VOXZOGO 0.56mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Voxzogo 0,4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Voxzogo 0,56 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Voxzogo 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Voxzogo 0,4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,4 mg Vosoritid*.

Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 0,4 mg Vosoritid in 0,5 ml Lösung; diesentspricht einer Konzentration von 0,8 mg/ml.

Voxzogo 0,56 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,56 mg Vosoritid*.

Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 0,56 mg Vosoritid in 0,7 ml Lösung; diesentspricht einer Konzentration von 0,8 mg/ml.

Voxzogo 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 1,2 mg Vosoritid*.

Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 1,2 mg Vosoritid in 0,6 ml Lösung; diesentspricht einer Konzentration von 2 mg/ml.

* durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli-Zellen hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis gelb und das Lösungsmittel ist durchsichtig und farblos.

Voxzogo wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab 4 Monaten angewendet, beidenen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Die Diagnose Achondroplasie sollte durchentsprechende Gentests bestätigt werden.

Die Behandlung mit Vosoritid muss von einem Arzt begonnen und geleitet werden, der angemessenim Management solcher Wachstumsstörungen oder skelettalen Dysplasien qualifiziert ist.

Voxzogo wird als tägliche subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis hängt vom

Körpergewicht des Patienten ab und liegt ungefähr zwischen 15 und 30 µg/kg, wobei die kleinsten

Kinder die höhere Dosis erhalten (siehe Tabelle 1).

Die Dosis kann mit Spritzen entweder mit ml-Skala oder mit Einheiten-Skala (E) verabreicht werden(siehe Tabelle 1). Die Maßeinheiten für die Spritzen mit Einheiten-Skala können wie folgt in mlumgerechnet werden: 0,1 ml = 10 Einheiten. Aus praktischen Gründen und zur Berücksichtigunggewichtsbedingter Veränderungen der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) werden folgende

Dosierungen empfohlen.

Tabelle 1: Volumen der Einzeldosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht in ml und Einheiten (E)

Körpergewicht Dosis (mg) Vosoritid 0,4 mg Vosoritid 0,56 mg Vosoritid 1,2 mg(kg) Lösungsmittel Lösungsmittel Lösungsmittel(Wasser für (Wasser für (Wasser für

Injektionszwecke): 0,5 ml Injektionszwecke): 0,7 ml Injektionszwecke): 0,6 ml

Konzentration: 0,8 mg/ml Konzentration: 0,8 mg/ml Konzentration: 2 mg/ml

Tägliches Injektionsvolumenml Einheiten ml Einheiten ml Einheiten4 0,12 mg 0,15 ml 15 E5 0,16 mg 0,20 ml 20 E6-7 0,20 mg 0,25 ml 25 E8-11 0,24 mg 0,30 ml 30 E12-16 0.28 mg 0,35 ml 35 E17-21 0,32 mg 0,40 ml 40 E22-32 0,40 mg 0,50 ml 50 E33-43 0,50 mg 0,25 ml 25 E44-59 0,60 mg 0,30 ml 30 E60-89 0,70 mg 0,35 ml 35 E≥ 90 0,80 mg 0,40 ml 40 E

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte beendet werden, sobald bestätigt ist, dass kein weiteres

Wachstumspotenzial mehr besteht. Dies zeigt sich durch eine Wachstumsgeschwindigkeit von< 1,5 cm/Jahr und dem Schließen der Epiphysen.

Falls eine Dosis Vosoritid ausgelassen wird, kann sie innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden.

Wenn mehr als 12 Stunden seit dem ursprünglich geplanten Dosiszeitpunkt vergangen sind, darf dieausgelassene Dosis NICHT mehr verabreicht werden. Die Patienten bzw. die betreuenden Personensollten darauf hingewiesen werden, mit der nächsten geplanten Dosis erst am Folgetag fortzufahren.

Überwachung des Wachstums

Die Patienten müssen regelmäßig alle 3 bis 6 Monate überwacht und untersucht werden, um das

Körpergewicht, das Wachstum und die körperliche Entwicklung zu überprüfen. Die Dosis muss an das

Körpergewicht des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosoritid bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren- oder

Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voxzogo bei Kindern unter 4 Monaten ist noch nicht ausreichendbekannt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Voxzogo ist für die einmalige subkutane Verabreichung bestimmt. Die Verabreichung dieses

Arzneimittels muss innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution erfolgen.

Vor der Injektion muss eine medizinische Fachkraft:

* Pflegepersonen in die Zubereitung und die subkutane Injektion dieses Arzneimittels einweisen.

* Pflegepersonen und Patienten darin schulen, die Anzeichen und Symptome eines verminderten

Blutdrucks zu erkennen.

* Pflegepersonen und Patienten informieren, was bei einer symptomatischen Blutdrucksenkungzu tun ist.

