VOTUBIA 2.5mg tablette merkblatt medikamente

Votubia 2,5 mg Tabletten

Votubia 5 mg Tabletten

Votubia 10 mg Tabletten

Votubia 2,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 74 mg Lactose.

Votubia 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 149 mg Lactose.

Votubia 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 297 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Votubia 2,5 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten von ungefähr 10,1 mm Länge und 4,1 mm Breite, miteiner abgeschrägten Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCL“ auf der einen und 'NVR“auf der anderen Seite.

Votubia 5 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten von ungefähr 12,1 mm Länge und 4,9 mm Breite, miteiner abgeschrägten Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung '5“ auf der einen und 'NVR“ aufder anderen Seite.

Votubia 10 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten von ungefähr 15,1 mm Länge und 6,0 mm Breite, miteiner abgeschrägten Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'UHE“ auf der einen und 'NVR“auf der anderen Seite.

Renales Angiomyolipom assoziiert mit tuberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex)

Votubia ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit

TSC indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie

Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedochnicht unmittelbar operiert werden müssen.

Die Evidenz basiert auf der Analyse der Veränderung des gesamten Angiomyolipomvolumens.

Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in

Zusammenhang mit TSC

Votubia wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SEGA in Zusammenhang mit TSCangewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nichtangemessen ist.

Der Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens. Ein weitererklinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt.

Die Behandlung mit Votubia sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung von Patienten mit TSC und mit therapeutischem Arzneimittelmonitoring besitzt.

Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg Everolimus. Die Behandlung sollte so langefortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizitätauftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondernzum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

SEGA assoziiert mit TSC

Zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung ist eine sorgfältige Dosistitration notwendig.

Wirksame und verträgliche Dosierungen sind je nach Patient unterschiedlich. Eine gleichzeitigeantiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser

Variabilität beitragen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Dosierung wird individuell auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) mit der

Dubois-Formel berechnet. Das Gewicht (W) ist in Kilogramm und die Körpergröße (H) in Zentimeterangegeben:

KOF = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Die empfohlene Initialdosis von Votubia für die Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt4,5 mg/m2. Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen (siehe Abschnitt 5.2) wird für

Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Umdie gewünschte Dosierung zu erhalten, können Votubia Tabletten in verschiedenen Stärken kombiniertwerden.

Die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut sollten etwa 1 Woche nach Beginn der

Behandlung bestimmt werden. Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5 bis15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, umeine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zuerzielen.

Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 2,5 mg titriertwerden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Bei der

Planung der Dosistitration sind Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und die aktuelle

Talkonzentration zu berücksichtigen. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eineeinfache Verhältnisgleichung verwendet werden:

Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration/aktuelle Konzentration)

Ein Beispiel: Bei einem Patienten beträgt die an die KOF angepasste aktuelle Dosis 2,5 mg, mit einer

Konzentration von 4 ng/ml im Steady-State. Um eine Zielkonzentration oberhalb der unteren

Cmin-Grenze von 5 ng/ml zu erreichen, also z. B. 8 ng/ml, würde die neue Everolimus-Dosis 5 mgbetragen (eine Erhöhung um 2,5 mg gegenüber der aktuellen Tagesdosis). Wenn die neu angepasste

Dosis kein Vielfaches von 2,5 mg ist, soll auf die nächst verfügbare Tablettenstärke gerundet werden.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für

Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und fürsolche mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 'Leberfunktionsstörungen“ weiter unten und

Abschnitt 5.2).

Etwa 3 Monate nach Beginn der Votubia-Therapie sollte das SEGA-Volumen bestimmt und die Dosisggf. angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, die entsprechenden

Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.

Sobald eine stabile Dosis erreicht wurde, sind für die Dauer der Behandlung die Talkonzentrationenalle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit sich ändernder KOF oder alle 6 bis 12 Monate bei Patienten mitstabiler KOF zu überprüfen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder biseine nichtakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondernzum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen

Die Handhabung von schweren und/oder intolerablen, vermuteten Nebenwirkungen kann eine

Reduktion der Dosis und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Votubiaerforderlich machen. Bei Nebenwirkungen mit Grad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassungerforderlich. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine um ca. 50% niedrigere Dosis als diezuvor verabreichte Tagesdosis empfohlen. Falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigstenverfügbaren Stärke reduziert wird, sollte eine Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 1 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen zusammen (sieheauch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nebenwirkung Schweregrad1 Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nicht-infektiöse Grad 2 Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Pneumonitis Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildungkommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3 Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Symptome auf ≤ Grad 1.

Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im

Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut

Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in

Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Stomatitis Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.

Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zuunterbrechen. Erneute Behandlung mit Votubia mit einerim Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Erholung auf  Grad 1.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Andere nicht- Grad 2 Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassunghämatologische erforderlich.

Toxizitäten Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine(ausgenommen vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Stoffwechsel- Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe vonereignisse) Votubia in gleicher Dosierung.

Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die

Behandlung mit Votubia bis zur Rückbildung auf Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit

Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen

Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im

Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut

Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in

Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Stoffwechsel- Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

ereignisse (z. B.

Hyperglykämie,

Dyslipidämie)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Thrombozytopenie Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<75, ≥50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe von

Votubia in gleicher Dosierung.

Grad 3 und 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute

Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zurursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Neutropenie Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

(≥1x109/l)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<1, ≥0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe von

Votubia in der gleichen Dosierung.

Grad 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute

Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zurursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Febrile Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Neutropenie Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

1 Schweregrad entsprechend der 'Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring

Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter

Verwendung einer validierten Testmethode ist erforderlich. Die Talkonzentrationen solltenmindestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn, nach jeder Änderung der Dosis oder der

Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Inhibitoren (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) (siehe

Abschnitt 'Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) bestimmt werden. Die Talkonzentrationensollten 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktorenbestimmt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), da die natürliche Abbauzeit der induzierten Enzymein Betracht gezogen werden muss.

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendungeiner validierten Testmethode ist nach Beginn oder Änderung der gleichzeitigen Gabe von

CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung deshepatischen Status (Child-Pugh) (siehe Abschnitt 'Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) aucheine Option bei Patienten, die wegen eines renalen Angiomyolipoms assoziiert mit TSC behandeltwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls möglich, sollten während der Behandlung immer dieselbe Bestimmungsmethode und das gleiche

Labor für das therapeutische Arzneimittelmonitoring verwendet werden.

Wechseln der Darreichungsformen

Votubia ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen. Votubia Tabletten und Votubia Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Die beiden Darreichungsformen dürfen nichtkombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Je nach Eignung für die zu behandelnde

Indikation ist dieselbe Darreichungsform durchgehend zu verwenden.

Beim Wechsel der Darreichungsformen sollte die nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen

Darreichungsform verwendet werden. Die Everolimus-Talkonzentration ist mindestens nach 1 Wochezu bestimmen (siehe Abschnitt 'Therapeutisches Arzneimittelmonitoring“ weiter oben).

Ältere

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:

* Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): Die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.

* Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): Die empfohlene Dosis beträgt 5 mgtäglich.

* Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn dergewünschte Nutzen größer als das Risiko ist. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglichnicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn sich der Leberzustand eines Patienten (Child-Pugh) während der Behandlung ändert, müssen

Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:

Patienten unter 18 Jahren:

Votubia wird nicht empfohlen bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA und Leberfunktionsstörungen.

Patienten ab einem Alter von 18 Jahren:

* Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): 75% der empfohlenen Startdosis, die auf der

Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).

* Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): 50% der empfohlenen Startdosis, dieauf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).

* Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn dererwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall dürfen 25% derempfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf dienächste Stärke), nicht überschritten werden.

Die Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut sollten mindestens 1 Woche nach jeder Änderung im

Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Votubia bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC ohne SEGA ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter einem

Jahr mit TSC und SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung von Votubia auf das Wachstum und diepubertäre Entwicklung.

Votubia muss einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder zusammen mitoder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Votubia-Tabletten müssen im Ganzenmit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Für Patienten mit TSC, die SEGA haben und keine Tabletten schlucken können, kann die

Votubia-Tablette bzw. können die Votubia-Tabletten unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas mitetwa 30 ml Wasser durch vorsichtiges Umrühren vollständig aufgelöst werden, bis sie komplettzerfallen sind (ca. 7 Minuten). Nachdem die Lösung geschluckt wurde, muss jeder Rest erneut mitderselben Menge Wasser gelöst und geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der

Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis(einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden sehr häufig bei Patienten mitfortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einernicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifischerespiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen,und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durchentsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine

Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten als Differentialdiagnose einer nichtinfektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe im folgenden Abschnitt 'Infektionen“). Die

Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechterndenrespiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse

Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit

Votubia ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige Symptome auftreten, sollte eine

Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist.

Der Einsatz von Kortikosteroiden kann angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia miteiner um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

In Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubiaabgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen

Symptome angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia entsprechend der individuellenklinischen Situation mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen,kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betrachtgezogen werden.

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle,

Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen

Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie,andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder

Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einigedieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zur Sepsis [einschließlich septischer Schock],respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten tödlich (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubiainformiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheiltsein, bevor die Behandlung mit Votubia begonnen wird. Während der Einnahme von Votubia istaufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, istumgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder

Beendigung der Behandlung mit Votubia zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort undendgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zubehandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie(PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen

Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxegegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere

Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot,

Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oderder Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränktsind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der

Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete

Nebenwirkung bei Patienten unter Votubia (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistensinnerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauenmit Brustkrebs, die mit Afinitor (Everolimus) und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin,dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitisverringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher dieprophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wiealkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die

Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermiedenwerden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionenund deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen.

Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe

Abschnitt 4.5).

In onkologischen Indikationen wurden schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgangbei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet. Es wurden keine schweren Fälle vonrenalen Blutungen bei TSC berichtet.

Bei Patienten, die Votubia einnehmen ist Vorsicht geboten, vor allem bei gleichzeitiger Anwendungvon Wirkstoffen von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für

Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte. Angehörigeder Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungenwährend der Behandlung sein, vor allem wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen.

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Votubia behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem

Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der

Patienten sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben,die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über einen - meist geringfügigen - Anstiegdes Serum-Kreatinins und Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der

Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder

Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallenempfohlen.

Serumglucose

Bei Patienten, die Votubia einnahmen, wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach inregelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Votubiagleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten.

Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Votubia eine optimale glykämische Kontrolleerreicht werden.

Serumlipide

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über Dyslipidämie (einschließlich

Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von

Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach inregelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen

Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin,

Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolledes Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallenwird empfohlen.

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des

Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn diegleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nichtvermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.

Eine Überwachung der Talspiegel von Everolimus und eine Dosisanpassung von Votubia könnenerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten

Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden

Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige

Behandlung mit Votubia und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Votubia nur mit Vorsicht zusammen mit oralgegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn

Votubia zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite(wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid-Derivaten oder

Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden,die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe

Abschnitt 4.5).

Votubia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:

* ab 18 Jahren und gleichzeitigen schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außerwenn der mögliche Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

* unter 18 Jahren mit SEGA und gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und

C) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5). Bei Kindern und Jugendlichen mit SEGA, die keine unmittelbare Behandlungbenötigen, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendvirenentsprechend der lokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Votubia.

Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis,

Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfällewurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommenwurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem

Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der

Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patientenunter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein

RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betrachtgezogen werden.

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.

Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produktebeeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus alskompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- undp-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismusoder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimuserhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von

Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen

Zellen vermindern.

Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach Wechselwirkung - Änderung Empfehlungen bezüglich

Wechselwirkung der AUC/Cmax von Everolimus gleichzeitiger Gabe

Geometrisches

Durchschnittsverhältnis(beobachteter Bereich)

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Ketoconazol AUC ↑15,3-fach Die gleichzeitige Behandlung mit(Bereich 11,2-22,5) Votubia und starken Inhibitoren wird

Cmax ↑4,1-fach nicht empfohlen.

(Bereich 2,6-7,0)

Itraconazol, Nicht untersucht. Starker Anstieg

Posaconazol, der

Voriconazol Everolimus-Blutkonzentration

Telithromycin, wird erwartet.

Clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir, Atazanavir,

Saquinavir, Darunavir,

Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Erythromycin AUC ↑4,4-fach Vorsicht ist geboten, wenn die(Bereich 2,0-12,6) gleichzeitige Gabe von moderaten

Cmax ↑2,0-fach CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren(Bereich 0,9-3,5) nicht vermieden werden kann.

Imatinib AUC ↑3,7-fach

Cmax ↑2,2-fach Für Patienten mit renalem

Verapamil AUC ↑3,5-fach Angiomyolipom assoziiert mit TSC:

(Bereich 2,2-6,3) Wenn Patienten die gleichzeitige

Cmax ↑2,3-fach Gabe eines moderaten(Bereich 1,3-3,8) CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors

Ciclosporin oral AUC ↑2,7-fach benötigen, kann eine Dosisreduktion(Bereich 1,5-4,7) auf 5 mg oder 2,5 mg täglich

Cmax ↑1,8-fach erwogen werden. Es gibt jedoch(Bereich 1,3-2,6) keine klinischen Daten zu dieser

Cannabidiol (p-GP- AUC ↑2,5-fach Dosisanpassung. Wegen der

Inhibitor) Cmax ↑2,5-fach interindividuellen Schwankungen

Fluconazol Nicht untersucht. Erhöhte sind die empfohlenen

Diltiazem Exposition erwartet. Dosisanpassungen möglicherweise

Dronedaron Nicht untersucht. Erhöhte nicht für alle Patienten optimal.

Exposition erwartet. Daher wird eine enge Überwachung

Amprenavir, Nicht untersucht. Erhöhte der Nebenwirkungen empfohlen.

