VOTUBIA 2.5mg comprimate prospect medicament

Votubia 2,5 mg comprimate

Votubia 5 mg comprimate

Votubia 10 mg comprimate

Votubia 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 74 mg.

Votubia 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 149 mg.

Votubia 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 297 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Votubia 2,5 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 10,1 mm lungime x 4,1 mm lățime, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu 'LCL” pe una dintre feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 5 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 12,1 mm lungime x 4,9 mm lățime, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu '5” pe una dintre feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă faţă.

Votubia 10 mg comprimate

Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 15,1 mm lungime x 6,0 mm lățime , cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu 'UHE” pe una dintre feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă faţă.

Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST care prezintă riscul apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale) dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului angiomiolipomului.

Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu CST

Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți și copii și adolescenți cu ASCG asociat cu

CST, care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale.

Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat.

Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu

CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.

Angiomiolipom renal asociat cu CST

Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

ASCG asociat cu CST

Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).

Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri:

SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru a se obţine doza dorită.

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă, pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.

Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 2,5 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei.

Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă:

Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă/concentrația curentă)

Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 2,5 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 5 mg (o creștere de 2,5 mg față de doza zilnică curentă). În cazurile în care doza modificată nu este multiplu de 2,5 mg, aceasta trebuie rotunjită până la concentrația următoare care este disponibilă.

Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 'Insuficienţă hepatică” de mai jos şi pct. 5.2).

Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.

Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu SC în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu SC stabilă.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse

Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia

Reacţie adversă Severitate1 Ajustarea dozei de Votubia

Pneumonită Gradul 2 Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului neinfecţioasă până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni.

Gradul 3 Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Alte toxicităţi non- Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea hematologice dozei.

(cu excepţia Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară evenimentelor a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se metabolice) reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză.

Dacă toxicitatea apare la gradul 2, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Gradul 3 Întreruperea temporară a dozei.

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

Trombocitopenie Gradul 2 (<75, Întreruperea temporară a administrării dozei până la ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

Votubia la aceeaşi doză.

Gradul 3 & 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

(≥1x109/l) Gradul 3 (<1, Întreruperea temporară a administrării dozei până la ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

Votubia la aceeaşi doză.

Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea

Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Neutropenie Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la febrilă revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia febrei.

Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii

Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI).

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. 'Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2).

Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu

CST (vezi pct. 5.1) după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. 'Insuficienţă hepatică” de mai jos şi pct 5.2).

Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta

Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală.

Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată .

Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la minimum 1 săptămână (vezi 'Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST:

* Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

* Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): doza recomandată este de 5 mg zilnic.

* Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, nu trebuie depăşită o doză de 2,5 mg zilnic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Ajustarea dozei trebuie făcută dacă stadiul hepatic (Child-Pugh) al pacientului se modifică în timpul tratamentului.

Pacienţi cu ASCG şi CST:

Pacienţi cu vârsta sub 18 ani:

Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG şi insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă:

* Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

* Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie)

* Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație).

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

Siguranţa şi eficacitatea Votubia la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu angiomiolipom renal asociat cu CST în absenţa ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an cu CST şi

ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.

Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Votubia trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu CST şi ASCG, care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul(ele) de Votubia pot fi dizolvate complet într-un pahar cu aproximativ 30 ml de apă, amestecând uşor până când comprimatul(ele) s-a(u) dizolvat complet (aproximativ 7 minute), chiar înainte de a bea amestecul. După ce soluţia a fost înghiţită, orice cantitate de medicament rămasă trebuie diluată din nou în acelaşi volum apă şi înghiţită (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate.

Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi pct. 'Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.

În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice.

Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC).

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele dintre aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis [inclusiv șoc septic], insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia.

Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale cavităţii bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor (everolimus) în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică (la adulți) și/sau terapeutică de tratamente locale, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor.

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau

Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea.

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi necesare monitorizări ale concentrațiilor sanguine ale everolimus și ajustări ale dozei de Votubia (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi:

* cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child-

Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

* cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi

C) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Complicațiile radioterapiei

Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia.

În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus

Substanţă activă după Interacţiune - Modificarea Recomandări privind interacţiune ASC/Cmax pentru everolimus administrarea concomitentă Raportul mediei geometrice (interval observat)

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P

Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori Nu este recomandat tratamentul (interval 11,2-22,5) concomitent cu Votubia şi inhibitori

Cmax ↑ de 4,1 ori puternici.