Patienten und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, die Stellen für die subkutanen Injektionenregelmäßig zu wechseln. Zu den empfohlenen Injektionsstellen am Körper gehören der zentrale

Bereich auf der Vorderseite der Oberschenkel, der untere Teil des Bauchs mit Ausnahme von einem

Bereich von 5 cm direkt um den Bauchnabel, der obere Teil des Gesäßes und die Rückseite der

Oberarme. Dieselbe Injektionsstelle sollte nicht zwei Tage nacheinander verwendet werden. Voxzogodarf nicht an Stellen injiziert werden, die gerötet, geschwollen oder verhärtet sind.

Die Patienten sollten zum Injektionszeitpunkt ausreichend getrunken haben. Es wird empfohlen, dass

Patienten etwa 30 Minuten vor der Injektion einen kleinen Imbiss zu sich nehmen und eineausreichende Menge Flüssigkeit (z. B. Wasser, Milch oder Saft) trinken. So wird die

Wahrscheinlichkeit von Anzeichen und Symptomen einer möglichen Blutdrucksenkung verringert(Schwindelgefühl, Ermüdung und/oder Übelkeit) (siehe Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den

Blutdruck).

Falls möglich, sollte dieses Arzneimittel jeden Tag etwa zur selben Zeit injiziert werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit einer signifikanten Herz- oder Gefäßerkrankung und Patienten, die Antihypertensivaverwenden, wurden von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Markteinführungausgeschlossen.

Um das Risiko einer möglichen Blutdrucksenkung und der damit assoziierten Symptome(Schwindelgefühl, Ermüdung und/oder Übelkeit) zu verringern, sollten Patienten zum

Injektionszeitpunkt ausreichend getrunken haben (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Volumeneinheit, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden In-vitro-Studien zur Induktion oder Inhibition von Cytochrom P450 (CYP) sowie In-vitro-

Studien zur Inhibition von Transporternsystemen durchgeführt. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu,dass es unwahrscheinlich ist, dass Vosoritid zu CYP- oder Transporter-bedingten

Arzneimittelwechselwirkungen führt, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Arzneimittelnverabreicht wird.

Es wurden keine weiteren Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da es sich bei

Vosoritid um ein rekombinantes menschliches Protein handelt, ist es unwahrscheinlich, dass bei

Vosoritid Arzneimittelwechselwirkungen auftreten.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vosoritid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vosoritid während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Vosoritid in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kannnicht ausgeschlossen werden. Vosoritid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In nicht klinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilitätbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Voxzogo hat einen mäßigen Einfluss auf das Auto- bzw. Fahrradfahren und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Vosoritid kann zu einem vorübergehenden Abfall des Blutdrucks führen,der in der Regel leicht ist. Jedoch wurden Synkope, Präsynkope, Schwindelgefühl sowie andere

Anzeichen und Symptome eines verminderten Blutdrucks als Nebenwirkungen bei Voxzogo berichtet.

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte berücksichtigt werden und ggf. sollte den

Patienten geraten werden, nach der Injektion mindestens 60 Minuten lang nicht Auto bzw. Fahrrad zufahren oder Maschinen zu bedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Vosoritid waren Reaktionen an der Injektionsstelle (85 %),

Erbrechen (27 %) und ein verminderter Blutdruck (13 %).

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mit Vosoritid behandelten

Patienten auftraten.

Nebenwirkungen werden nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitsgruppe sinddie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Voxzogo behandelt wurden

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Synkope

Nervensystems Präsynkope

Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen Hypotoniea

Erkrankungen des Erbrechen Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und Hypertrichosedes Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen Reaktion an der Ermüdungund Beschwerden am Injektionsstelleb

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte alkalische

Phosphatase

a. Hypotonie umfasst sowohl asymptomatische als auch symptomatische Nebenwirkungen.

b. Zu Reaktionen an der Injektionsstelle gehören die bevorzugten Begriffe Erythem an der

Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Urtikaria ander Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Juckenan der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle und

Verhärtung an der Injektionsstelle.

In der ACH-Studie 111-301 mit Patienten im Alter von ≥ 5 Jahren trat bei 13 % der mit Vosoritidbehandelten Patienten und 5 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Blutdrucksenkung auf, dievorübergehend war und ohne Eingreifen wieder verschwand. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Reaktion nach der Injektion betrug 31 (18 bis 120) Minuten, mit Abklingen innerhalbvon 31 (5 bis 90) Minuten. Die berichteten Ereignisse traten hauptsächlich während der Phasenhäufiger Überwachung der Vitalzeichen bei klinischen Besuchen nach der Verabreichung in einer 52-wöchigen Behandlungsphase auf. Bei 2 % der Patienten trat eine symptomatische Episode mit

Schwindelgefühl und Erbrechen auf.