Fosamprenavir Exposition erwartet. Wenn der moderate Inhibitorabgesetzt wird, ist eine

Auswaschphase von mindestens 2bis 3 Tagen zu erwägen(durchschnittliche Eliminationszeitfür die am häufigsten verwendetenmoderaten Inhibitoren), bevor

Votubia wieder in der gleichen

Dosierung gegeben wird wie vor dergleichzeitigen Behandlung (sieheauch Therapeutisches

Arzneimittelmonitoring in

Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit SEGA assoziiertmit TSC:

Wenn Patienten die gleichzeitige

Gabe eines moderaten

CYP3A4- oder p-GP-Inhibitorsbenötigen, ist die tägliche

Votubia-Dosis um ca. 50% zureduzieren. Eine weitere

Dosisreduktion kann zur

Beherrschung von Nebenwirkungenerforderlich sein (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Die

Talkonzentration von Everolimussollte mindestens 1 Woche nach derzusätzlichen Gabe eines moderaten

CYP3A4- oder p-GP-Inhibitorsbestimmt werden. Wenn dermoderate Inhibitor wieder abgesetztwird, ist eine Auswaschphase vonmindestens 2 bis 3 Tagen zuerwägen (durchschnittliche

Eliminationszeit für die amhäufigsten verwendeten moderaten

Inhibitoren), bevor Votubia wiederin der gleichen Dosierung gegebenwird wie vor der gleichzeitigen

Behandlung. Die Talkonzentrationenvon Everolimus sollten mindestensnach 1 Woche bestimmt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Grapefruitsaft oder Nicht untersucht. Erhöhte Die Kombination sollte vermiedenandere Lebensmittel, die Exposition erwartet (die werden.

CYP3A4/p-GP Wirkung variiert stark).

beeinflussen

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Rifampicin AUC ↓63% Die gleichzeitige Gabe von starken(Bereich 0-80%) CYP3A4-Induktoren sollte

Cmax ↓58% vermieden werden.

(Bereich 10-70%)

Dexamethason Nicht untersucht. Verminderte Für Patienten mit renalem

Exposition erwartet. Angiomyolipom assoziiert mit TSC:

Antiepileptika Nicht untersucht. Verminderte Wenn Patienten die gleichzeitige(z. B. Carbamazepin, Exposition erwartet. Gabe eines starken

Phenobarbital, Phenytoin) CYP3A4-Induktors benötigen, sollte

Efavirenz, Nevirapin Nicht untersucht. Verminderte eine Dosiserhöhung von Votubia von

Exposition erwartet. 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in

Einzelschritten von 5 mg oderweniger, gegeben an den Tagen 4und 8 nach erstmaliger Gabe des

Induktors, erwogen werden. Diese

Dosis von Votubia ist berechnet im

Hinblick auf die Anpassung der

AUC an den Bereich, der ohne

Induktoren beobachtet wurde. Esgibt jedoch keine klinischen Datenzu dieser Dosisanpassung. Wenn die

Behandlung mit dem starken

Induktor abgesetzt wird, ist eine

Auswaschphase von mindestens 3bis 5 Tagen zu erwägen(ausreichende Zeit für einesignifikante De-Induktion der

Enzyme), bevor auf die vor Beginnder gleichzeitigen Behandlunggegebene Votubia-Dosierungzurückgekehrt wird (siehe auch

Therapeutisches

Arzneimittelmonitoring in

Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit SEGA assoziiertmit TSC:

Patienten, die gleichzeitig starke

CYP3A4-Induktoren erhalten,benötigen unter Umständen einehöhere Votubia-Dosis, um dieselbe

Exposition zu erzielen wie Patienten,die keine starken Induktorenbekommen. Die Dosis sollte titriertwerden, um Talkonzentrationenzwischen 5 und 15 ng/ml zuerreichen. Wenn die Konzentrationunter 5 ng/ml liegt, kann die tägliche

Dosis alle 2 Wochen um 2,5 mgerhöht werden, wobei die

Talkonzentrationen und die

Verträglichkeit vor der Erhöhung zuüberprüfen sind.

Bei zusätzlicher Gabe eines weiterenstarken CYP3A4-Induktors istmöglicherweise keine weitere

Dosisanpassung erforderlich. Die

Talkonzentration von Everolimussollte 2 Wochen nach Beginn der

Behandlung mit dem weiteren

Induktor bestimmt werden. Um die

Ziel-Talkonzentration zu erreichen,ist die Dosis gegebenenfalls in

Schritten von 2,5 mg anzupassen.

Beim Absetzen eines oder mehrererstarker CYP3A4-Induktoren istmöglicherweise keine weitere

Dosisanpassung erforderlich. Die

Talkonzentration von Everolimussollte 2 Wochen nach Absetzen einesoder mehrerer starker CYP3A4-

Induktoren bestimmt werden. Wennalle starken Induktoren abgesetztwerden, ist eine Auswaschphase vonmindestens 3 bis 5 Tagen zuerwägen (ausreichende Zeit für einesignifikante De-Induktion der

Enzyme), bevor auf die vor Beginnder gleichzeitigen Behandlunggegebene Votubia-Dosierungzurückgekehrt wird. Die

Talkonzentrationen von Everolimussollten unter Berücksichtigung dernatürlichen Abbauzeit derinduzierten Enzyme nach 2 bis4 Wochen bestimmt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Johanniskraut (Hypericum Nicht untersucht. Stark Arzneimittel, die Johanniskrautperforatum) verminderte Exposition enthalten, sollten während dererwartet. Behandlung mit Everolimus nichtangewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler

Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nichtausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige

Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer

Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese

Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimuszurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen

CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemischgegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

In EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) erhöhte die Gabe von Everolimus die Konzentrationen der

Antiepileptika Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam umetwa 10%. Die Erhöhung der Konzentrationen dieser Antiepileptika ist möglicherweise klinisch nichtbedeutsam, aber für Antiepileptika mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Carbamazepin,können Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von Everolimus hatte keinen

Einfluss auf die Konzentrationen von Antiepileptika, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam,

Diazepam, Felbamat und Zonisamid).

Gleichzeitige Anwendung von ACE--Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Votubia ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweisebeeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von

Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden. Beispiele für

Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-,

BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimuserhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der

Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltigehormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie,

Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injektion oder

Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden.

Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und

Fetustoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.

Die Anwendung von Everolimus wird während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, diekeine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im

Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender

Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der

Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zuführen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten sekundäre Amenorrhoe und damitverbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon(LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3 zu denpräklinischen Beobachtungen zum männlichen und weiblichen Reproduktionssystem). Präklinische

Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit

Everolimus beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Votubia hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehrund bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Votubia

Müdigkeit auftritt.

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einerdoppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige

Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von Votubia beigetragen (n=612, einschließlich409 Patienten unter 18 Jahren; mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).

* EXIST-3 (CRAD001M2304): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie. In der Studie wurde eine Begleittherapie mit niedriger bzw. hoher

Everolimus-Exposition (niedriger Talspiegel [NT] im Bereich von 3 bis 7 ng/ml [n=117] undhoher Talspiegel [HT] im Bereich von 9 bis 15 ng/ml [n=130]) bei Patienten mit TSC undpartiellen refraktären Krampfanfällen, die 1 bis 3 Antiepileptika erhielten, mit Placebo (n=119)verglichen. Die mediane Dauer der doppelblinden Studienphase betrug 18 Wochen. Diekumulative, mediane Exposition von Votubia (361 Patienten, die mindestens eine Dosis

Everolimus erhielten) war 30,4 Monate (Spannweite 0,5 bis 48,8).