(interval 2,6-7,0)

Itraconazol, Nu există studii. Se anticipează o posaconazol, voriconazol creştere mare a concentraţiei de

Telitromicină, everolimus.

claritromicină

Nefazodonă

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P

Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori Se recomandă precauţie când nu (interval 2,0-12,6) poate fi evitată administrarea

Cmax ↑ de 2,0 ori concomitentă de inhibitori moderaţi (interval 0,9-3,5) ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P.

Imatinib ASC ↑de 3,7 ori

Cmax ↑de 2,2 ori Pentru pacienţii cu angiomiolipom

Verapamil ASC ↑de 3,5 ori renal asociat cu CST:

(interval 2,2-6,3) Dacă pacienţii necesită administrarea

Cmax ↑de 2,3 ori concomitentă a unui inhibitor (interval 1,3-3,8) moderat al CYP3A4 sau al gpP,

Ciclosporină orală ASC ↑de 2,7 ori poate fi avută în vedere reducerea (interval 1,5-4,7) dozei la 5 mg sau 2,5 mg zilnic. Cu

Cmax ↑de 1,8 ori toate acestea, nu există date clinice (interval 1,3-2,6) cu privire la această ajustare a dozei.

Cannabidiol (inhibitor ASC ↑de 2,5 ori Din cauza variabilităţii gpP) Cmax ↑de 2,5 ori interindividuale, este posibil ca

Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o ajustările recomandate ale dozei să

Diltiazem expunere crescută. nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca

Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o urmare, se recomandă monitorizarea expunere crescută. atentă a reacţiilor adverse. Dacă se

Amprenavir, Nu există studii. Se anticipează o întrerupe tratamentul cu inhibitorul fosamprenavir expunere crescută. moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi

Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2).

Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu

CST:

Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gp-P, reduceţi doza cu aproximativ 50%.

Poate fi necesară reducerea suplimentară a dozei pentru rezolvarea reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Concentraţiile minime de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după adăugarea unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente.

Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână mai târziu (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Suc de grepfrut sau alte Nu există studii. Se anticipează o Trebuie evitate asocierile.

alimente care afectează expunere crescută (efectul

CYP3A4/gp-P înregistrează o variaţie mare).

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină ASC ↓63% Trebuie evitată administrarea (interval 0-80%) concomitentă cu inductori puternici

Cmax ↓58% ai CYP3A4.

(interval 10-70%)

Dexametazonă Nu există studii. Se anticipează Pentru pacienţii cu angiomiolipom o reducere a expunerii. renal asociat cu CST:

Antiepileptice (e.g. Nu există studii. Se anticipează Dacă pacienţii necesită administrarea carbamazepină, o reducere a expunerii. concomitentă a unui inhibitor fenobarbital, fenitoină) puternic al CYP3A4, trebuie avută în

Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează vedere creşterea dozei de Votubia de o reducere a expunerii. la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de

Votubia va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Cu toate acestea, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de

Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2).

Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu

CST:

La pacienţii la care li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară o doză mai mare de

Votubia pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi pacienţii cărora nu li se administrează inductori puternici.

Dozele trebuie crescute treptat pentru a obţine concentraţii de 5 până la 15 ng/ml. În cazul în care concentraţiile sunt sub 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, verificând concentraţia şi evaluând tolerabilitatea înainte de creşterea dozei.

Este posibil ca adăugarea unui alt inductor puternic să nu necesite o ajustare suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimus la 2 săptămâni de la inițierea administrării inductorului.

Se va ajusta doza în trepte de 2,5 mg, după cum este necesar pentru a menține concentrația plasmatică țintă.

Este posibil ca întreruperea administrării unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4 să nu necesite ajustarea suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimusului la 2 săptămâni de la întreruperea unuia dintre multiplii inductori potenți

Dacă se întrerupe administrarea tuturor inductorilor puternici, se va avea în vedere o perioadă de purificare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de

Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni până la 4 săptămâni mai târziu deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

Sunătoare (Hypericum Nu există studii. Se anticipează Preparatele care conţin sunătoare nu

Perforatum) o reducere a expunerii. trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu

Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.

Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).

Votubia are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia.

Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta <18 ani; durata mediană a expunerii de 36,8 luni [interval 0,5 până la 83,2]).

* EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de 9-15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 30,4 săptămâni (interval 0,5 până la 48,8).

* EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi 45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 săptămâni (interval 0,5 până la 63,9).

* EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au

ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de 52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi 46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3).

* CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2).

Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, febră, rinofaringită, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, erupții cutanate tranzitorii, cefalee, amenoree, acnee, pneumonie, infecție a căilor urinare, sinuzită, menstruație neregulată, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, hipercolesterolemie și hipertensiune arterială.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, hipofosfatemia, diareea și celulita. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE.

Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s-a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în studii CST

Foarte frecvente Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, infecție a căilor urinare, sinuzită, faringită

Frecvente Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită

Mai puţin frecvente Herpes zoster, sepsis,bronşită virală

Frecvente Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie

Frecvente Hipersensibilitate

Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie

Frecvente Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie

Frecvente Insomnie, agresivitate, iritabilitate

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Disgeuzie

Foarte frecvente Hipertensiune arterială, limfoedem

Frecvente Limfedem

Foarte frecvente Tuse

Frecvente Epistaxis, pneumonită

Foarte frecvente Stomatită b, diaree, vărsături

Frecvente Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită

Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee

Frecvente Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie

Mai puţin frecvente Angioedem

Mai puţin frecvente Rabdomioliză

Frecvente Proteinurie

Foarte frecvente Amenoree d, menstruaţii neregulate d

Frecvente Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală

Mai puțin frecvente Menstruaţie întârziată d

Foarte frecvente Pirexie, fatigabilitate

Frecvente Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate

Mai puţin frecvente Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge

Cu frecvență Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la necunoscutăe radiații a Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) b Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) durere gingivală, glosită. c Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, eritem şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem,erupţii maculo-papulare, erupţii maculare. d Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului.

e Reacție adversă identificată după punerea pe piață

În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie.

În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4).

În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub 18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 49 dintre 137 pacienți (36%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 53 dintre 272 pacienți (19%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 27 dintre 203 pacienți (13%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta <18 ani cărora li s-a administrat everolimus.

În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă.

Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).

Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC:

L01EG02

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treoninkinază esenţială, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi proteinei de legare a factorulului de elongaţie eucariotă 4E (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus poate reduce concentraţiile factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). La pacienţii cu CST, tratamentul cu everolimus creşte valorile VEGF-A şi scade valorile VEGF-D. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo.

Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor tuberin-scleroză 1 şi 2 (CST1, CST2). Pierderea CST1 sau CST2 determină niveluri crescute ale rheb-GTP, o GTP-ază a familiei ras, care interacţionează cu complexul mTORC1 pentru a determina activarea acestuia.

Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul CST, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul.

Angiomiolipom renal asociat cu CST

EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), un studiu randomizat, controlat, de fază III, a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa Votubia la pacienţii cu CST plus angiomiolipom renal. Pentru înrolarea în studiu a fost necesară prezenţa a minimum un angiomiolipom ≥ 3 cm cu cel mai mare diametru, utilizând CT/MRI (pe baza evaluării radiologice).

Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).

Criteriile secundare esenţiale au inclus timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns leziunilor cutanate.

A fost randomizat un total de 118 pacienţi, 79 pentru a li se administra Votubia 10 mg zilnic şi 39 pentru a li se administra placebo. Vârsta mediană a fost de 31 de ani (interval: 18 la 61 ani; 46,6% au avut vârsta de peste 30 de ani la înrolare), 33,9% au fost de sex masculin, iar 89,0% au fost caucazieni.

Dintre pacienţii înrolaţi, 83,1% aveau angiomiolipoame ≥ 4 cm (28,8% ≥ 8 cm), 78,0% aveau angiomiolipoame bilaterale, iar 39,0% prezentau embolizare/nefrectomie renală anterioară; 96,6% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 44,1% aveau ASCH ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).

Rezultatele care au indicat criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului au fost conforme cu ratele celui mai bun răspuns general 41,8% (IÎ 95%: 30,8, 53,4) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (p<0,0001) (Tabelul 4).

Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la everolimus la momentul progresiei angiomiolipomului și la recunoașterea faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior tratamentului cu placebo. La momentul analizei finale (4 ani de la randomizarea ultimului pacient), durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni (interval 2 la 278). Rata celui mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului crescuse la 58,0% (IÎ 95%: 48,3, 67,3), cu o rată a bolii stabile de 30,4% (Tabelul 4).

La pacienții tratați cu everolimus în timpul studiului, nu au fost raportate cazuri de nefrectomie asociată angiomiolipomului. A fost raportat un singur caz de embolie renală.

Tabelul 4 EXIST-2 - Răspuns la nivelul angiomiolipomului Analiză primară3 Analiză finală4 Votubia Placebo Valoare p Votubia n=79 n=39 n=112

Analiza primară Rată de răspuns la nivelul 41,8 0 < 0,0001 58,0 angiomiolipomului1,2 - % IÎ 95% 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3

Cel mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului - % Răspuns 41,8 0 58,0 Boală stabilă 40,5 79,5 30,4 Progresie 1,3 5,1 0,9 Neevaluabil 16,5 15,4 10,7 1 Conform evaluării radiologice centrale independente 2 Răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a sumei volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1,0 cm cel mai mare diametru, plus absenţa creşterii volumului renal > 20% din cea mai mică valoare, plus absenţa sângerării de grad ≥ 2 aferentă angiomiolipomului. 3 Analiza primară pentru perioadă dublu oarbă 4 Analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni

S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, vârstă şi rasă) la analiza primară a eficacității.

La analiza primară, reducerea volumului angiomiolipomului s-a îmbunătățit direct proporțional cu durata de administrare a tratamentului cu Votubia. În săptămânile 12, 96 și 192, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥ 30% la 75,0%, 80,6% și 85,2% dintre pacienții tratați. În mod similar, în aceleaşi intervale de timp, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥50% la 44,2%, 63,3% și 68,9% dintre pacienții tratați.

Timpul median până la progresia angiomiolipomului a fost de 11,4 luni în braţul placebo şi nu a fost atins în braţul everolimus (RR 0,08%; IÎ 95%: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresiile au fost observate la 3,8% dintre pacienţi în braţul everolimus comparativ cu 20,5% în braţul placebo. Ratele estimate de absenţă a progresiei, la 6 luni, au fost 98,4% pentru braţul everolimus şi 83,4% pentru braţul placebo.

La analiza finală, nu s-a atins timpul median până la progresia angiomiolipomului. Progresii ale angiomiolipomului au fost observate la 14,3% dintre pacienți. Ratele estimate fără progresie a angiomiolipomului la 24 luni și 48 luni au fost de 91,6%, respectiv 83,1%.

La analiza primară, au fost observate rate de răspuns privind leziunile cutanate de 26,0% (IÎ 95%:

16,6, 37,2) în cadrul braţului de tratament Votubia şi 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,5) în cadrul braţului de tratament pentru placebo (p=0,0002). La analiza finală, rata de răspuns la nivelul leziunilor cutanate crescuse la 68,2% (9IÎ 5%: 58,5, 76,9), un singur pacient raportând un răspuns clinic complet, confirmat, la nivelul leziunilor cutanate. Niciun pacient nu a prezentat progresia bolii la cel mai bun răspuns.

Într-o analiză exploratorie a pacienților cu CST cu angiomiolipom, care aveau și ASCG, rata de răspuns a ASCG (proporția de pacienți cu o reducere de ≥50% față de valoarea inițială a volumelor țintă ale leziunilor în absența progresiei) a fost de 10,3% în brațul de tratament cu everolimus în analiza primară (comparativ cu lipsa răspunsurilor raportate la 13 pacienți randomizați pentru a li se administra placebo, cu o leziune ASCG la momentul inițial) și a crescut la 48,0% la analiza finală.

Analiza ulterioară a subgrupelor din cadrul EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), efectuate la momentul analizei primare, a demonstrat că rata de răspuns privind angiomiolipomul a scăzut sub pragul de 5 ng/ml (Tabelul 5).