In der Studie 111-206 trat bei 2 Patienten (5 %) im Alter von < 5 Jahren, die mit Vosoritid behandeltwurden, eine Blutdrucksenkung auf, verglichen mit 2 Patienten (6 %) unter Placebo. Bei Patienten im

Alter von > 2 Jahren und < 5 Jahren trat bei 1 Patienten (5 %), der mit Vosoritid behandelt wurde, eine

Blutdrucksenkung auf, verglichen mit 1 Patienten (6 %) unter Placebo. Bei den Patienten im Alter von6 Monaten bis < 2 Jahren trat bei 0 Patienten, die mit Vosoritid behandelt wurden, eine

Blutdrucksenkung auf, verglichen mit 1 Patienten (13 %) unter Placebo. Bei den Patienten im Altervon < 6 Monaten trat bei 1 Patienten (8 %), der mit Vosoritid behandelt wurde, eine Blutdrucksenkungauf, verglichen mit 0 Patienten unter Placebo. Alle Ereignisse waren vorübergehend, klangen ohne

Behandlung ab und waren nicht behandlungslimitierend.

In der ACH-Studie 111-301 wurden bei Patienten im Alter von ≥ 5 Jahren Reaktionen an der

Injektionsstelle von 85 % der mit Vosoritid behandelten Patienten im Vergleich zu 82 % der mit

Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Patienten, die dieses Arzneimittel erhielten und bei denen

Reaktionen an der Injektionsstelle auftraten, berichteten im Median von 76 Ereignissen, im Vergleichzu mit Placebo behandelten Patienten, die im Median von 7,5 Ereignissen in der 52-wöchigen

Behandlungsphase berichteten. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle (beimindestens 10 % der mit Vosoritid behandelten Patienten) waren eine Reaktion an der Injektionsstelle(73 %), Erythem (68 %), Schwellung (38 %) und Urtikaria (13 %) an der Injektionsstelle. Alle

Reaktionen an der Injektionsstelle waren vom Schweregrad 1 (leicht), mit Ausnahmevon 5 Ereignissen bei zwei Patienten, die als Grad 2 (mäßig) eingestuft wurden. Zu den berichteten

Ereignissen von Grad 2 gehörten zwei von zwei Patienten berichtete Ereignisse von Urtikaria an der

Injektionsstelle und ein Ereignis von Bläschen an der Injektionsstelle.

In der Studie 111-206 wurden unter den Patienten im Alter von < 5 Jahren bei 86 % der mit Vosoritidbehandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, verglichen mit 53 % der mit

Placebo behandelten Patienten. Die Patienten, die Vosoritid erhielten und bei denen Reaktionen an der

Injektionsstelle auftraten, berichteten im Median von 224 Ereignissen, im Vergleich zu mit Placebobehandelten Patienten, die im Median von 114 Ereignissen in der 52-wöchigen Behandlungsphaseberichteten. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad 1 (leicht). Bei den Patienten im Alter von> 2 Jahren bis < 5 Jahren wurden Reaktionen an der Injektionsstelle von 84 % der mit Vosoritidbehandelten Patienten im Vergleich zu 44 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei den

Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren wurden Reaktionen an der Injektionsstelle von 83 %der mit Vosoritid behandelten Patienten im Vergleich zu 50 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet. Bei den Patienten im Alter von < 6 Monaten wurden Reaktionen an der Injektionsstelle von92 % der mit Vosoritid behandelten Patienten im Vergleich zu 75 % der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet.

In allen Altersgruppen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle vorübergehend und nichtbehandlungslimitierend.

Von den 131 Patienten im Alter von 5 Jahren und älter mit Achondroplasie, die mit 15 µg/kg/Tag

Vosoritid behandelt wurden und bei denen das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) fürbis zu 240 Wochen ausgewertet werden konnte, wurde bei 35 % der Patienten ADA festgestellt. Derfrüheste Zeitpunkt einer ADA-Entwicklung war Tag 85. Alle ADA-positiven Patienten hatten einnegatives Testergebnis für Anti-Vosoritid neutralisierende Antikörper. Es gab keinen Zusammenhangzwischen Anzahl, Dauer oder Schweregrad der Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen ander Injektionsstelle und einem positiven ADA-Testergebnis oder dem mittleren ADA-Titer. Es gabkeine Verbindung zwischen ADA-Positivität oder dem mittleren ADA-Titer und der Veränderung derjährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) ab Baseline oder dem Z-Score für Größe in Monat 12.

Es wurde keine Auswirkung von Serum-ADA auf die Plasma-PK-Messungen von Vosoritidfestgestellt.

Von den Patienten unter 5 Jahren hatten 19 % (8/43) der mit Vosoritid behandelten Patienten einpositives ADA-Testergebnis, und alle mit Placebo behandelten Patienten hatten ein negatives ADA-

Testergebnis. Der früheste Zeitpunkt einer ADA-Entwicklung war Woche 26. Alle ADA-positiven

Patienten hatten zu allen Zeitpunkten ein negatives Testergebnis für neutralisierende Anti-Drug-

Antikörper (NAb). Die ADA-Entwicklung hatte keine Auswirkungen auf die Sicherheit, Wirksamkeitoder PK von Vosoritid.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Vosoritid-Dosen bis 30 µg/kg/Tag untersucht. Zwei Patienten erhieltendas bis zu Dreifache der empfohlenen täglichen Dosis von 15 µg/kg/Tag bis zu 5 Wochen lang. Eswurden keine Anzeichen, Symptome oder Nebenwirkungen beobachtet, die auf die höhere Dosis alsdie bestimmungsgemäße zurückzuführen waren.