* EXIST-2 (CRAD001M2302): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=79) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit

TSC plus renalem Angiomyolipom (n=113) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose(LAM) und renalem Angiomyolipom (n=5). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlungbetrug in der Studie 48,1 Wochen (Spannweite: 2 bis 115) für Patienten unter Votubia und45,0 Wochen (Spannweite: 9 bis 115) für Patienten unter Placebo. Die kumulative mediane

Exposition von Votubia (112 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war46,9 Monate (Spannweite: 0,5 bis 63,9).

* EXIST-1 (CRAD001M2301): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=78) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit

TSC und SEGA ohne Altersbeschränkung. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung inder Studie betrug 52,2 Wochen (Spannweite: 24 bis 89) für Patienten, die Votubia erhielten, und46,6 Wochen (Spannweite: 14 bis 88) für Patienten, die Placebo erhielten. Die kumulativemediane Exposition von Votubia (111 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimuserhielten) war 47,1 Monate (Spannweite: 1,9 bis 58,3).

* CRAD001C2485: Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, einarmige

Phase-II-Studie mit Everolimus bei Patienten mit SEGA (n=28). Im Median betrug die

Exposition 67,8 Monate (Spannweite: 4,7 bis 83,2).

Die unerwünschten Ereignisse, die nach der Überprüfung und medizinischen Bewertung allerunerwünschten Ereignisse in den oben genannten Studien mit der Anwendung von Votubia in

Zusammenhang gebracht werden (Nebenwirkungen), werden nachfolgend beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥10%) aus den zusammengefassten Sicherheitsdaten sind(in absteigender Häufigkeit): Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Durchfall, Infektionen der oberen

Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Pneumonie,

Harnwegsinfektionen, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit,

Müdigkeit, Hypercholesterinämie und Hypertonie.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades (Häufigkeit ≥1%) waren Pneumonie, Stomatitis,

Amenorrhoe, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und

Zellulitis. Die Einstufung erfolgt nach CTCAE Version 3.0 und 4.03.

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Basis der zusammengefassten Daten von

Patienten unter Everolimus in den drei TSC-Studien (einschließlich der doppelblinden und der offenen

Extension, soweit zutreffend). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organsystemklassengeordnet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten(≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Nebenwirkungen, die in TSC-Studien berichtet wurden

Sehr häufig Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea,

Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis

Häufig Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis

Gelegentlich Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis

Häufig Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie

Häufig Überempfindlichkeit

Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie

Häufig Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie

Häufig Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit

Sehr häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich Dysgeusie

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Lymphödem

Sehr häufig Husten

Häufig Epistaxis, Pneumonitis

Sehr häufig Stomatitisb, Durchfall, Erbrechen

Häufig Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen,

Gastritis

Sehr häufig Hautausschlagc, Akne

Häufig Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie

Gelegentlich Angioödem

Gelegentlich Rhabdomyolyse

Häufig Proteinurie

Sehr häufig Amenorrhoed, unregelmäßige Menstruationd

Häufig Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen

Gelegentlich Verzögerte Menstruationd

Sehr häufig Pyrexie, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im

Blut, Gewichtsverlust

Gelegentlich Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannte Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkungstrahleninduzierter Reaktionena Einschließlich Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)b Einschließlich (sehr häufig) Stomatitis, Mundulzera, aphthöse Ulzera, (häufig) Zungenulzera,

Lippenulzera und (gelegentlich) Zahnfleischschmerzen, Glossitisc Einschließlich (sehr häufig) Hautausschlag; (häufig) erythematöser Hautausschlag, Erythemund (gelegentlich) generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer

Hautausschlagd Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Frauen zwischen 10 und 55 Jahren während der

Behandlung in den zusammengefassten Datene Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden

In klinischen Studien war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer

Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer

Infektion ist eine erwartete Reaktion während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem

Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang), Proteinurie und einer Erhöhung des

Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Everolimus mit Blutungs-Ereignissen verbunden. Selten wurden tödliche

Ausgänge in onkologischen Indikationen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine schweren

Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fälleneiner Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang(siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

Weitere relevante Nebenwirkungen, die in onkologischen klinischen Studien und der

Spontanerfassung nach Markteinführung beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz, Lungenembolie,tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen und Hyperglykämie.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohnegleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der pivotalen Phase-II-Studie waren 22 der 28 und in der pivotalen Phase-III-Studie 101 der117 untersuchten SEGA-Patienten unter 18 Jahre alt. In der pivotalen Phase-III-Studie an Patientenmit TSC und refraktären Krampfanfällen waren 299 der 366 untersuchten Patienten unter 18 Jahre alt.

Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen warenim Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen,über die bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde.

Insgesamt hatten 49 von 137 Patienten (36%) unter 6 Jahren Infektionen des Schweregrads 3 bzw. 4im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) im Alter zwischen 6 und <18 Jahren und 27 von203 Patienten (13%) ≥18 Jahren. Bei 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhalten hatten,wurden zwei Todesfälle wegen Infektionen berichtet.

Ältere

In der gemeinsamen Auswertung der onkologischen Sicherheitsdaten waren 37% der Patienten, diemit Everolimus behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt. Die Anzahl an onkologischen Patientenmit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Everolimus führten, war bei Patienten ab 65 Jahrenhöher (20% versus 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlungführten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Müdigkeit, Dyspnoe und

Stomatitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei

Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg bei Erwachsenen akzeptabel.

Im Falle des Verdachts einer Überdosierung ist es sehr wichtig, die Blutspiegel von Everolimus zubestimmen. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Maßnahmeneingeleitet werden. Everolimus wird als nicht ausreichend dialysierbar eingestuft (weniger als 10%wurden während 6 Stunden Hämodialyse entfernt).

Eine sehr begrenzte Zahl pädiatrischer Patienten erhielten eine Dosis größer 10 mg/m2/Tag. In diesen

Fällen wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EG02

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitor. mTOR besitzt eine

Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen

Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein

Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung desmTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der

Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der

Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen

Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Everolimus kann den Spiegel des vaskulärenendothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) reduzieren. Bei Patienten mit TSC erhöht die Behandlungmit Everolimus die VEGF-A- und verringert die VEGF-D-Spiegel. Everolimus ist ein starker

Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten undblutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die

Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Der mTORC1-Signalweg wird hauptsächlich von den beiden Tumorsuppressorgenen

Tuberin-Sklerose-Komplex 1 und 2 (TSC1, TSC2) reguliert. Bei einem Funktionsverlust von TSC1oder TSC2 kommt es zu erhöhten Spiegeln der rheb-GTPase, die zur ras-Familie gehört und mit demmTORC1-Komplex interagiert, wodurch dieser aktiviert wird. Die mTORC1-Aktivierung führt zueiner stromabwärts gelegenen Signalkaskade, unter anderem auch zur Aktivierung der S6-Kinasen.

Beim TSC-Syndrom kommt es durch inaktivierende Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens imganzen Körper zur Bildung von Hamartomen.

Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC

EXIST-2 (Studie CRAD001M2302), eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, wurdedurchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Votubia bei Patienten mit TSC und renalem

Angiomyolipom zu untersuchen. Für den Studieneinschluss musste mindestens ein Angiomyolipomvon ≥3 cm im größten Durchmesser im CT/MRT (basierend auf der lokalen radiologischen

Auswertung) vorhanden sein.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Angiomyolipom-Ansprechrate auf der Basis derunabhängigen, zentralen radiologischen Auswertung. Die Auswertung wurde nach der Anwendungvon enzym-induzierenden Antiepileptika bei Randomisierung (ja/nein) stratifiziert.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten die Dauer bis zur Progression des

Angiomyolipoms und die Ansprechrate von Hautläsionen.

Es wurden insgesamt 118 Patienten randomisiert (79 auf 10 mg Votubia täglich und 39 auf Placebo).

Im Median lag das Alter bei 31 Jahren (Spanne 18 bis 61 Jahre, 46,6% waren bei Einschluss jünger als30 Jahre). 33,9% waren Männer und 89,0% Kaukasier. Von den eingeschlossenen Patienten hatten83,1% Angiomyolipome von ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% beidseitige Angiomyolipome, und bei39,0% wurde eine Nierenembolisation/Nephrektomie durchgeführt. 96,6% hatten zu Studienbeginn

Hautläsionen, und 44,1% hatten target-SEGAs (mindestens ein SEGA ≥1 cm im größten

Durchmesser).

Die Ergebnisse zeigten, dass der primäre Endpunkt hinsichtlich bestes gesamtes Ansprechen der

Angiomyolipoma mit Ansprechraten von 41,8% (95%-KI: 30,8; 53,4) im Votubia-Arm und 0%(95%-KI: 0,0; 9,0) für den Placebo-Arm (p<0,0001) erreicht wurde (Tabelle 4).

Patienten, die ursprünglich mit Placebo behandelt wurden, konnten zum Zeitpunkt der

Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer

Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse(4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die Exposition gegenüber Everolimus im

Median 204,1 (von 2 bis 278) Wochen. Die beste gesamte Angiolipom-Ansprechrate erhöhte sich auf58,0% (95%-KI: 48,3; 67,3), mit einer Krankheitsstabilitäts-Rate von 30,4% (Tabelle 4).

Bei den Patienten, die in der Studie mit Everolimus behandelt wurden, wurde kein Fall einer

Nephrektomie aufgrund eines Angiomyolipoms und nur ein Fall einer renalen Embolisierungberichtet.

Tabelle 4 EXIST-2 - Angiomyolipom-Ansprechrate

Primäre Analyse3 Finale Analyse4

Votubia Placebo p-Wert Votubian=79 n=39 n=112

Primäre Auswertung

Angiomyolipom-Ansprechrate1,2 - % 41,8 0 <0,0001 58,095%-KI 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3

Beste Angiomyolipom-Ansprechrate insgesamt - %

Ansprechen 41,8 0 58,0

Krankheitsstabilität 40,5 79,5 30,4

Progression 1,3 5,1 0,9

Nicht auswertbar 16,5 15,4 10,71 Nach unabhängiger, zentraler radiologischer Auswertung2 Das Ansprechen des Angiomyolipoms wurde durch eine erneute Untersuchung bestätigt. Das

Ansprechen war definiert als ≥50% Reduktion des gesamten Angiomyolipomvolumens im

Vergleich zum Ausgangswert sowie keine neuen Angiomyolipome von ≥1,0 cm im größten

Durchmesser und keine Zunahme des Nierenvolumens von >20% vom geringsten Wert sowiekeine Angiomyolipom-bedingte Blutung ≥ Grad 2.3 Primäre Analyse der doppelblinden Phase.4 Die finale Analyse schließt Patienten ein, die aus der Placebogruppe wechselten. Im Medianbetrug die Exposition gegenüber Everolimus 204,1 Wochen.

In allen ausgewerteten Untergruppen wurden bei der primären Wirksamkeitsanalyse konsistente

Behandlungseffekte auf die Ansprechrate der Angiomyolipoma festgestellt (z. B. Anwendung vonenzyminduzierenden Antiepileptika versus keine Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika,

Geschlecht, Alter und Rasse).

In der finalen Analyse verbesserte sich die Reduktion des Angiomyolipom-Volumens bei längerer

Behandlung mit Votubia. In den Wochen 12, 96 und 192 wurde eine ≥30% Reduktion des Volumensbei 75,0%, 80,6% und 85,2% der behandelten Patienten beobachtet. Zugleich wurde zu den selben

Zeitpunkten eine ≥50% Reduktion des Volumens bei 44,2%, 63,3% und 68,9% der behandelten

Patienten beobachtet.

Die mediane Dauer bis zur Angiomyolipom-Progression betrug 11,4 Monate im Placebo-Arm undwurde im Everolimus-Arm nicht erreicht (HR 0,08; 95%-KI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Eine Progressionwurde bei 3,8% der Patienten im Everolimus-Arm und bei 20,5% im Placebo-Arm festgestellt. Dergeschätzte progressionsfreie Anteil nach 6 Monaten betrug 98,4% im Everolimus-Arm und 83,4% im

Placebo-Arm. In der finalen Analyse wurde die mediane Dauer bis zur Angiomyolipom-Progressionnicht erreicht. Eine Angiomyolipom-Progression wurde bei 14,3% der Patienten beobachtet. Diegeschätzten Raten zur Angiomyolipom-Progressions-Freiheit betrugen nach 24 und 48 Monaten91,6% bzw. 83,1%.

In der primären Analyse wurden bei Hautläsionen Ansprechraten von 26,0% (95%-KI: 16,6; 37,2) im

Votubia-Arm und 0% (95%-KI: 0,0; 9,5) im Placebo-Arm beobachtet (p=0,0002). In der finalen

Analyse erhöhte sich die Ansprechrate bei Hautläsionen auf 68,2% (95%-KI: 58,5; 76,9), wobei füreinen Patienten ein komplettes klinischen Ansprechen der Hautläsionen berichtet wurde und kein

Patient eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen hatte.

In einer explorativen Analyse bei Patienten mit TSC mit Angiomyolipom, die auch ein SEGA hatten,betrug die SEGA-Ansprechrate (Anteil an Patienten mit ≥50% Verringerung des Volumens der

Zielläsionen im Vergleich zur Baseline ohne Progression) bei der primären Analyse 10,3% im

Everolimus-Arm (im Gegensatz zu keinem Ansprechen bei den 13 Patienten, die auf Placeborandomisiert wurden und eine SEGA-Läsion hatten) und erhöhte sich bei der finalen Analyse auf48,0%.

Eine nachträgliche Subgruppenanalyse von EXIST-2 (Studie CRAD001M2302), die zum Zeitpunktder primären Analyse durchgeführt wurde, zeigte, dass die Angiomyolipoma-Ansprechrate unterhalbeines Schwellenwerts von 5 ng/ml verringert ist (Tabelle 5).

