 40,5 mg Sorbitol pro ml und 0,15 mg Polysorbat 80 pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist klar bis leicht opalisierend, farblos bisbräunlich-gelb mit einem pH-Wert von 5,5-6,1 und einer Osmolalität von 290-350 mOsm/kg.

VYEPTI wird angewendet zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagenpro Monat.

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Migräneeingeleitet werden. Die Infusion von VYEPTI sollte von medizinischem Fachpersonal eingeleitet undüberwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg, die alle 12 Wochen mittels intravenöser Infusion verabreichtwird. Einige Patienten können von einer Dosierung von 300 mg profitieren, die alle 12 Wochenmittels intravenöser Infusion verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Notwendigkeit einer Dosiseskalation sollte innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginngeprüft werden. Im Falle einer Dosisumstellung sollte die erste Dosis nach dem neuen Schema amnächsten geplanten Dosierungstermin verabreicht werden.

Der Nutzen und die Fortführung der Behandlung sollten 6 Monate nach Behandlungsbeginn beurteiltwerden. Jede weitere Entscheidung über die Fortführung der Behandlung sollte für jeden Patientenindividuell getroffen werden.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von VYEPTI bei Patienten ≥ 65 Jahre vor. Bei älteren

Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Pharmakokinetik von Eptinezumab nicht durchdas Alter beeinflusst wurde.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYEPTI bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen derzeit keine Daten vor.

Es gibt im Anwendungsgebiet der Migräneprophylaxe keinen relevanten Nutzen von VYEPTI bei

Kindern unter 6 Jahren.

VYEPTI ist nur nach Verdünnung zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Verdünnung wird VYEPTI über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten infundiert.

Das behandelnde medizinische Fachpersonal sollte den Patienten während und nach der Infusionentsprechend der üblichen klinischen Praxis beobachten oder überwachen.

VYEPTI darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten mit kardiovaskulären, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen

Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese (z. B. Hypertonie, ischämische

Herzkrankheit) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegenkeine Daten zur Sicherheit bei diesen Patienten vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären

Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Kreislauferkrankungen und Hyperlipidämie liegen nurbegrenzte Daten zur Sicherheit vor.

Patienten mit neurologischen Erkrankungen in der Anamnese oder Patienten mit nicht kontrolliertenund/oder unbehandelten psychiatrischen Erkrankungen wurden von den klinischen Studienausgeschlossen. Für diese Patienten liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor.

Schwerwiegende Überempfindlichkeit

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen, die innerhalb weniger Minuten nach der Infusion auftreten können, berichtet. Die meisten

Überempfindlichkeitsreaktionen traten während der Infusion auf und waren nicht schwerwiegend(siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auf, muss die Infusionvon VYEPTI sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wenn die

Überempfindlichkeitsreaktion nicht schwerwiegend ist, liegt die Fortsetzung der Behandlung mit

VYEPTI im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei das Nutzen-Risiko-Verhältnis für deneinzelnen Patienten zu berücksichtigen ist.

VYEPTI enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Eptinezumab wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Daher werden

Wechselwirkungen von Eptinezumab mit Begleitmedikamenten, die Substrate, Induktoren oder

Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, als unwahrscheinlich erachtet.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Eptinezumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zu Eptinezumab ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Esist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert, daher kann Eptinezumab potenziell vonder Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VYEPTI während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es liegen keine Daten zum Übergang von Eptinezumab in die Muttermilch, Wirkungen auf dengestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchbildung vor. Es ist bekannt, dass humanes

IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch ausgeschieden wird, wobei die

Konzentrationen bald danach auf niedrige Werte sinken. Daher kann ein Risiko für den gestillten

Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Danach kann die

Anwendung von Eptinezumab während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, jedoch nur, wenndies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Die Wirkung von Eptinezumab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien mit Eptinezumab haben keine Auswirkungen auf die weibliche undmännliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

VYEPTI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden mehr als 2 000 Patienten mit VYEPTI behandelt. Vondiesen wurden etwa 1 000 Patienten über 48 Wochen (vier Dosen) behandelt.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis und Überempfindlichkeitsreaktionen. Diemeisten Überempfindlichkeitsreaktionen traten während der Infusion auf und waren nichtschwerwiegend. Unerwünschte Ereignisse an der Infusionsstelle traten selten und in ähnlichen