Tabelul 5 EXIST-2 - Rate de răspuns privind angiomiolipomul după criteriul categoriei Cmin şi medie de timp, la analiza primară

Categorie Cmin şi medie Număr de Rată de răspuns Interval de încredere 95% de timp pacienţi ≤ 5 ng/ml 20 0,300 0,099, 0,501 > 5 ng/ml 42 0,524 0,373, 0,675

Diferenţa1 -0,224 -0,475, 0,027 1 Diferenţa este '≤ 5 ng/ml” minus '> 5 ng/ml”

ASCG asociat cu CST

Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG

EXIST-1 (Studiul CRAD001M2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Votubia comparativ cu placebo, a fost derulat la pacienţi cu ASCG, indiferent de vârstă.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Votubia, fie placebo. Pentru participarea la studiu, a fost necesară prezenţa a cel puţin o leziune ASCG ≥ 1,0 cm în diametrul cel mai mare, folosindu-se RMN (pe baza evaluării radiologice locale). Suplimentar, pentru participarea la studiu, au fost necesare dovezi radiologice seriale ale creşterii ASCG, prezenţa unei noi leziuni ASCG ≥ 1 cm în diametrul cel mai mare sau hidroencefalie nou apărută sau agravată.

Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu).

Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform EEG-ului la 24 ore de la momentul iniţial la săptămâna 24, timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns a leziunilor cutanate.

A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare.

Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare.

94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru).

Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi de 8,3 luni (interval: 3,2 până la 18,3) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 6). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament

Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular.

Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la administrare de everolimus la momentul progresiei ASCG și la momentul recunoașterii faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior celui cu placebo. Toți pacienții cărora li s-a administrat minimum o doză de everolimus au fost urmăriți până la întreruperea definitivă a administrării medicamentului sau până la finalizarea studiului. La momentul analizei finale, durata mediană a expunerii la acești pacienți a fost de 204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ 95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale.

Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu.

Tabelul 6 EXIST-1 - Răspunsul ASCG Analiza primară3 Analiza finală4 Votubia Placebo valoarea p Votubia N=78 N=39 N=111 Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%) 34,6 0 <0,0001 57,7 IÎ 95% 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0

Cel mai bun răspuns general ASCG - (%) Răspuns 34,6 0 57,7 Boală stabilă 62,8 92,3 39,6 Progresie 0 7,7 0 Neevaluabil 2,6 0 2,7 1 conform evaluării radiologice centrale independente 2 răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG non-ţintă, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1 cm cel mai mare diametru, plus absenţa hidroencefaliei nou apărute sau agravate 3 analiza primară pentru perioada dublu-oarbă 4 analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană a expunerii la everolimus de 204,9 săptămâni

S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, şi vârstă) la analiza primară.

În timpul perioadei dublu-oarbe, reducerea volumului ASCG a fost evidentă în primele 12 săptămâni de tratament cu Votubia: 29,7% (22/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% ale volumului și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG.

La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo, răspunsul tumoral, începând cu o perioadă de administrare a everolimusului de 12 săptămâni, a fost susținut la momente ulterioare. Procentul de pacienți care au prezentat reduceri de 50% ale volumului ASCG a fost de 45,9% (45/98) și 62,1% (41/66) în săptămânile 96 și 192 după începerea tratamentului cu everolimus. În mod similar, procentul de pacienți care au prezentat reduceri de minimum 30% ale volumului ASCG a fost de 71,4% (70/98) și 77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus.

Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic.

Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament. S-a observat progresie numai în braţul de tratament cu placebo (15,4%; p=0,0002). Ratele estimate a absenţei progresiei la 6 luni au fost de 100% pentru braţul

Votubia şi 85,7% pentru braţul placebo. Urmărirea de lungă durată a pacienților randomizați pentru a li se administra everolimus și a pacienților randomizați pentru a li se administra placebo, care ulterior au trecut la everolimus, au demonstrat răspunsuri durabile.

La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7).

Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG

Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu.

Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi într-o extensie a studiului în care volumul ASCG a fost evaluat la fiecare 6 luni.

În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi (46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral.

Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi

Tabelul 7]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru

ASCG.

