VORAXAZE 1000 UNITATI pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Voraxaze 1 000 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Nach Rekonstituierung mit 1 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung enthält jede

Durchstechflasche nominal 1 000 Einheiten Glucarpidase*.

*Gewonnen aus in Escherichia-coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Weißes bis cremefarbenes Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Voraxaze wird angewendet zur Verringerung toxischer Methotrexat-Plasmakonzentrationen bei

Erwachsenen und Kindern (im Alter ab 28 Tage) mit verzögerter Ausscheidung von Methotrexat, oderwenn das Risiko einer Methotrexat-Toxizität besteht.

Glucarpidase ist für die Anwendung unter ärztlicher Überwachung bestimmt.

Um alle MTX-Dosen und Infusionsdauern zu berücksichtigen, die bei einem Patienten angewendetwerden könnten, wird empfohlen, lokale Behandlungsprotokolle oder Richtlinien anzuwenden, sofernvorhanden, um zu bestimmen, wann Glucarpidase verabreicht werden sollte.

Die Empfehlungen für eine Intervention mit Glucarpidase kommen infrage, wenn die MTX-

Plasmaspiegel höher als 2 Standardabweichungen von der mittleren erwarteten MTX-

Ausscheidungskurve sind. Die Anwendung von Glucarpidase sollte außerdem optimalerweiseinnerhalb von 60 Stunden nach Beginn der MTX-Hochdosisinfusion stattfinden, da lebensbedrohliche

Toxizitäten nach diesem Zeitpunkt möglicherweise nicht mehr vermeidbar sind. Klinische Datenzeigen jedoch, dass Glucarpidase auch nach diesem Zeitfenster noch wirksam ist.

Die Empfehlungen für eine Intervention mit Glucarpidase sind nachfolgend detailliert dargestellt:

MTX-Dosis: ≤ 1 g/m2 1-8 g/m2 8-12 g/m2

Infusionsdauer: Über 36-42 Stunden Über 24 Stunden Über ≤ 6 Stunden

Stunden nach Beginn der MTX-

Schwellenwert der MTX-Plasmakonzentration (µM)

Infusion24 Stunden - -* ≥ 5036 Stunden - ≥ 30 ≥ 3042 Stunden - ≥ 10 ≥ 1048 Stunden ≥ 5 ≥ 5 ≥ 5

*Supportivtherapie beginnen, wenn ≥ 120 µM

Als weitere Richtschnur für Patienten, die MTX-Kurzinfusions-Regimes erhalten, kommt eine

Glucarpidase-Gabe wie folgt infrage:

MTX-Dosis: 3-3,5 g/m2 5 g/m2

Stunden nach Beginn der MTX-Infusion Schwellenwert der MTX-Plasmakonzentration (µM)24 Stunden ≥ 20 -36 Stunden - ≥ 1048 Stunden ≥ 5 ≥ 6

Die empfohlene Dosis ist eine Einzeldosis von 50 Einheiten pro Kilogramm (kg) Körpergewicht alsintravenöse (i.v.) Bolusinjektion über 5 Minuten.

Sobald die Diagnose einer verzögerten Methotexat (MTX)-Elimination oder des Risikos einer MTX-

Toxizität gestellt wurde, sollte Glucarpidase unverzüglich verabreicht werden. Bei Patienten mitverzögerter MTX-Elimination liegt das optimale Zeitfenster für die Anwendung zwischen 48 und60 Stunden nach Beginn der MTX-Hochdosisinfusion. Folinsäure, auch bekannt als Leucovorin, istein kompetitives Substrat der Glucarpidase, das mit MTX um die Bindungsstellen konkurrieren kann(siehe auch Abschnitt 4.5). Es wird daher empfohlen, Folinsäure nicht innerhalb von 2 Stunden voroder nach einer Glucarpidase-Gabe anzuwenden, um potenzielle Wechselwirkungen zu minimieren.

Das intrazelluläre MTX hemmt nach der Glucarpidase-Gabe weiterhin die Reduktion von Folat zuseiner aktiven Form, daher wird Folinsäure weiter frühestens 2 Stunden nach der Glucarpidase-Gabebenötigt, um die intrazelluläre Quelle des biologisch aktiven Folates aufzufüllen (siehe auch Abschnitt4.4).

Eine Untersuchung zur Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX bei 4 Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min) zeigte, dass die mittlerenpharmakokinetischen Parameter mit denjenigen bei gesunden Probanden vergleichbar waren.