Falls ein Patient eine größere Menge als vorgesehen anwendet, sollte er sich an seinen Arzt wenden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, andere Mittel mit

Einfluss auf die Knochenstruktur und Mineralisierung, ATC-Code: M05BX07

Vosoritid ist ein modifiziertes natriuretisches Peptid vom Typ C (CNP). Bei Patienten mit

Achondroplasie wird das endochondrale Knochenwachstum aufgrund einer Gain-of-Function-

Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) negativ reguliert. Die Bindung von

Vosoritid an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) antagonisiert die nachgeschaltete

FGFR3-Signalisierung durch Hemmung der extrazellulären signalregulierten

Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) im MAP-Kinase-Signalweg (MAPK) auf der Ebene des Serin/Threonin-

Kinase Rapidly-Accelerated-Fibrosarcoma (RAF-1). Infolgedessen wirkt Vosoritid, wie CNP, alspositiver Regulator des endochondralen Knochenwachstums, da es die Proliferation und

Differenzierung von Chondrozyten fördert.

Expositionsabhängige (AUC und Cmax) Anstiege der Konzentrationen von zyklischem

Guanosinmonophosphat (cGMP, einem Biomarker für die NPR-B-Aktivität) im Urin und Kollagen X(CXM, einem Biomarker für endochondrale Ossifikation) im Serum ab Baseline wurden im Rahmender Vosoritid-Behandlung beobachtet. Der Anstieg bei den cGMP-Konzentrationen im Urin im

Vergleich zu den Baseline-Werten vor Dosierung ereignete sich in den ersten vier Stunden nach der

Verabreichung der Dosis. Die mittlere CXM-Konzentration im Serum stieg von Baseline bis

Tag 29 bei einer täglichen Verabreichung dieses Arzneimittels. Diese Wirkung blieb überdie 24 Behandlungsmonate hinaus bestehen.

Die Aktivität von Vosoritid, gemessen durch cGMP im Urin, lag etwa beim Sättigungswert.

Gleichzeitig wurde der maximale Anstieg der Wachstumsfugenaktivität, angezeigt durch CXM, beieiner einmal täglich subkutan verabreichten Dosis von 15 μg/kg erreicht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vosoritid bei Patienten mit Achondroplasie mit bestätigter

FGFR3-Mutation wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 52-wöchigen

Studie (ACH-Studie 111-301) beurteilt. In der ACH-Studie 111-301 wurden Patienten in zwei

Gruppen, entweder Vosoritid (n = 60) oder Placebo (n = 61), randomisiert. Die Vosoritid-Dosisvon 15 μg/kg wurde einmal täglich subkutan verabreicht. Vor der Randomisierung nahmen alle

Patienten mindestens 6 Monate lang an einer Beobachtungsstudie (ACH-Studie 111-901) fürpädiatrische Patienten mit Achondroplasie teil. Hierbei wurden die Stehhöhe bei Baseline und andere

Wachstumsuntersuchungen vor der Behandlung erfasst. Patienten, die sich in den 18 Monaten zuvorbeinverlängernden Operationen unterzogen hatten oder eine beinverlängernde Operation während der

Studienphase planten, wurden ausgeschlossen. Die Studie umfasste eine 52-wöchige,placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer offenen Verlängerungsstudie, bei der alle

Patienten Vosoritid erhielten. Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war die

Veränderung von AGV in Woche 52 gegenüber dem Baseline-Wert im Vergleich zu Placebo.

Patienten mit Achondroplasie wurden auch in einer offenen Dosiseskalationsstudie und in einer

Langzeit-Verlängerungsstudie (ACH-Studie 111-205) mit 15 μg/kg/Tag Vosoritid behandelt.

Patientendaten aus Beobachtungsstudien wurden erfasst, um den natürlichen Verlauf der

Achondroplasie zu charakterisieren. Daten zur Größe von unbehandelten Patienten mit

Achondroplasie in derselben Altersklasse wie in den klinischen Studien wurden als historische

Kontrollgröße eingesetzt, um die Auswirkung auf die Größe nach einer bis zu 5 Jahre dauernden

Vosoritid-Behandlung zu beurteilen.