Anteilen bei VYEPTI- und Placebo-Patienten auf (< 2 %), wobei kein Zusammenhang mit der

VYEPTI-Dosis erkennbar war. Das am häufigsten auftretende unerwünschte Ereignis an der

Infusionsstelle war ein Extravasat, das bei < 1 % der VYEPTI- und Placebo-Patienten auftrat.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Meldungen nach Markteinführung (Tabelle 1) sindnach Systemorganklassen gemäß MedDRA und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten wurdengemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung (bevorzugte Häufigkeitskategorie

Bezeichnung)

Infektionen und parasitäre Nasopharyngitis Häufig

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen Häufig

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion1 Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen Reaktion im Zusammenhang mit Häufigund Beschwerden am einer Infusion

Verabreichungsort Ermüdung/Fatigue Häufig1 Nicht gemeldet in den Studien PROMISE 1 und PROMISE 2, aber in anderen Studien und in der Zeit nachdem Inverkehrbringen.

Nasopharyngitis

In PROMISE 1 und PROMISE 2 trat bei etwa 8 % der Patienten unter einer Dosis von 300 mg,bei 6 % der Patienten unter einer Dosis von 100 mg und bei 6 % der Patienten unter Placebo eine

Nasopharyngitis auf. Eine Nasopharyngitis trat unabhängig von der Dosis am häufigsten nach derersten Infusion von VYEPTI auf. Die Inzidenz nahm mit den nachfolgenden Dosen deutlich ab undblieb danach relativ konstant.

Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen, gemeldet, die innerhalb weniger Minuten nach der Infusion auftreten können (siehe

Abschnitt 4.4). Bei den gemeldeten anaphylaktischen Reaktionen traten Symptome wie Hypotonie und

Atembeschwerden auf, die zum Absetzen von VYEPTI führten. Weitere

Überempfindlichkeitsreaktionen in PROMISE 1 und PROMISE 2, einschließlich Angioödem,

Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und Juckreiz, wurden bei etwa 4 % der Patienten unter 300 mg, 3 %der Patienten unter 100 mg und 1 % der Patienten unter Placebo gemeldet.

Zu den weiteren Symptomen, die im Zusammenhang mit der Infusion von Eptinezumab gemeldetwurden, gehören Atemwegssymptome (Nasenverstopfung, Rhinorrhoe, Rachenreizung, Husten,

Niesen, Dyspnoe) und Ermüdung/Fatigue (siehe unten). Die meisten dieser Ereignisse waren nichtschwerwiegend und von vorübergehender Natur.

Ermüdung/Fatigue

In den placebokontrollierten klinischen Studien trat bei etwa 3 % der Patienten, die Eptinezumaberhielten, und bei 2 % der Patienten, die Placebo erhielten, Ermüdung/Fatigue auf. Ermüdung/Fatiguetrat am häufigsten am Tag der ersten Infusion auf. Nach der ersten Woche und bei den folgenden

Infusionen wurde Ermüdung/Fatigue in geringerer Häufigkeit berichtet, und die Häufigkeit war mitder von Placebo vergleichbar.

In den klinischen Studien PROMISE 1 (bis zu 56 Wochen) und PROMISE 2 (bis zu 32 Wochen)betrug die Inzidenz von Anti-Eptinezumab-Antikörpern in beiden Studien 18 % (105/579) bzw. 20 %(115/574) bei Patienten, die 100 mg bzw. 300 mg alle 12 Wochen erhielten. In beiden Studienerreichte die Inzidenz von Anti-Eptinezumab-Antikörpern in Woche 24 ihren Höhepunkt und nahmdanach stetig ab, auch nach weiteren Verabreichungen alle 12 Wochen. Die Inzidenz neutralisierender

Antikörper betrug in beiden Studien für die Behandlungsgruppen 100 mg bzw. 300 mg 8,3 % (48/579)bzw. 6,1 % (35/574).