Aus diesem Grund wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von

Glucarpidase empfohlen.

Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosisanpassung notwendig, siehe Abschnitt 4.4.

Jede Durchstechflasche mit 1 000 Einheiten Voraxaze ist vor der Anwendung mit 1 ml steriler0,9%iger Natriumchloridlösung zu rekonstituieren. Die Rekonstitution sollte unmittelbar vor der

Anwendung stattfinden (nicht weiter verdünnen). Die Lösung sollte intravenös als Bolusinjektion über5 Minuten verabreicht werden.

Nach Rekonstitution mit 1 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung enthält 1 Milliliter1 000 Einheiten Glucarpidase.

Zur Entnahme der Lösung aus der Durchstechflasche sollte eine für das Aufziehen kleiner Volumengeeignete Spritze verwendet werden. Es ist nicht immer möglich, die Gesamtmenge von 1 ml aus der

Durchstechflasche aufzuziehen, aber die Entnahme von mindestens 0,90 ml aus der Durchstechflascheergibt eine für die Anwendungszwecke ausreichende Menge Glucarpidase.

Vor und nach der Anwendung ist der venöse Zugang zu spülen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurde keine formale Untersuchung zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von

Glucarpidase durchgeführt.

Für Kinder im Alter unter 28 Tagen liegen keine Daten vor.

Es ist wichtig, die Ausgangswerte der MTX-Plasmakonzentrationen und der Nierenfunktion zumessen und diese während der MTX-Hochdosistherapie kontinuierlich zu überwachen, wienachstehend beschrieben.

Für die Messung der MTX-Konzentrationen nach der Glucarpidase-Gabe wird ein

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC)-

Verfahren empfohlen. Die aktuellen Immunassays sind unzuverlässig für nach der Glucarpidase-Gabeentnommene Proben aufgrund der 2,4-Diamino-N10-methylpteroinsäure (DAMPA), eines inaktiven

Metaboliten von MTX, der nach der Glucarpidase-Gabe gebildet wird und die Messung der MTX-

Konzentration beeinflusst. Diese Beeinflussung führt zu einer zu hohen Schätzung der MTX-

Konzentration. Die Beeinflussung durch DAMPA geht allmählich zurück, während DAMPAeliminiert wird.

Die DAMPA-Konzentrationen bei mit Glucarpidase behandelten Patienten nahmen mit einer mittleren

Halbwertszeit von 8,6 Stunden ab. Bei den meisten Patienten waren die DAMPA-Konzentrationeninnerhalb von 48 Stunden nach Anwendung von Glucarpidase auf weniger als 1 µmol/l gesunken. Inklinischen Studien wurden nur bei einer geringen Minderheit (≤ 3 %) der Patienten nach mehr als3 Tagen noch DAMPA-Konzentrationen > 1 µmol/l beobachtet.

Mangels eines spezifischeren HPLC-Assays wird empfohlen, dass die Dosis der in einem 48-Stunden-

Zeitraum nach Glucarpidase angewendeten Folinsäure auf der MTX-Konzentration von einer vor der

Glucarpidase-Gabe entnommenen Probe basieren sollte. Innerhalb von 48 Stunden nach der

Glucarpidase-Gabe können die durch Immunassay bestimmten MTX-Konzentrationen nichtzuverlässig für eine Rebound-Überwachung verwendet werden; es sollte eine Bestätigung durch

HPLC-Daten in Betracht gezogen werden.

Die Immunassay-Ergebnisse von mehr als 48 Stunden nach der Glucarpidase-Gabe sind bei denmeisten Patienten zuverlässig und können daher verwendet werden, um die Folinsäure-Dosisanzupassen und die Patienten bezüglich eines Rebounds zu überwachen. In klinischen Studien wiesen~ 9 % der Patienten mit einer MTX-Ausgangskonzentration ≥ 50 µmol/l DAMPA-Spiegel auf, dienach mehr als 4 Tagen noch über 1 µmol/l lagen.

Die routinemäßige Überwachung der MTX-Plasmakonzentrationen sollte nach den lokalen Richtlinienfortgesetzt werden.