Die demographischen Daten und Baseline-Charakteristika der Patienten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Demographische Daten und Charakteristika der Patienten in der ACH-Studie 111-301 und

ACH-Studie 111-205

ACH-Studie 111-301 ACH-Studie 111-205b15 µg/kg/Tag 15 µg/kg/Tag

Placebo Voxzogo Voxzogo

Parameter (N = 61) (N = 60) (N = 10)

Alter an Tag 1 (in Jahren)

Mittelwert (SA) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54)min., max. 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1

Alter an Tag 1, n (%)a≥ 5 bis < 8 Jahre 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0)≥ 8 bis < 11 Jahre 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0)≥ 11 bis < 15 Jahre 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0)

Tanner-Stadium b, n (%)a

I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0)> I 13 (21,3) 12 (20,0)

Geschlecht, n (%)a

Männlich 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0)

Weiblich 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0)

Körpergewicht (kg)

Mittelwert (SA) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74)min., max. 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4max. = Maximum; min. = Minimum; SA = Standardabweichung.a Die Prozentsätze wurden mithilfe der Gesamtzahl der Patienten des vollständigen Analysesatzes(N für jede Behandlungsgruppe) als Nenner berechnetb Analyse von 10 der 35 Patienten, die nur 15 µg/kg/Tag in einer offenen Dosiseskalationsstudieerhielten und die Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie ACH 111-205 fortsetzten

In der ACH-Studie 111-301 wurden Verbesserungen von AGV und Z-Score der Größe gegenüber dem

Baseline-Wert bei mit 15 µg/kg/Tag Voxzogo behandelten Patienten im Vergleich zu Placebobeobachtet. Ergebnisse für die Wirksamkeit sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie

Placebo Voxzogo 15 µg/kg täglich Voxzogo vs.(N = 61) (N = 60c) Placebo

Baseline Woche 52 Veränderung Baseline Woche 52 Veränderung KQ-Mittel der

Veränderung(95 % KI)

Annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (cm/Jahr)

Mittelwert 4,06 3,94 -0,12 4,26 5,61 1,35 1,57a± SA ± 1,20 ± 1,07 ± 1,74 ± 1,53 ± 1,05 ± 1,71 (1,22; 1,93)(p = < 0,0001)b

Z-Score der Größe

Mittelwert -5,14 -5,14 0,00 -5,13 -4,89 0,24 0,28a± SA ± 1,07 ± 1,09 ± 0,28 ± 1,11 ± 1,09 ± 0,32 (0,17; 0,39)(p = < 0,0001)b

AGV = annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit; 95 % KI = 95-%-Konfidenzintervall; KQ = kleinste

Quadrate; SA = Standardabweichung.a Die Differenz beträgt 15 µg/kg Voxzogo minus Placebo.b Zweiseitiger P-Wert.c Zwei Patienten in der Voxzogo-Gruppe brachen die Studie vor Woche 52 ab. Die Werte fürdiese 2 Patienten wurden für diese Analyse imputiert (abgeleitet).

KQ-Mittel geschätzt mithilfe des ANCOVA-Modells (Kovarianzanalyse), bereinigt um die Baseline-

Unterschiede zwischen den zwei Armen.

Der Nutzen einer AGV-Verbesserung zugunsten Voxzogo war über alle vordefinierten Untergruppen,die analysiert wurden, einschließlich Geschlecht, Altersgruppe, Tanner-Stadium, Z-Score der Größebei Baseline und Baseline-AGV, konsistent. In der Untergruppe männlicher Patienten mit Tanner-

Stadium > I ergab die Punktschätzung des Behandlungseffekts einen Vorteil zugunsten Vosoritid.

Allerdings waren nur 8 Teilnehmer in dieser Untergruppe (3 bzw. 5 Teilnehmer im Vosoritid- bzw.

Placebo-Arm).

Der beobachtete Anstieg des Wachstums erfolgte proportional sowohl an Wirbelsäule als auch an denunteren Extremitäten. Es gab keinen Unterschied der Knochenmineraldichte nach einer Behandlungmit Voxzogo im Vergleich zu Placebo. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel war dermittlere Anstieg des Knochenalters vergleichbar mit dem mittleren Fortschreiten des chronologischen

Alters, was darauf hindeutete, dass es nicht zu einer beschleunigten Knochenalterung kam.

Abbildung 1 zeigt die Wirkung von Voxzogo über einen Zeitraum von zwei Jahren in der Voxzogo-

Behandlungsgruppe sowie die Wirkung in der Placebo-Kontrollgruppe nach Erhalt täglichersubkutaner Injektionen von Voxzogo über 52 Wochen in der offenen Verlängerungsstudie. Die

Verbesserungen von AGV wurden während der fortgesetzten Voxzogo-Therapie ohne Evidenz füreine Tachyphylaxie aufrechterhalten.