In der offenen Studie PREVAIL (bis zu 96 Wochen Behandlung mit 300 mg VYEPTI alle12 Wochen) entwickelten 18 % (23/128) der Patienten Anti-Eptinezumab-Antikörper mit einer

Gesamtinzidenz neutralisierender Antikörper von 7 % (9/128). 5,3 % der Patienten waren in Woche 48und 4 % in Woche 72 ADA (antidrug antibody, Anti-Wirkstoff-Antikörper)-positiv, und alle

Patienten, mit Ausnahme eines Patienten, der für eine Nachbeobachtung nicht mehr zur Verfügungstand, waren in Woche 104 (der letzten Studienbewertung) ADA-negativ.

In den klinischen Studien waren die minimalen Eptinezumab-Plasmakonzentrationen bei Patienten,die Anti-Eptinezumab-Antikörper entwickelten, niedriger. Es gab keine Hinweise auf Auswirkungender Entwicklung von Anti-Eptinezumab-Antikörpern auf die Wirksamkeit oder Sicherheit in denklinischen Studien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosen bis zu 1 000 mg wurden beim Menschen intravenös verabreicht, ohne dass

Verträglichkeitsprobleme oder klinisch signifikante Nebenwirkungen auftraten.

Im Fall einer Überdosierung soll der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollen nach

Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-

Antagonisten, ATC-Code: N02CD05.

Eptinezumab ist ein rekombinanter humanisierter Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper, der an die α-und β-Formen des menschlichen Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Liganden mit niedrigerpicomolarer Affinität (4 bzw. 3 pM Kd) bindet. Eptinezumab verhindert die Aktivierung der CGRP-

Rezeptoren und damit die nachgeschaltete Kaskade physiologischer Ereignisse, die mit der Entstehungvon Migräneanfällen verbunden sind.

Eptinezumab hemmt α- und β-CGRP-vermittelte neurogene Entzündungen und Vasodilatation.

Eptinezumab ist hochselektiv (> 100 000-fach gegenüber den verwandten Neuropeptiden Amylin,

Calcitonin, Adrenomedullin und Intermedin).

VYEPTI (Eptinezumab) wurde in zwei pivotalen placebokontrollierten Studien zur präventiven

Behandlung von Migräne untersucht: PROMISE 1 wurde an Patienten mit episodischer Migräne(n = 888) und PROMISE 2 an Patienten mit chronischer Migräne (n = 1 072) durchgeführt. Dieeingeschlossenen Patienten litten seit mindestens 12 Monaten an Migräne (mit oder ohne Aura) gemäßden diagnostischen Kriterien der Internationalen Klassifikation der Kopfschmerzerkrankungen(International Classification of Headache Disorders, ICHD-II oder -III).

PROMISE 1: episodische Migräne

PROMISE 1 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der

Wirksamkeit und Sicherheit von VYEPTI in der präventiven Behandlung von episodischer Migränebei Erwachsenen. 665 Patienten erhielten randomisiert Placebo (N = 222), 100 mg Eptinezumab(N = 221) oder 300 mg Eptinezumab (N = 222) alle 12 Wochen für 48 Wochen (4 Infusionen).

Episodische Migräne wurde als ≥ 4 und ≤ 14 Kopfschmerztage definiert. In den 3 Monaten vor dem

Screening mussten von diesen Tagen mindestens 4 Tage innerhalb jedes 28-Tage-Zeitraums

Migränetage sein und während der Baseline-Phase bestätigt werden. Patienten durften während der

Studie begleitend akute Migräne- oder Kopfschmerzmedikamente einnehmen, einschließlichmigränespezifischer Medikamente (d. h. Triptane, Ergotamin-Derivate). Eine regelmäßige

Anwendung (mehr als 7 Tage pro Monat) anderer Behandlungen zur Prophylaxe von Migräne warnicht zulässig.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren monatlichen Migränetage(monthly migraine days, MMD) über die Wochen 1-12 im Vergleich zu Baseline. Die wichtigstensekundären Endpunkte beinhalteten die Migräne-Responder-Raten von ≥ 50 % und ≥ 75 %, definiertals der Anteil der Patienten, die mindestens die angegebene prozentuale Reduktion der Migränetageüber die Wochen 1-12 erreichten, die Migräne-Responder-Rate von ≥ 75 % über die Wochen 1-4 undder Prozentsatz der Patienten mit einer Migräne am Tag nach der ersten Dosierung (Tag 1).