Glucarpidase kann eine vorbestehende Nierenschädigung oder eine Nierenfunktionsstörung, dieinfolge der MTX-Gabe eintritt, nicht rückgängig machen; es kann jedoch MTX eliminieren, um das

Risiko einer anhaltenden Nierentoxizität zu verringern. Zudem sollten weitere unterstützende

Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr und Harnalkalisierung zu Beginn der MTX-Anwendungeingeleitet und nach den lokalen Behandlungsrichtlinien fortgeführt werden.

Nach Anwendung von Glucarpidase sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, siehe

Abschnitt 4.8.

Glucarpidase kann die Folinsäure-Konzentration reduzieren; dies kann die Wirkung des Folinsäure-

Rescues vermindern, sofern es nicht wie empfohlen verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Glucarpidase kann außerdem die Konzentrationen anderer Folat-Analoga oder Folat-analoger

Stoffwechselinhibitoren reduzieren.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Glucarpidase bei Schwangeren vor. Glucarpidase wird in

Kombination mit MTX verabreicht, das in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Da die Anwendungvon MTX, einem genotoxischen und teratogenen Wirkstoff, eine Voraussetzung für die Anwendungvon Glucarpidase ist, wird nicht vermutet, dass dieses Arzneimittel für Patientinnen, die bereits MTXerhalten, ein zusätzliches Risiko darstellt. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudienzu Glucarpidase durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase schädliche Wirkungen währendder Schwangerschaft und/oder auf den Fetus/das Neugeborene ausübt oder ob es die

Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Glucarpidase sollte schwangeren Frauen nurverabreicht werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase bzw. seine Metaboliten in die menschliche Muttermilchübergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter

Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Muttermuss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Therapie mit

Glucarpidase abzubrechen bzw. darauf zu verzichten.

Es liegen keine oder nur begrenzte Mengen an Daten zur Auswirkung von Glucarpidase auf die

Fertilität beim Menschen vor. Fertilitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist nichtbekannt, ob Glucarpidase die Fertilität beeinträchtigt.

Glucarpidase hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten mit Glucarpidase in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen waren ein brennendes

Gefühl (< 1 %), Kopfschmerzen (< 1 %), Parästhesien (2 %), Hautrötung (2 %) und Hitzegefühl(< 1 %).

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die bei der Kombination gepoolter Daten aus klinischen Studienbeobachtet wurden (489 Patienten), und die gemeldeten Nebenwirkungen während der Zeit nach der

Markteinführung. Die Nebenwirkungen sind aufgeführt nach Organsystem und Häufigkeitskategorien,die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Zu Glucarpidase gemeldete Nebenwirkungen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Selten Überempfindlichkeit

Immunsystems Sehr selten Anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des Gelegentlich Brennendes Gefühl, Kopfschmerzen, Parästhesien

Nervensystems Selten Hypästhesie, Somnolenz, Tremor

Herzerkrankungen Sehr selten Tachykardie

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hautrötung

Selten Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums Selten Pleuraerguss, Engegefühl im Halsund Mediastinums

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Selten Oberbauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit,

Erkrankungen der Haut und Selten Pruritus, Ausschlagdes Unterhautzellgewebes Sehr selten Arzneimittelexanthem, Hautreaktion

Erkrankungen der Nierenund Harnwege Sehr selten Kristallurie*

Allgemeine Erkrankungen Gelegentlich Hitzegefühlund Beschwerden am Selten Fieber, Rebound-Effekt

Verabreichungsort Sehr selten Reaktion an der Infusionsstelle

*Kristallurie ist die bevorzugte Bezeichnung; die Nebenwirkung bezieht sich auf Kristallurie durch DAMPA

Wie bei allen intravenösen Proteinprodukten sind infusionsbedingte Reaktionen oder

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer Anaphylaxie und einerakuten allergischen Reaktion zu überwachen. Medizinische Unterstützung muss stets verfügbar sein,wenn Glucarpidase angewendet wird.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. 205 Patienten,die eine (n = 176), 2 (n = 27), oder 3 (n = 2) Dosen Glucarpidase erhalten hatten, wurden hinsichtlich

Anti-Glucarpidase-Antikörpern untersucht. Dreiundvierzig dieser 205 Patienten (21 %) hatten nachder Verabreichung nachweisbare Anti-Glucarpidase-Antikörper; 32 Patienten davon hatten eine Dosisund 11 zwei oder drei Dosen Glucarpidase erhalten. Die Antikörpertiter wurden mithilfe eines'bridging“ ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) für Anti-Glucarpidase-Antikörperbestimmt. Neutralisierende Antikörper wurden bei 22 der 43 Patienten, die positiv auf Anti-

Glucarpidase-Antikörper getestet wurden, nachgewiesen.