Abbildung 1: Mittlere (± SA) AGV in einem 12-monatigen Intervall im Zeitverlauf8,0 Placebo/15 µg/kg Vosoritid 15 µg/kg Vosoritid/15 µg/kg Vosoritid7,57,06,56,05,55,04,54,03,53,02,52,0

Baseline in 111-301 Woche 52 in 111-301 Woche 52 in 111-302

Besuch zur Analyse

Placebo/15 µg/kg15 µg/kg/15 µg/kg

In der Abbildung werden alle Teilnehmer der pivotalen Studie berücksichtigt, bei denen eine

Größenbeurteilung in Woche 52 in der Verlängerungsstudie durchgeführt wurde. Durchgezogene

Linien stellen die Behandlung mit Vosoritid 15 µg/kg dar, gestrichelte Linien das Placebo. Baselinewird definiert als die letzte Beurteilung vor der ersten Dosis des Wirkstoffs der Studie (d. h. Vosoritid)oder Placebo in der Studie 111-301.

Die 12-Monate-AGV bei Besuchen nach Baseline wird von den vorangehenden 12 Monatenabgeleitet. Zum Beispiel: die AGV über ein 12-monatiges Intervall in Woche 52 bei 111-302 = [(Größe beim Besuch in Woche 52 bei 111-302 - Größe beim Besuch in Woche 52 bei 111-301)/(Datum des Besuchs in Woche 52 bei 111-302 - Datum des Besuchs in Woche 52 bei 111-301)]x 365,25.

Offene Verlängerungsstudie

In der Langzeit-Verlängerungsstudie (ACH-Studie 111-205) wurden 10 Patienten durchgängig bis zu5 Jahre lang mit 15 µg/kg/Tag Voxzogo behandelt. Die mittlere (SA) Verbesserung von AGV im

Vergleich zum Baseline-Wert betrug nach 60 Monaten 1,34 (1,31) cm/Jahr.

Die Größenzunahme nach 5 Jahren Behandlung mit 15 µg/kg/Tag Voxzogo wurde mit einerhistorischen Kontrollgruppe vergleichbaren Alters und Geschlechts verglichen. Bei der vergleichenden

Querschnittsanalyse nach 5 Jahren, bereinigt um die Unterschiede bei der Baseline-Größe, wurdegezeigt, dass es einen statistisch signifikanten mittleren (95-%-KI) Größenunterschied zugunsten von

Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p=0,0002) im Vergleich zu unbehandelten Patienten mit

Achondroplasie gibt.

Kinder und Jugendliche < 5 Jahren

Insgesamt 75 Patienten im Alter von 4,4 Monaten bis 59,8 Monaten an Tag 1 der Dosierung wurden ineine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52-wöchige Studie aufgenommen. In der

Beobachtungsstudie wurden Baseline-Wachstumsdaten aus mindestens 6 Monaten von Patientengesammelt, die bei Randomisierung 6 Monate und älter waren, sowie Baselinedaten aus mindestens3 Monaten für Teilnehmer, die bei Randomisierung unter 6 Monate alt waren. Insgesamt 64 Patientenerhielten randomisiert entweder Vosoritid oder Placebo, und 11 Patienten erhielten eine Open-Label-

Behandlung. In Woche 52 hatten mit Vosoritid behandelte Patienten eine Verbesserung des Z-Scoresder Größe von +0,30 SDS (95-%-KI 0,07; 0,54) im Vergleich zu Placebo.

AGV (cm/Jahr): 12-monatige Intervalle

Neun Kinder im Alter von > 24 bis < 60 Monaten wurden 3 Jahre lang mit Vosoritid behandelt undzeigten eine Verbesserung des Z-Scores der Größe von +1,22 SDS (95-%-KI 0,78; 1,66) und ein KQ-

Mittel des Größenunterschieds von 5,73 cm (95-%-KI 3,54; 7,93) im Vergleich zu einer historischen

Kontrollgruppe unbehandelter Patienten mit Achondroplasie vergleichbaren Alters und Geschlechts.

Elf Kinder im Alter von > 6 bis < 24 Monaten wurde 2 Jahre lang mit Vosoritid behandelt und zeigteneine Verbesserung des Z-Scores der Größe von +0,79 SDS (95-%-KI 0,29; 1,28) und ein KQ-Mitteldes Größenunterschieds von 2,69 cm (95-%-KI 1,00; 4,38) im Vergleich zu einer historischen

Kontrollgruppe unbehandelter Patienten mit Achondroplasie vergleichbaren Alters und Geschlechts.

Vosoritid ist ein modifiziertes rekombinantes menschliches CNP. Das Peptid-Analogonmit 39 Aminosäuren enthält die 37 C-terminalen Aminosäuren der humanen CNP53-Sequenz plus den

Zusatz von 2 Aminosäuren (Pro-Gly) für eine Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch neutrale

Endopeptidase (NEP), was zu einer verlängerten Halbwertszeit im Vergleich zu endogenem CNPführt.

Die Pharmakokinetik von Vosoritid wurde bei insgesamt 58 Patienten mit Achondroplasiezwischen 5 und 18 Jahren beurteilt, die 52 Wochen lang einmal täglich eine subkutane Injektionmit 15 µg/kg Vosoritid erhielten. Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Vosoritid bei15 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 5 Jahren waren mit denen älterer Kinder vergleichbar.