Das mittlere Alter der Patienten betrug 40 Jahre (Bereich: 18 bis 71 Jahre), 84 % waren Frauen und84 % Kaukasier. Bei Baseline lag die mittlere Anzahl der Migränetage pro Monat bei 8,6 und die Rateder Patienten mit Migräne an einem beliebigen Tag bei 31 %; beide waren in den

Behandlungsgruppen vergleichbar.

Eine Reduktion der durchschnittlichen monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo wurde beibeiden Dosierungen ab dem ersten Tag nach der Verabreichung beobachtet.

Abbildung 1 Mittlere Veränderungen der monatlichen Migränetage ab Baseline in

PROMISE 1

LS = least square (kleinste Quadrate); VYEPTI = Eptinezumab

Zu jedem Zeitpunkt wurde eine ANCOVA durchgeführt, bei der die Behandlung und die prophylaktische

Medikamenteneinnahme als Faktoren und die Migränetage bei Baseline als kontinuierliche Kovariateeinbezogen wurden, um die mittlere Veränderung gegenüber Baseline zu schätzen.

Tabelle 2: Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in PROMISE 1(episodische Migräne)

VYEPTI VYEPTI

Placebo100 mg 300 mg N = 222

N = 221 N = 222

Monatliche Migränetage (MMD) - Wochen 1-12

Baseline 8,7 8,6 8,4

Mittlere Veränderung -3,9 -4,3 -3,2

Unterschied zu Placebo -0,7 -1,1

KI95 % (-1,3; -0,1) (-1,7; -0,5)p-Wert vs. Placebo 0,0182 0,0001≥ 75 % MMD-Responder - Wochen 1-4

Responder 30,8 % 31,5 % 20,3 %

Unterschied zu Placebo 10,5 % 11,3 %p-Wert vs. Placebo 0,0112 0,0066≥ 75 % MMD-Responder - Wochen 1-12

Responder 22,2 % 29,7 % 16,2 %

Unterschied zu Placebo 6,0 % 13,5 %p-Wert vs. Placebo 0,1126 0,0007≥ 50 % MMD-Responder - Wochen 1-12

Responder 49,8 % 56,3 % 37,4 %

Unterschied zu Placebo 12,4 % 18,9 %p-Wert vs. Placebo 0,0085 0,0001

PROMISE 2: chronische Migräne

PROMISE 2 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von VYEPTI für die präventive Behandlung von chronischer Migräne bei

Erwachsenen. Insgesamt wurden 1 072 Patienten randomisiert und erhielten Placebo (N = 366),100 mg Eptinezumab (N = 356) oder 300 mg Eptinezumab (N = 350) alle 12 Wochen für 24 Wochen(2 Infusionen). Chronische Migräne wurde als ≥ 15 bis ≤ 26 Kopfschmerztage definiert. In den3 Monaten vor dem Screening mussten von diesen Tagen ≥ 8 als Migränetage bewertet und währenddes 28-tägigen Screeningzeitraums bestätigt werden. Während der Studie durften Patienten akute oderpräventive Medikamente gegen Migräne oder Kopfschmerzen nach einem festgelegten, stabilen

Schema anwenden (mit Ausnahme von OnabotulinumtoxinA).

Insgesamt wurden 431 Patienten (40 %) mit einer während der Screeningphase bestätigtengleichzeigen Diagnose für chronische Migräne und für Kopfschmerzen zurückzuführen auf einen

Medikamentenübergebrauch (medication overuse headache, MOH) (verbunden mit dem übermäßigen

Gebrauch von Triptanen, Ergotamin oder Kombinationsanalgetika an mehr als 10 Tagen/Monat oder

Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika an 15 oder mehr Tagen/Monat)in die Studienpopulation aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren MMD über die Wochen 1-12ab Baseline. Die wichtigsten sekundären Endpunkte beinhalteten die Migräne-Responder-Raten von≥ 50 % und ≥ 75 %, definiert als der Anteil der Patienten, der mindestens die angegebene prozentuale

Reduktion der Migränetage über die Wochen 1-12 erreichte, die Migräne-Responder-Rate von ≥ 75 %über die Wochen 1-4, der Prozentsatz der Patienten mit einer Migräne am Tag nach der Dosisgabe,die Verringerung der Migräneprävalenz von Baseline bis Woche 4, die Veränderung des Gesamtscoresim Headache Impact Test (HIT-6) ab Baseline in Woche 12 (nur für die 300-mg-Dosis) und die

Veränderung bei den akuten monatlichen Migräne-Medikationstagen ab Baseline, Mittelwert über die

Wochen 1-12 (nur für die 300-mg-Dosis).

Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 18 bis 65 Jahre), 88 % waren Frauen und91 % Kaukasier. 41 % der Patienten wendeten begleitend Arzneimittel zur Migräneprophylaxe an. Bei

Baseline lag die mittlere Anzahl der Migränetage pro Monat bei 16,1 und die Rate der Patienten mit

Migräne an einem beliebigen Tag bei 57,6 %; beide waren in den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Eine Verringerung der durchschnittlichen monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo wurdebei beiden Dosierungen ab dem ersten Tag nach der Verabreichung beobachtet.

Abbildung 2: Mittlere Veränderungen der monatlichen Migränetage ab Baseline in

PROMISE 2

LS = least square (kleinste Quadrate); VYEPTI = Eptinezumab

Bei jedem Zeitpunkt wurde eine ANCOVA durchgeführt, bei der die Behandlung als Faktor und die

Migränetage bei Baseline als kontinuierliche Kovariate einbezogen wurden, um die mittlere Veränderunggegenüber Baseline zu schätzen.

Tabelle 3: Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in PROMISE 2(chronische Migräne)

VYEPTI VYEPTI

Placebo100 mg 300 mg N = 366

N = 356 N = 350

Monatliche Migränetage (MMD) - Wochen 1-12

Baseline 16,1 16,1 16,2

Mittlere Veränderung -7,7 -8,2 -5,6

Unterschied zu Placebo -2,0 -2,6

KI95 % (-2,9; -1,2) (-3,5; -1,7)p-Wert vs. Placebo < 0,0001 < 0,0001≥ 75 % MMD-Responder - Wochen 1-4

Responder 30,9 % 36,9 % 15,6 %

Unterschied zu Placebo 15,3 % 21,3 %p-Wert vs. Placebo < 0,0001 < 0,0001≥ 75 % MMD-Responder - Wochen 1-12

Responder 26,7 % 33,1 % 15,0 %

Unterschied zu Placebo 11,7 % 18,1 %p-Wert vs. Placebo 0,0001 < 0,0001≥ 50 % MMD-Responder - Wochen 1-12

Responder 57,6 % 61,4 % 39,3 %

Unterschied zu Placebo 18,2 % 22,1 %p-Wert vs. Placebo < 0,0001 < 0,0001

HIT-6-Score - Woche 12a

Baseline 65,0 65,1 64,8

Mittlere Veränderung -6,2 -7,3 -4,5

Unterschied zu Placebo -1,7 -2,9

KI95 % (-2,8; -0,7) (-3,9; -1,8)p-Wert vs. Placebo 0,0010 < 0,0001

Tage pro Monat mit Anwendung von Akutmedikamenten - Wochen 1-12a,b

Baseline 6,6 6,7 6,2

Mittlere Veränderung -3,3 -3,5 -1,9

Unterschied zu Placebo -1,2 -1,4

KI95 % (-1,7; -0,7) (-1,9; -0,9)p-Wert vs. Placebo < 0,0001 < 0,0001a Der Endpunkt für die 100-mg-Dosis war kein vorab spezifizierter wichtiger sekundärer Endpunkt.b Eine Baseline war der Durchschnitt über den 28-tägigen Screeningzeitraum vor Behandlungsbeginn.

Patienten mit diagnostizierten Kopfschmerzen zurückzuführen auf Medikamentenübergebrauch(MOH)

Bei den 431 (40 %) Patienten, bei denen in der Studie PROMISE 2 die Diagnose Kopfschmerzenzurückzuführen auf Medikamentenübergebrauch (MOH) gestellt wurde, betrug die mittlere

Veränderung der MMD (Wochen 1-12) ab Baseline für VYEPTI 100 mg -8,4 Tage, für VYEPTI300 mg -8,6 Tage und für Placebo -5,4 Tage (eine mittlere Differenz zu Placebo von -3,0 Tagenbzw. -3,2 Tagen für 100 mg bzw. 300 mg).