Tabelle 5 EXIST-2 - Angiomyolipom-Ansprechrate nach zeitlich gemittelter Cmin bei derprimären Analyse

Zeitlich gemittelte Cmin Anzahl Ansprechrate 95%-Konfidenz-Intervall

Patienten≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,501>5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,675

Unterschied1 -0,224 -0,475; 0,0271 Unterschied ist gleich '≤5 ng/ml“ minus '>5 ng/ml“

SEGA assoziiert mit TSC

Phase-III-Studie bei Patienten mit SEGA

EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische

Phase-III-Studie mit Votubia versus Placebo, wurde mit SEGA-Patienten ohne Altersbeschränkungdurchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Votubia bzw. Placebo randomisiert. Für die

Teilnahme an der Studie musste mindestens eine SEGA-Läsion von ≥1 cm im größten Durchmesserim MRT (basierend auf der lokalen radiologischen Auswertung) vorhanden sein. Außerdem waren fürdie Teilnahme serielle radiologische Nachweise des SEGA-Wachstums, das Vorhandensein einerneuen SEGA-Läsion ≥1 cm im größten Durchmesser oder die Entwicklung bzw. Verschlechterungeines Hydrocephalus erforderlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die SEGA-Ansprechrate basierend auf der unabhängigen,zentralen radiologischen Auswertung. Die Auswertung wurde nach der Anwendung vonenzyminduzierenden Antiepileptika bei Randomisierung (ja/nein) stratifiziert.

Wichtige sekundäre Endpunkte, in hierarchischer Reihenfolge der Auswertung, waren die absolute

Veränderung der Häufigkeit aller Krampfereignisse im 24-Stunden-EEG zwischen Baseline und

Woche 24, die Zeit bis zur SEGA-Progression und die Ansprechrate von Hautläsionen.

Es wurden insgesamt 117 Patienten und zwar 78 auf Votubia und 39 auf Placebo randomisiert. Diebeiden Therapiearme waren in Bezug auf die demografischen Angaben, die Charakteristika der

Ausgangswerte der Erkrankung sowie früherer SEGA-Therapien im Allgemeinen gut ausgewogen. Inder Gesamtpopulation waren 57,3% der Patienten männlich und 93,2% Kaukasier. Im Median betrugdas Alter in der Gesamtpopulation 9,5 Jahre (Altersspanne im Votubia-Arm: 1,0 bis 23,9;

Altersspanne im Placebo-Arm: 0,8 bis 26,6). Zu Studienbeginn waren 69,2% der Patienten im Alterzwischen 3 und <18 Jahren und 17,1% <3 Jahre alt.

79,5% der teilnehmenden Patienten hatten bilaterale SEGAs, 42,7% hatten ≥2 Ziel-SEGA-Läsionen,25,6% Wachstumsverzögerung, bei 9,4% bestanden Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion,bei 6,8% lag ein radiologischer Hydrocephalus-Befund vor und bei 6,8% war zuvor ein

SEGA-bezogener Eingriff durchgeführt worden. 94,0% hatten zu Studienbeginn Hautläsionen und37,6% renale target-Angiomyolipome-Läsionen (mindestens ein Angiomyolipom von ≥1 cm imgrößten Durchmesser).

Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlung betrug 9,6 Monate (Spanne: 5,5 bis 18,1) für

Patienten unter Votubia und 8,3 Monate (Spanne: 3,2 bis 18,3) für Patienten unter Placebo.

Die Ergebnisse zeigten, dass Votubia in Bezug auf den primären Endpunkt des besten gesamten

SEGA-Ansprechens gegenüber Placebo überlegen war (p<0,0001). Die Ansprechraten betrugen 34,6%(95%-KI: 24,2; 46,2) für den Votubia-Arm im Vergleich zu 0% (95%-KI: 0,0; 9,0) für den

Placebo-Arm (Tabelle 6). Außerdem zeigten alle 8 Patienten im Votubia-Arm mit radiologischem

Hydrocephalus-Befund zur Baseline eine Abnahme des ventrikulären Volumens.

Patienten, die zu Beginn mit Placebo behandelt wurden, konnten zum Zeitpunkt der

SEGA-Progression und nachdem bekannt war, dass eine Behandlung mit Everolimus einer

Behandlung mit Placebo überlegen war, auf Everolimus wechseln. Alle Patienten, die mindestens eine

Dosis Everolimus erhielten, wurden bis zum Ausscheiden aus der Studie oder bis zum Studienendebeobachtet. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die Exposition dieser Patienten im Median204,9 Wochen (Spanne: 8,1 bis 253,7). Die beste SEGA-Ansprechrate erhöhte sich bei der finalen

Analyse auf 57,7% (95%-KI: 47,9, 67,0).

Bei keinem Patienten war während des gesamten Studienverlaufs ein chirurgischer Eingriff wegen

SEGA erforderlich.

Tabelle 6 EXIST-1 - SEGA-Ansprechen

Primäranalyse3 Finale Analyse4

Votubia Placebo p-Wert Votubian=78 n=39 n=111

SEGA-Ansprechrate1,2 - (%) 34,6 0 <0,0001 57,795%-KI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0

Bestes SEGA-Ansprechen insgesamt - (%)

Ansprechen 34,6 0 57,7

Stabile Erkrankung 62,8 92,3 39,6

Progression 0 7,7 0

Nicht auswertbar 2,6 0 2,71 nach unabhängiger, zentraler radiologischer Auswertung2 Das SEGA-Ansprechen wurde durch eine erneute Untersuchung bestätigt. Das Ansprechen wardefiniert als ≥50% Reduktion des gesamten SEGA-Volumens im Vergleich zum Ausgangswert undkeine eindeutig dokumentierte Verschlechterung von nicht-target-SEGA-Läsionen und keine neuen

SEGA-Läsionen von ≥1 cm im größten Durchmesser und keine Entwicklung oder

Verschlechterung eines Hydrocephalus.3 Primäranalyse der doppelblinden Phase4 Die finale Analyse schließt Patienten ein, die von der Placebo- in die Verumgruppe überwechselten.

Im Median betrug die Exposition gegenüber Everolimus 204,9 Wochen.

In allen ausgewerteten Subgruppen wurden bei der Primäranalyse konsistente Behandlungseffektebeobachtet (z. B. Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika versus keine Anwendung vonenzyminduzierenden Antiepileptika, Geschlecht und Alter).

Während der doppelblinden Phase war die Abnahme des SEGA-Volumens in den ersten12 Behandlungswochen mit Votubia nachweisbar. 29,7% (22/74) der Patienten hatten eine

Volumenreduktion um ≥50% und bei 73,0% (54/74) wurde eine Abnahme um ≥30% festgestellt. Eineanhaltende Abnahme wurde in Woche 24 nachgewiesen. 41,9% (31/74) der Patienten zeigten eine

Reduktion um ≥50% und 78,4% (58/74) der Patienten eine Abnahme des SEGA-Volumens um ≥30%.