Bei 8 Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren, die einmal täglich 30 µg/kg erhielten, lag diepharmakokinetische Exposition gegenüber Vosoritid um 65 % bis 70 % höher als bei den älteren

Kindern (> 2 Jahren), die einmal täglich 15 µg/kg erhielten. Bei 9 Patienten im Alter von < 6 Monaten,die einmal täglich 30 µg/kg erhielten, lag die pharmakokinetische Exposition gegenüber Vosoritid um57 % bis 105 % höher als bei den älteren Kindern (> 2 Jahren), die einmal täglich 15 µg/kg erhielten.

Vosoritid wurde im Schnitt (Median) nach Tmax von 15 Minuten absorbiert. Die mittlere (± SA)

Spitzen-Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt nullbis zur letzten messbaren Konzentration (AUC0-t), die nach 52 Wochen Behandlung beobachtetwurde, war 5 800 (± 3 680) bzw. 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Die Bioverfügbarkeit von Vosoritidwurde nicht in klinischen Studien untersucht.

Das mittlere (± SA) scheinbare Verteilungsvolumen betrugnach 52 Behandlungswochen 2 910 (± 1 660) ml/kg.

Es wird davon ausgegangen, dass die Metabolisierung von Vosoritid über katabole Pfade erfolgt unddie Substanz in kleine Peptidfragmente und Aminosäuren zerlegt wird.

Die mittlere (± SA) scheinbare Clearance betrug nach 52 Behandlungswochen 79,4 (53,0) ml/min/kg.

Die mittlere (± SA) Halbwertszeit liegt bei 27,9 (9,9) Minuten.

Die Variabilität von Patient zu Patient (Variationskoeffizient) der scheinbaren Clearancebetrugt 33,6 %.

Linearität/Nichtlinearität

Der Anstieg der Plasma-Exposition (AUC und Cmax) mit der Dosis war höher als dosisproportional im

Dosisbereich von 2,5 (das 0,17-Fache der empfohlenen Dosis) bis 30,0 μg/kg/Tag (das Doppelte derzugelassenen Dosis).

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Vosoritid basierendauf Alter (0,9 bis 16 Jahre), Geschlecht, Rasse oder Ethnizität beobachtet.

Das Körpergewicht ist die einzige signifikante Kovariable für die Clearance oder das

Verteilungsvolumen von Vosoritid. Clearance und Verteilungsvolumen von Vosoritid stiegen mitzunehmendem Körpergewicht bei Patienten mit Achondroplasie (9 bis 74,5 kg). Die empfohlene

Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) berücksichtigt diese Abweichung und empfiehlt die Anwendung von

Dosen über (bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 10 und 16 kg) oder unter (bei Patientenmit einem Körpergewicht von über 44 kg) der 'Standarddosis“ von 15 μg/kg, um in allen

Gewichtsklassen einen ähnlichen Expositionsgrad zu erzielen.

Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosoritid bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren- oder

Leberfunktion wurden nicht untersucht. Basierend auf dem Eliminationsmechanismus wird erwartet,dass eine Beeinträchtigung von Nieren- oder Leberfunktion die Pharmakokinetik von Vosoritid nichtverändert.

In-vitro-Studien zur Induktion und Inhibition von Cytochrom P450 (CYP) zeigen, dass Vosoritid inklinisch relevanten Konzentrationen CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5 nicht inhibiertund CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 nicht induziert. In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungenwiesen außerdem darauf hin, dass das Potenzial für eine Wechselwirkung mit den

Arzneimitteltransportern OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K,

BCRP, P-gp und BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen niedrig ist.

Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten.

Bei gesunden Affen wurden vorübergehende Senkungen des Blutdrucks und Beschleunigungen der

Herzfrequenz in verschiedenen Studien mit Dosen von 28 bis 300 μg/kg in einer dosisabhängigen

Weise beobachtet. Die maximalen Auswirkungen wurden typischerweise innerhalb der ersten Stundenach Verabreichung der Dosis beobachtet und waren generell asymptomatisch. Bei einigen Affen, diehöhere Dosen Vosoritid erhielten, wurden kurze Phasen des Liegens auf dem Bauch/der Seite oder

Hypoaktivität beobachtet. Diese Effekte können auf den niedrigeren Blutdruck zurückzuführen sein.

Nebenwirkungen in Bezug auf Körperhaltung, Knochenform, Mobilität und Knochenstärke wurdenbei normalen Tieren in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Affen beobachtet. Bei

Affen ist der NOAEL für Vosoritid 25 μg/kg (Mittelwert für Cmax von 1 170 pg/m.; entspricht etwader empfohlenen Dosis für Menschen bei einem Körpergewicht von 20 kg) bei einer täglichensubkutanen Injektion über 44 Wochen.

Karzinogenität/Mutagenität

Für Vosoritid wurden keine Karzinogenitäts- und Genotoxizitätsstudien durchgeführt. Aufgrund des

Wirkmechanismus wird eine Tumorigenität von Vosoritid nicht erwartet.