Tabelul 7 Modificarea volumului ASCG primar în timp

Volumul ASCG Evaluare centrală independentă (cm3) Volum Luna 6 Luna 12 Luna 24 Luna 36 Luna 48 Luna 60 iniţial n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23 n=28

Volumul iniţial al tumorii

Mediu (deviere 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24 standard) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17 Interval 0,49 - 0,31 - 0,29 - 0,20 - 0,22 - 0,18 - 0,21 - 14,23 7,98 8,18 4,63 6,52 4,19 4,39

Reducere faţă de volumul iniţial

Mediu (deviere 1,19 1,07 1,25 1,4,43 1,44 standard) (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)

Median 0,83 0,85 0,7,7,83 0,50 Interval 0,06 - 0,02 - -0,55 - 0,15 - 0,00 - -0,74 - 6,25 6,05 9,60 7,70,96 9,84

Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%) ≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥30% 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9) (77,8) >0% 27 26 23 23 23 21 (100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3) Fără 0 0 0 0 1 (4,2) 0 modificare Creştere 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de:

− modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu 75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%.

− modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001).

Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat.

Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută.

Alte studii

Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu Votubia (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu Afinitor (everolimus, 10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior. Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al TSC, cu excepția unei frecvenței ușor ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu CST (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră după administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii de repaus alimentar sau cu o gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P.

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%.

Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%.

La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%.

Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie, la 24 ore de la administrarea dozei, indiferent de forma de dozare.

Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă

În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă, ASC0-inf a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, la administrarea acestora sub formă de suspensie în apă, a fost echivalentă cu cea a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, administrate sub formă de comprimate intacte, iar Cmax al 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte.

În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa, ASC0-inf al unui comprimat 5 mg pentru dispersie orală, la administrarea sub formă de suspensie în apă, a fost echivalent cu cea a 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus, iar Cmax al comprimatului 5 mg pentru dispersie în apă sub formă de suspensie a reprezentat 64% din cel al 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus.

Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din sânge se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Votubia 10 mg pe zi.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Studiile non-clinice efectuate la şobolan indică:

* O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent

* Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera creier-sânge

* O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului

* Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei creier-sânge.

Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile non-clinice la şobolan au demonstrat distribuţia la nivelul creierului în urma administrării atât intravenoase, cât şi pe cale orală.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. După administrarea orală, everolimus este principala componentă circulantă din sânge la om. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sânge la om, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi produşi de hidroliză cu inel deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale folosite în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.

Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materiile fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Votubia comprimate la 8 şi 34 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-

Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh

C).

Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului

Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală posttransplant (clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 11-107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant.

La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2.

La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că clearance-ul everolimusului a fost mai mare la pacienţii mai tineri. Date limitate la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (n=13) indică faptul că clearance-ul normalizat în funcţie de MS este aproximativ dublu la pacienţii cu o MS redusă (MS de 0,556 m2) faţă de adulţi. Prin urmare, se presupune că starea de echilibru poate fi atinsă mai devreme la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele).

Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea, s-a raportat că activitatea CYP3A4 este redusă la naștere și crește în timpul primului an de viață, ceea ce ar putea afecta clearance-ul la această categorie de pacienți.

O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că clearance-ul normalizat în funcție de SC este, în general, mai mare la pacienții mai tineri. Simulările de modele farmacocinetice populaționale au arătat că ar fi necesară o doză inițială de 7 mg/m2 pentru a obține Cmin situat în intervalul 5 până la 15 ng/ml la pacienții cu vârste sub 3 ani. Prin urmare, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani cu ASCG (vezi pct. 4.2), este recomandată o doză inițială mai mare de 7 mg/m2.

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer de origine japoneză şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant.

Profilul de siguranţă non-clinică al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolani. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, creşteri ale incidenţei hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri de expunere inferioare celei terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care s-au aflat în intervalul de expunere terapeutică şi care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din

ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg), au determinat creşteri ale pierderii pre-implant.

Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolani, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la un nivel de expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă.

Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.

Hidroxitoluen butilat (E 321)

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Crospovidonă tip A

Lactoză anhidră

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Blister doză unitară, din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 x 1 comprimate.

Votubia 2,5 mg comprimate

Cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate.

Votubia 5 mg comprimate

Cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate.

Votubia 10 mg comprimate

Cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensia. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Votubia 2,5 mg comprimate

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg comprimate

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg comprimate

EU/1/11/710/006-008

Data primei autorizări: 02 septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iulie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.