DELIVER: Vorbehandlungen zur Migräneprophylaxe sind fehlgeschlagen

VYEPTI wurde in einer Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit (DELIVER) bei Patienten mitepisodischer (n = 484) und chronischer (n = 405) Migräne untersucht, bei denen zuvor nachweislichzwei bis vier Klassen prophylaktischer Migränetherapien fehlgeschlagen waren. Die Studie umfassteeine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase und eine 48-wöchige

Langzeitverlängerungsphase.

Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit VYEPTI zu einer mittleren Reduktion der monatlichen

Migränetage (MMD) über die Wochen 1-12 führte: ‑4,8 in der mit VYEPTI 100 mg behandelten

Gruppe und ‑5,3 in der mit VYEPTI 300 mg behandelten Gruppe, im Vergleich zu ‑2,1 in der

Placebogruppe. Dies entspricht einem Unterschied zu Placebo von ‑2,7 Tagen (95%-KI: ‑3,4 bis ‑2,0)bzw. ‑3,2 Tagen (95%‑KI: ‑3,9 bis ‑2,5).

Die Studie zeigte auch, dass eine ≥ 50%ige Reduktion der MMD über die Wochen 1-12 bei 42 % der

Teilnehmer in der mit VYEPTI 100 mg behandelten Gruppe und bei 50 % der Teilnehmer in der mit

VYEPTI 300 mg behandelten Gruppe erreicht wurde, verglichen mit 13 % der Teilnehmer in der

Placebogruppe. Eine ≥ 75%ige Reduktion der MMD über die Wochen 1-12 wurde bei 16 % der

Teilnehmer in der mit VYEPTI 100 mg behandelten Gruppe und 19 % der Teilnehmer in der mit

VYEPTI 300 mg behandelten Gruppe erreicht, verglichen mit 2 % der Teilnehmer in der

Placebogruppe.

Die in dem placebokontrollierten Behandlungszeitraum nachgewiesene Wirksamkeit blieb währendder Verlängerungsphase bis zu 72 Wochen aufrechterhalten.

Die Sicherheitsdaten stimmten mit dem Sicherheitsprofil von VYEPTI überein, wie in Abschnitt 4.8beschrieben.

RELIEF: Beginn der Behandlung zur Migräneprophylaxe während eines Migräneanfalls

VYEPTI wurde in einer Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit (RELIEF) bei Patienten mit 4 bis15 Migränetagen pro Monat (n = 480) untersucht. Die Patienten erhielten VYEPTI oder Placeboinnerhalb von 1-6 Stunden nach Beginn eines mittelschweren bis schweren Migräneanfalls.

Die Studie belegt, dass die Behandlung mit VYEPTI, wenn sie während einer mittelschweren bisschweren Migräneattacke eingeleitet wird, im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die für eine

Behandlung zur Migräneprophylaxe in Frage kommen, eine statistisch signifikant kürzere Zeitspannebis zur Kopfschmerzfreiheit (p<0,001; Medianzeit 4 Stunden vs. 9 Stunden) und bis zum

Verschwinden des störendsten Symptoms (p<0,001; Medianzeit 2 Stunden vs. 3 Stunden) zeigt. Auchwar eine größere Anzahl von Migränepatienten, die mit VYEPTI behandelt wurden, nach 2 Stundenfrei von Kopfschmerzen (24 % gegenüber 12 %) und frei von den störendsten Symptomen (56 %gegenüber 36 %) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Und es benötigten weniger Patienten eine akute

Notfallmedikation innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit VYEPTI im Vergleich zu

Placebo (p<0,001).

Die Sicherheitsdaten stimmten mit dem Sicherheitsprofil von VYEPTI überein, wie in Abschnitt 4.8beschrieben.

PREVAIL: Langzeitstudie

VYEPTI 300 mg wurde bei 128 Patienten mit chronischer Migräne über einen Zeitraum von bis zu96 Wochen alle 12 Wochen mittels intravenöser Infusion verabreicht. Die primäre Zielsetzung war die

Untersuchung der langfristigen Sicherheit nach wiederholter Verabreichung von VYEPTI. Zu densekundären Zielsetzungen gehörten die Charakterisierung der Pharmakokinetik- und

Immunogenitätsprofile von VYEPTI (Abschnitt 4.8) und die Bewertung der therapeutischen Wirkungvon VYEPTI auf verschiedene patientenbezogene Endpunkte in Bezug auf Migräne und