In der mit Everolimus behandelten Population der Studie (n=111), einschließlich der Patienten die ausder Placebogruppe überwechselten, sprach der Tumor bereits nach 12 Wochen unter Everolimus an,und das Ansprechen blieb zu späteren Zeitpunkten erhalten. Der Anteil an Patienten, die einemindestens 50%ige Reduktion des SEGA-Volumens zeigten, betrug 45,9% (45/98) und 62,1% (41/66)in Woche 96 und 192 nach Beginn der Behandlung mit Everolimus. Der Anteil an Patienten, die einemindestens 30%ige Reduktion des SEGA-Volumen zeigten, lag bei 71,4% (70/98) und 77,3% (51/66)in Woche 96 und 192 nach Beginn der Behandlung mit Everolimus.

Die Auswertung des ersten wichtigen sekundären Endpunkts (veränderte Häufigkeit der

Krampfanfälle) lieferte keine eindeutigen Ergebnisse. Trotz der Tatsache, dass für die zwei folgendensekundären Endpunkte (Zeit bis zur SEGA-Progression und Ansprechrate von Hautläsionen) positive

Befunde festgestellt wurden, konnten sie deshalb formal nicht als statistisch signifikant bezeichnetwerden.

Die mediane Zeit bis zur SEGA-Progression basierend auf der unabhängigen, zentralen radiologischen

Auswertung wurde in keinem Therapiearm erreicht. Progressionen wurden nur im Placebo-Armbeobachtet (15,4%; p=0,0002). Der geschätzte progressionsfreie Anteil nach 6 Monaten betrug 100%im Votubia-Arm und 85,7% im Placebo-Arm. Die Langzeitbeobachtung der Patienten, die auf

Everolimus randomisiert wurden, und der Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und späterauf Everolimus wechselten, zeigte ein dauerhaftes Ansprechen.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch aussagekräftige Verbesserungen der

Ansprechrate von Hautläsionen (p=0,0004). Die Ansprechraten betrugen im Votubia-Arm 41,7%(95%-KI: 30,2; 53,9) und im Placebo-Arm 10,5% (95%-KI: 2,9; 24,8). Bei der finalen Analyseerhöhte sich die Ansprechrate von Hautläsionen auf 58,1% (95%-KI: 48,1, 67,7).

Phase-II-Studie bei Patienten mit SEGA

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Votubia bei Patienten mit SEGA wurdeeine prospektive, offene, einarmige Phase-II-Studie (Studie CRAD001C2485) durchgeführt. Zur

Aufnahme in die Studie war ein radiologischer Nachweis für ein SEGA-Wachstum auf mindestens2 Aufnahmen erforderlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine durch unabhängige zentrale radiologische Beurteilungfestgestellte Veränderung des SEGA-Volumens während der 6-monatigen Kernphase der Studie. Nachder Kernphase der Studie konnten die Patienten in eine Erweiterungsphase aufgenommen werden, inder das SEGA-Volumen alle 6 Monate beurteilt wurde.

Insgesamt wurden 28 Patienten mit Votubia behandelt; medianes Alter 11 Jahre (Spanne 3 bis 34),61% männlich, 86% Kaukasier. 13 Patienten (46%) hatten ein sekundäres kleineres SEGA, das sichbei 12 Patienten im kontralateralen Ventrikel befand.

Das primäre SEGA-Volumen war nach 6 Monaten im Vergleich zum Behandlungsbeginn verringert(p<0,001 [siehe Tabelle 7]). Kein Patient entwickelte neue Läsionen, es trat keine Verschlechterungeines Hydrocephalus oder erhöhten intrakraniellen Drucks auf, und es waren keine chirurgischen

Eingriffe oder andere Maßnahmen zur Behandlung des SEGA erforderlich.

Tabelle 7 Veränderung des primären SEGA-Volumens über die Zeit

SEGA- Unabhängige zentrale Beurteilung

Volumen (cm3)

Ausgangs 6 Monate 12 Monate 24 Monate 36 Monate 48 Monate 60 Monatewert n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23n=28

Primäres Tumorvolumen

Mittelwert 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24(Standardabwei (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)chung)

Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17

Spannweite 0,49- 0,31-7,98 0,29-8,18 0,20-4,63 0,22-6,52 0,18-4,19 0,21-4,3914,23

Reduktion vom Ausgangswert

Mittelwert 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44(Standardabweic (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)hung)

Median 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50

Spannweite 0,06-6,25 0,02-6,05 -0,55- 0,15-7,71 0,00- -0,74-9,849,60 10,96

Prozentuale Reduktion vom Ausgangswert, n (%)≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)>0% 27 (100) 26 (100) 23 (95,8) 23 (100) 23 (95,8) 21 (91,3)

Keine 0 0 0 0 1 (4,2) 0

Veränderung

Wachstum 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Die Robustheit und Folgerichtigkeit der primären Analyse wurden untermauert durch:

− Veränderung des primären SEGA-Volumens gemäß Beurteilung durch lokalen Prüfer(p<0,001): bei 75,0% bzw. 39,3% der Patienten kam es zu einer Verminderung von ≥30% bzw.

≥50%.

− Veränderung des Gesamt-SEGA-Volumens gemäß unabhängiger zentraler Beurteilung(p<0,001) oder durch den lokalen Prüfer (p<0,001).

Ein Patient erfüllte die vorgegebenen Kriterien für einen Behandlungserfolg (Verminderung des

SEGA-Volumens um >75%) und bei diesem Patienten wurde die Studienbehandlung vorübergehendabgesetzt. Bei der nächsten Untersuchung nach 4,5 Monaten war allerdings ein erneutes

SEGA-Wachstum zu verzeichnen und die Behandlung wurde wieder aufgenommen.

Die Langzeitbeobachtung über eine Dauer von 67,8 Monaten im Median (Spannweite 4,7 bis 83,2)zeigte eine anhaltende Wirksamkeit.

Weitere Studien

Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Votubia berichtet wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinführung an postmenopausalen

Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (N=92) wurde eine topische Behandlung mit eineralkoholfreien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexamethason pro 5 ml, die als Mundspülung gegebenwurde, durchgeführt. Die Mundspülung wurde ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus,10 mg/Tag) plus Exemestan (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ersten 8 Behandlungswochenangewendet, um die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenzeiner Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und warniedriger als in der Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8 %(n=16/85). Es wurden keine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet. Das

Gesamtsicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit dem überein, was für Everolimus beionkologischen Indikationen und bei TSC bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten Zunahme der

Häufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Votubia eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Angiomyolipom gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Votubia eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit refraktärer

Epilepsie assoziiert mit TSC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von

Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen odernach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die

Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitorvon p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung

Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber

Votubia 10 mg Tabletten (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale

Blutkonzentration Cmax um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32% unddie Cmax um 42% reduziert.

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne Dosis von 9 mg (3 x 3 mg) Votubia Tabletten zur

Herstellung einer Suspension eingenommen haben, verminderte eine sehr fettreiche Mahlzeit die AUCum 11,7% und die maximale Blutkonzentration Cmax um 59,8%. Eine leichte Mahlzeit verringerte die

AUC um 29,5% und die Cmax um 50,2%.

Unabhängig von der Darreichungsform wurde 24 Stunden nach Einnahme keine Beeinflussung des

Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch Nahrungsmittel festgestellt.