In einer Fertilitätsstudie mit männlichen und weiblichen Ratten mit Dosen von bis zu 540 µg/kg/Taghatte Vosoritid keine Auswirkung auf die Verpaarung, Fruchtbarkeit oder Merkmale des Wurfs.

Eine Behandlung von Ratten oder Kaninchen während der Trächtigkeit mit Vosoritide hatte keinen

Einfluss auf die pränatale Entwicklung der Nachkommen. Ebenso war die postnatale Entwicklung der

Nachkommen von Ratten nach einer Vosoritidexposition der Muttertiere während der Embryofetal-und Laktationsperiode nicht beeinträchtigt.

Vosoritid wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.

Citronensäure (E 330)

Natriumcitrat (E 331)

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Methionin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 25 °C für bis zu 3 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden, es sei denn, das Risikoeiner mikrobiellen Kontamination kann bei der entsprechenden Rekonstitutionsmethodeausgeschlossen werden.

Falls Voxzogo nicht sofort verwendet wird, muss die Verabreichung innerhalb von 3 Stunden nach der

Rekonstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Voxzogo kann einmalig bis zu 90 Tage lang, aber nicht über das Verfalldatum hinaus, bei einer

Raumtemperatur unter 30 °C gelagert werden. Legen Sie Voxzogo nicht wieder in den Kühlschrank,nachdem Sie es bei Raumtemperatur gelagert haben.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Vosoritid 0,4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver2-ml-Durchstechflasche (Glas) mit Gummi-Stopfen (Bromobutyl) und weißer Flip-off-Schutzkappe.

Fertigspritze (Glas) mit Kolben (Bromobutyl) und Schutzkappe mit einem Luer-Lock-Anschluss und

Originalitätssiegel; enthält 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke.

Vosoritid 0,56 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver2-ml-Durchstechflasche (Glas) mit Gummi-Stopfen (Bromobutyl) und pinker Flip-off-Schutzkappe.

Fertigspritze (Glas) mit Kolben (Bromobutyl) und Schutzkappe mit einem Luer-Lock-Anschluss und

Originalitätssiegel; enthält 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke.

Vosoritid 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver2-ml-Durchstechflasche (Glas) mit Gummi-Stopfen (Bromobutyl) und grauer Flip-off-Schutzkappe.

Fertigspritze (Glas) mit Kolben (Bromobutyl) und Schutzkappe mit einem Luer-Lock-Anschluss und

Originalitätssiegel; enthält 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke

Jeder Umkarton enthält:

* 10 Durchstechflaschen Voxzogo

* 10 Fertigspritzen mit Wasser für Injektionszwecke

* 10 einzelne Einwegnadeln (23 G, zur Rekonstitution)

* 10 einzelne Einwegspritzen (30 G, zur Verabreichung)

Zubereitung von Voxzogo für die subkutane Injektion

* Die korrekte Stärke von Voxzogo und die korrekte Fertigspritze mit Lösungsmittel(Rekonstitutionsvolumen) müssen basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmtwerden (siehe Tabelle 1).

* Alle erforderlichen Hilfsmaterialien müssen vor Beginn bereitliegen.o Alkoholtupfero Verbandmull oder Pflastero Kanülenabwurfbox

* Die Durchstechflasche mit Voxzogo und die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel (Wasser für

Injektionszwecke) müssen vor der Rekonstitution von Voxzogo aus dem Kühlschrankgenommen und auf Raumtemperatur gebracht werden.

* Die Lösungsmittel-Nadel muss an der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel (Wasser für

Injektionszwecke) befestigt werden.

* Das gesamte Lösungsmittelvolumen muss in die Durchstechflasche injiziert werden.

* Das Lösungsmittel in der Durchstechflasche muss leicht geschwenkt werden, bis sich das weiße

Pulver komplett aufgelöst hat. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.

* Das Dosiervolumen der rekonstituierten Lösung muss langsam aus der Einweg-

Durchstechflasche in eine Spritze aufgezogen werden.

* Nach der Rekonstitution ist das Arzneimittel eine klare, farblose bis gelbe Flüssigkeit. Die

Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält.

* Nach der Rekonstitution darf Voxzogo maximal 3 Stunden lang bei einer Raumtemperaturbis 25 °C in der Durchstechflasche aufbewahrt werden. Das Arzneimittel enthält keine

Konservierungsstoffe.

* Zur Verabreichung muss das erforderliche Dosiervolumen mithilfe der mitgelieferten

Verabreichungsspritze aus der Durchstechflasche entnommen werden (siehe Tabelle 1).

* Jede Durchstechflasche und jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

* Nur die mitgelieferte Verabreichungsspritze darf verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen sollten in einer Kanülenabwurfbox entsorgt werden.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irland

EU/1/21/1577/001 10 x 0,4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2021

MM/YYYY

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.