Die Inzidenz der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Glucarpidase unterschied sich nichtzwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Das Sicherheitsprofil der neun Patienten, die in klinischen Studien die höchsten Dosen von Voraxaze(Einzeldosisbereich 90,9-188,7 E/kg und/oder kumulierter Dosisbereich 150,0-201,8 E/kg) erhaltenhatten, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil aller Patienten.

Bei einer Überdosierung wird empfohlen, die Anwendung von Glucarpidase zu beenden. Die

Patienten sollten beobachtet und entsprechende unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika, ATC-Code:

V03AF09.

Glucarpidase ist ein rekombinantes bakterielles Enzym, das den carboxyterminalen Glutamatrest von

Folsäure und strukturell verwandten Molekülen wie MTX hydrolysiert. Glucarpidase wandelt MTX inseine inaktiven Metaboliten DAMPA und Glutamat um. Da sowohl DAMPA als auch Glutamat überdie Leber metabolisiert werden, bietet Glucarpidase einen alternativen Pfad für die Elimination von

MTX bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungwährend einer MTX-Hochdosistherapie.

Aufgrund ihrer erheblichen Molekülgröße passiert Glucarpidase nicht die Zellmembran und hebt daherdie intrazellulären antineoplastischen Wirkungen des hochdosierten MTX nicht auf.

Die Wirksamkeit von Glucarpidase wurde in vier offenen, multizentrischen, einarmigen

Compassionate-Use-Studien bei Patienten mit verzögerter MTX-Elimination aufgrund von

Nierenfunktionsstörungen untersucht. Der primäre Endpunkt in den klinischen Studien wurde alsklinisch bedeutsame Reduktion (clinically important reduction, CIR) der MTX-Konzentrationbezeichnet und basierte auf HPLC-Daten von MTX aus dem Zentrallabor. Eine CIR galt bei einem

Patienten als erreicht, wenn alle zentral ausgewerteten MTX-HPLC-Plasmakonzentrationen nach derersten Glucarpidase-Gabe ≤ 1 µmol/l waren.

In der Studie 001 waren 44 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes

Alter 53,0; Bereich 10-78 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 50 E/kg (Bereich 9,80 bis58,14 E/kg). Von den 28 Patienten mit zentral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 85,7 % (95%-KI:68,5 % bis 94,3 %) eine CIR.

In der Studie 002 waren 214 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation(medianes Alter 17,0; Bereich 0-82 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 49,23 E/kg (Bereich10,87 bis 63,73 E/kg). Von den 84 Patienten mit zentral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 54,8 %(95%-KI: 44,2 % bis 65,0 %) eine CIR.

In der Studie 003 waren 69 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes

Alter 15,0; Bereich 0-71 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 50 E/kg (Bereich 16,64 bis100 E/kg). Von den 30 Patienten mit zentral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 66,7 % (95%-KI:48,8 % bis 80,8 %) eine CIR.

In der Studie 006 waren 149 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation(medianes Alter 18,0; Bereich 10-78 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 48,73 E/kg (Bereich17,86 bis 98,04 E/kg). Von den 27 Patienten mit zentral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 51,9 %(95%-KI:34,0 % bis 69,3 %) eine CIR.

Insgesamt 169 Patienten waren in die gepoolte zentral ausgewertete MTX-HPLC-Populationeingeschlossen und erhielten eine mediane Anfangsdosis von 50 Einheiten/kg (Bereich 11 bis60 E/kg). Eine CIR wurde bei 61,5 % (95%-KI: 54,0 % bis 68,5 %) der Patienten in der zentralausgewerteten MTX-HPLC-Population erreicht, die bis zu 8 Tage anhielt. Innerhalb von 15 Minutennach der Anwendung von Glucarpidase trat eine mediane Reduktion der MTX-Konzentration von> 98 % auf.