Lebensqualität, einschließlich des Headache Impact Test (HIT-6). Das mittlere Alter der Patientenbetrug 41,5 Jahre (Bereich: 18 bis 65 Jahre), 85 % waren Frauen und 95 % Kaukasier und 36 %nahmen gleichzeitig Medikamente zur Migräneprophylaxe ein. Die mittlere Anzahl der Migränetagepro 28-Tage-Zeitraum in den 3 Monaten vor dem Screening betrug 14,1 Tage. Insgesamt schlossen100 Patienten (78,1 %) die Studie ab (Woche 104). Die Patienten waren bei Baseline mit einemdurchschnittlichen HIT-6-Wert von 65 stark beeinträchtigt. Die mittlere Veränderung von Baseline bis

Woche 104 betrug -9,7 (p < 0,0001). Das Sicherheitsprofil entsprach den Sicherheitsprofilen, die inden randomisierten, placebokontrollierten Studien ermittelt wurden, und es wurde eine anhaltende

Wirkung in Bezug auf patientenbezogene Endpunkte über einen Zeitraum von bis zu 96 Wochenbeobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VYEPTI eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei derpräventiven Behandlung von Migräne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Da VYEPTI intravenös verabreicht wird, ist es zu 100 % bioverfügbar. Eptinezumab weist eine lineare

Pharmakokinetik auf, und die Exposition nimmt mit Dosen von 10 bis 1 000 mg proportional zu. Der

Steady-State wird nach der ersten Dosis bei einem Dosierungsschema von einmal alle 12 Wochenerreicht. Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Cmax) beträgt 30 Minuten(Infusionsende), und die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 27 Tage.

Die mittleren Akkumulationsverhältnisse auf der Grundlage von Cmax und AUC0-tau betragen 1,08bzw. 1,15.

VYEPTI wird mittels intravenöser Infusion unter Umgehung der extravaskulären Absorptionverabreicht und ist zu 100 % bioverfügbar. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der

Spitzenkonzentration wurde am Ende der Infusion (30 Minuten) erreicht.

Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) von Eptinezumab lag bei etwa 3,7 Litern.

Eptinezumab wird erwartungsgemäß durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und Aminosäurenabgebaut.

Die scheinbare Clearance von Eptinezumab betrug 0,15 l/Tag, und die terminale

Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 27 Tage.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 2 123 Teilnehmern wurden die Auswirkungenvon Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von

Eptinezumab untersucht. Verglichen mit einem 70 kg schweren Teilnehmer war die Steady-State-

Exposition von Eptinezumab bei einem 190 kg schweren Teilnehmer um bis zu 52 % niedriger,während sie bei einem 39 kg schweren Teilnehmer um bis zu 50 % höher wäre. Die Auswertung des

Verhältnisses zwischen Exposition und Wirkung ließ jedoch keinen Einfluss des Körpergewichts aufdie klinische Wirksamkeit erkennen. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Körpergewichts ist nichterforderlich. Basierend auf der Populationspharmakokinetik wurde die Pharmakokinetik von

Eptinezumab nicht durch Alter (18-71), Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit beeinflusst. Daherist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine speziellen Studien zu eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zur Untersuchungdes Einflusses einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von

Eptinezumab durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse der integrierten Daten ausden klinischen Studien zu VYEPTI ergab keine Unterschiede bei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion, die eine Anpassung der Dosis erfordern würden. Es liegen keine Daten zu

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, juvenilen Toxizität oder zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität und Karzinogenität

Da eine direkte Interaktion von Eptinezumab mit der DNA oder anderem chromosomalen Materialunwahrscheinlich ist, wurden Untersuchungen zur potenziellen Genotoxizität als nicht erforderlicherachtet und nicht durchgeführt.

Da bei einer umfassenden Literaturauswertung kein Karzinogenitätsrisiko im Zusammenhang mit der

Inhibition von CGRP ermittelt wurde und in Langzeitstudien am Affen keine Eptinezumab-bedingtenproliferativen Befunde festgestellt wurden, wurde eine Untersuchung zur Karzinogenität als nichterforderlich erachtet und nicht durchgeführt.