Relative Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit war die AUC0-inf von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten,gegeben als Suspension in Wasser, äquivalent zu 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten, gegeben als ganze

Tabletten. Die Cmax von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten in Suspension betrug 72% derjenigen von 5 x1 mg, wenn sie als ganze Everolimus-Tabletten gegeben wurden.

In einer Bioäquivalenzstudie war die AUC0-inf der 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen, gegeben als Suspension in Wasser, äquivalent zu 5 x 1 mg, gegeben als ganze

Everolimus-Tabletten. Die Cmax der 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenbetrug 64% derjenigen von 5 x 1 mg, wenn sie als ganze Everolimus-Tabletten gegeben wurden.

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/mlkonzentrationsabhängig 17% bis 73%. Ungefähr 20% der Gesamtblutkonzentration an Everolimusbefinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Votubia 10 mg/Tag. Die Plasmaproteinbindungliegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Bei Patientenmit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd für das apparente zentrale

Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.

Präklinische Studien an Ratten zeigen:

* Eine schnelle Aufnahme von Everolimus im Gehirn, gefolgt von einer langsamen

* Die radioaktiven Metaboliten von [3H]-Everolimus überwinden nicht signifikant die

Blut-Hirn-Schranke.

* Eine dosisabhängige Aufnahme von Everolimus im Gehirn. Dies ist in Übereinstimmung mitder Hypothese der Sättigung einer Efflux-Pumpe in kapillaren Endothelzellen des Gehirns.

* Die gleichzeitige Gabe des p-GP-Inhibitors Ciclosporin erhöht die Exposition von Everolimusim Kortex. Dies ist in Übereinstimmung mit der Hemmung von p-GP an der

Blut-Hirn-Schranke.

Es gibt keine klinischen Daten über die Verteilung von Everolimus im Gehirn beim Menschen.

Präklinische Studien an Ratten zeigten sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe eine

Verteilung im Gehirn.

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigstezirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs

Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zweihydrolytische, ringgeöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese

Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100-malweniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass Everolimus den

Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere CL/F von Everolimus nach Gabevon 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa30 Stunden.

Es wurden keine spezifischen Exkretionsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Datenaus Studien mit Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktivmarkiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Fäzesgefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im

Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die

Steady-State-AUC0-τ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurdeinnerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. tmax wird 1 bis2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC0-τund dem Talspiegel vor der Gabe.

Die Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit

Einmalgabe von Votubia-Tabletten an 8 und 34 erwachsenen Probanden mit Leberfunktionsstörungenim Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.

In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mitnormaler Leberfunktion.

In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunktionsstörungenim Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-facherhöhte Exposition (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer(Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungsempfehlung für

Patienten mit Leberfunktionsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.

Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungeneine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von

Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nachder Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst.

Bei Patienten mit SEGA war die Cmin von Everolimus innerhalb des Dosisbereichs von 1,35 mg/m2 bis14,4 mg/m2 in etwa dosisproportional.

Bei Patienten mit SEGA lagen die geometrischen Mittelwerte der auf mg/m2 normalisierten

Cmin-Werte bei Patienten unter 10 Jahren bzw. bei Patienten zwischen 10 und 18 Jahren um 54% bzw.

40% unter denen, die bei Erwachsenen (über 18 Jahre) beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin,dass die Elimination von Everolimus bei jüngeren Patienten höher ist. Begrenzte Daten bei Patientenunter 3 Jahren (n=13) deuten darauf hin, dass die KOF-normalisierte Clearance bei Patienten mitgeringer KOF (KOF von 0,556 m2) ca. doppelt so hoch ist wie bei Erwachsenen. Es wird daherangenommen, dass der Steady-State bei Patienten unter 3 Jahren früher erreicht werden könnte (siehe

Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen).

Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde nicht bei Patienten unter 1 Jahr untersucht. Es wirdjedoch berichtet, dass die CYP3A4-Aktivität bei der Geburt reduziert ist und während des ersten

Lebensjahrs ansteigt. Dies könnte die Clearance bei dieser Patientenpopulation beeinflussen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse mit 111 Patienten mit SEGA im Alter zwischen 1,0 und27,4 Jahren (einschließlich 18 Patienten im Alter zwischen 1 und unter 3 Jahren und einer KOFzwischen 0,42 m2 und 0,74 m2) zeigte, dass die KOF-normalisierte Clearance im Allgemeinen beijüngeren Patienten erhöht ist. Populationspharmakokinetische Modellsimulationen zeigten, dass eine

Anfangsdosis von 7 mg/m2 erforderlich wäre, um bei Patienten unter 3 Jahren eine Cmin zu erreichen,die innerhalb der Spanne von 5 bis 15 ng/ml liegt. Deshalb wird für Patienten mit SEGA im Alterzwischen 1 und unter 3 Jahren eine höhere Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Ältere

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante

Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher

Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale

Clearance (CL/F) bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20%höher.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affenund Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche

Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Spermienanzahl in den

Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von

Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierungexokriner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Affen) und

Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringfügige

Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im

Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von

Hintergrundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschweinen.

Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten,

Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im

Gastrointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) spontan zuverschlechtern. Diese Erscheinungen wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen im

Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Befunde bei

Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Expositionauftraten.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein

Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die

Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg, im Bereich der therapeutischen Exposition, vermindertund führten zu einer Abnahme der männlichen Fertilität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibilität.

In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von≥0,1 mg/kg Everolimus (ungefähr 4% der AUC0-24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) anweibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präimplantations-Verlusten.

Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wirkung auf den Fetus.

Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen

Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetusmanifestierte. Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen (z. B. Sternumspalte) warbei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einererhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

In Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten umfasste die systemische Toxizität Folgendes: verringerte

Gewichtszunahme, verminderte Nahrungsaufnahme und verzögertes Erreichen bestimmter

Entwicklungsstufen; nach Absetzen der Verabreichung kam es zu einer teilweisen oder vollständigen

Erholung. Mit der potenziellen Ausnahme des rattenspezifischen Linsenbefundes (wobei junge Tiereanfälliger zu sein schienen) gibt es im Vergleich zu erwachsenen Tieren anscheinend keinewesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Anfälligkeit juveniler Tiere für die unerwünschten

Wirkungen von Everolimus. Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Affen ergab keine Hinweise aufirgendeine relevante Toxizität.

Genotoxizitätsstudien mit relevanten genotoxischen Endpunkten zeigten keine Hinweise auf eineklastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine

Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Potenzial bis zu den höchsten Dosen, diedem 4,3- bzw. 0,2-Fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprachen.

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Crospovidon (Typ A)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Polyamid/Aluminium/PVC-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit10 x 1 Tabletten.

Votubia 2,5 mg Tabletten

Packungen zu 10 x 1, 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten.

Votubia 5 mg Tabletten

Packungen zu 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten.

Votubia 10 mg Tabletten

Packungen zu 10 x 1, 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Everolimus bei topischer Exposition resorbiert wird. Dahersollten Pflegekräfte den Kontakt mit der Suspension vermeiden. Vor und nach Zubereitung der

Suspension sollten die Hände gründlich gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Votubia 2,5 mg Tabletten

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg Tabletten

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg Tabletten

EU/1/11/710/006-008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. September 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.