Sorbitol (E 420)

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach der Verdünnung muss die VYEPTI-Infusionslösung (VYEPTI und 0,9%ige

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) innerhalb von 8 Stunden infundiert werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren oder schütteln.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wird VYEPTI aus dem Kühlschrank entnommen, muss es bei Lagerung im Originalkarton bei

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) innerhalb von 7 Tagen verbraucht oder beseitigt werden. Wird es beieiner höheren Temperatur oder über einen längeren Zeitraum gelagert, muss es beseitigt werden.

Nach der Verdünnung muss die VYEPTI-Infusionslösung (VYEPTI und 0,9%ige

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) bei Raumtemperatur (unter 25 °C) oder gekühlt bei2 °C - 8 °C aufbewahrt werden. Nach dem Verdünnen muss die VYEPTI-Infusionslösung innerhalbvon 8 Stunden infundiert werden.

4-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorbutyl-Gummistopfen. Der Stopfen der

Durchstechflasche ist ohne Naturkautschuklatex hergestellt.

VYEPTI 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

VYEPTI ist in Packungsgrößen mit 1 oder 3 Durchstechflasche(n) zum einmaligen Gebraucherhältlich.

VYEPTI 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

VYEPTI ist in einer Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Die Verdünnung ist vonmedizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischer Techniken durchzuführen, um die

Sterilität der zubereiteten Infusionslösung sicherzustellen.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel- oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vor dem Verdünnen sollte das Arzneimittel (Konzentrat in den Durchstechflaschen) einer

Sichtprüfung unterzogen werden. Nicht anwenden, wenn das Konzentrat sichtbare Partikel enthältoder trüb oder verfärbt ist (anders als klar bis leicht opalisierend, farblos bis bräunlich-gelb).

Sowohl für die 100-mg- als auch für die 300-mg-Dosis ist ein Beutel mit 100 ml 0,9%iger

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu verwenden, um die VYEPTI-Infusionslösung wieunten beschrieben herzustellen. Für die Vorbereitung der VYEPTI-Infusionslösung dürfen keineanderen intravenösen Verdünnungsmittel oder Volumina verwendet werden.

Der Infusionsbeutel mit VYEPTI-Infusionslösung ist vorsichtig zu drehen, um eine komplette

Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.

Nach der Verdünnung muss die VYEPTI-Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden infundiert werden.

Während dieser Zeit kann die VYEPTI-Infusionslösung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) odergekühlt bei 2 °C - 8 °C aufbewahrt werden. Wenn die VYEPTI-Infusionslösung bei 2 °C - 8 °Caufbewahrt wird, muss sie vor der Infusion Raumtemperatur annehmen können. NICHT

EINFRIEREN.

100-mg-Dosis VYEPTI

Zur Herstellung der VYEPTI-Infusionslösung sind 1,0 ml VYEPTI mit einer sterilen Nadel und

Spritze aus einer 100-mg-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch zu entnehmen. Den Inhalt von1,0 ml (100 mg) in einen 100-ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszweckeinjizieren.

300-mg-Dosis VYEPTI

Zur Herstellung der VYEPTI-Infusionslösung sind je 1,0 ml VYEPTI mit einer sterilen Nadel und

Spritze aus drei 100-mg-Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch oder 3,0 ml VYEPTI aus einer300-mg-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch zu entnehmen. Den Inhalt von 3,0 ml (300 mg) ineinen 100-ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke injizieren.

Anleitungen für die Durchführung von Infusionen

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung einer visuellen Prüfung auf eventuelle Partikel und

Verfärbungen zu unterziehen. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält odertrübe erscheint oder eine Verfärbung aufweist.

VYEPTI 100 mg oder VYEPTI 300 mg wie verordnet über einen Zeitraum von etwa 30 Minuteninfundieren, nachdem der Inhalt der Durchstechflasche in einem 100-ml-Beutel mit 0,9%iger

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke verdünnt wurde. Verwenden Sie ein intravenöses

Infusionsset mit einem Inline- oder Zusatzfilter von 0,2 oder 0,22 μm. Nach Abschluss der Infusion istdie Leitung mit 20 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu spülen.

VYEPTI darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Es dürfen keine anderen Arzneimittel über das Infusionsset infundiert oder mit VYEPTI gemischtwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 92500 Valby

Dänemark

EU/1/21/1599/001

EU/1/21/1599/002

EU/1/21/1599/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.