Ein Rebound (definiert als Anstieg der MTX-Konzentration von mindestens 1 μmol/l und aufmindestens das Zweifache des Nadirs nach der Glucarpidase-Gabe) trat bei 19,4 % der Patienten in derzentral ausgewerteten MTX-HPLC-Population auf. Insgesamt die Hälfte der Patienten mit Reboundhatte einen maximalen absoluten Anstieg der MTX-Konzentration zwischen 1 und 2 µmol/l und nurein Patient hatte einen Anstieg > 10 µmol/l (dieser Patient hatte vor der Glucarpidase-Gabe eine MTX-

Konzentration von 165,86 µmol/l und erhielt eine Glucarpidase-Dosis von 10,53 E/kg). Bei den4 Patienten, die nach der ersten Glucarpidase-Gabe einen Rebound hatten und eine zweite

Glucarpidase-Gabe erhielten, trat eine mediane Verringerung der MTX-Konzentrationen von 84 % aufund 2 Patienten davon erreichten eine CIR.

Von den 410 Patienten in der gepoolten, renal ausgewerteten Population (Patienten mit mindestenseiner Messung der Nierenfunktion nach der Glucarpidase-Gabe), die bei den Allgemeinen

Toxizitätskriterien bezüglich des Serumkreatinins (SCr) einen Grad ≥ 2 als Ausgangswert vor der

Glucarpidase-Gabe entwickelten, erholten sich 262 (63,9 %) wieder bis zu Grad 0 oder 1. In der renalausgewerteten Population wurde ein 3,5facher Anstieg der mittleren SCr-Konzentration von vor der

MTX-Gabe bis zum Ausgangswert vor der Glucarpidase-Gabe (von 0,79 mg/dl bis 2,79 mg/dl)beobachtet. Nach der Anwendung von Glucarpidase stieg das SCr weiter an (mittlerer Anstieg von0,24 mg/dl über 3 Tage) und begann dann abzunehmen. Der mittlere SCr-Wert an Tag 22 betrug1,27 mg/dl. Bei den 258 Patienten, bei denen die Tage bis zur Erholung berechnet werden konnten,betrug die mediane Zeit bis zur Erholung 12,5 Tage (Bereich 1-213 Tage).

Die klinische Datenbank für gepoolte Sicherheitsdaten zu Glucarpidase enthält Daten von232 Patienten im Alter bis 17 Jahre. In der zentral ausgewerteten MTX-HPLC-Population erreichten0 % (0/1) der Patienten im Alter ≥ 28 Tage bis < 2 Jahre (Kleinkinder-Subgruppe), 31,3 % (5/16) der

Patienten im Alter ≥ 2 bis < 12 Jahre (Kinder-Subgruppe) und 49,1 % (27/55) der Patienten im Alter≥ 12 bis < 18 Jahre eine CIR. Bei allen pädiatrischen Subgruppen trat innerhalb von 15 Minuten nachder Anwendung von Glucarpidase eine mediane Verringerung der MTX-Konzentration um ≥ 95 %auf.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige

Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alleneuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX wurde bei 8 gesunden Probandenuntersucht, nachdem ihnen 50 Einheiten/kg Glucarpidase als intravenöse Injektion über 5 Minutenverabreicht wurde. Die Serumaktivität von Glucarpidase wurde mithilfe eines Enzymassays und die

Gesamtserumkonzentrationen von Glucarpidase wurden mithilfe eines ELISA (Enzyme-linked

Immunosorbent Assay) gemessen. Die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) betrug 3,3 μg/mlund die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC0-INF) 23,3 μg·h/ml. Die pharmakokinetischen Parameter,die von den Gesamtserumkonzentrationen von Glucarpidase abgeleitet wurden, waren vergleichbarmit denjenigen, die von den Serumaktivitätswerten von Glucarpidase generiert wurden, mit Ausnahmeder Eliminationshalbwertszeit, wie nachstehend beschrieben.

Eine klinisch relevante Akkumulation von Glucarpidase nach einer wiederholten Injektion innerhalbeines MTX-Zyklus wurde nicht beobachtet.

Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) betrug 3,55 l.

Das Produkt ist ein Enzym und daher ein Protein. Diese Produkte werden zu kleinen Peptiden undeinzelnen Aminosäuren metabolisiert und darum sind die Stoffwechselwege allgemein bekannt. Dieklassischen Untersuchungen zur Biotransformation sind deshalb nicht notwendig und wurden nichtdurchgeführt.

Die Fähigkeit des Hauptmetaboliten von MTX, der durch die Wirkung der Glucarpidase auf MTXgebildet wird (DAMPA), metabolisierende CYP450-Isoenzyme zu induzieren oder zu hemmen, wurdein vitro untersucht, dabei zeigte sich eine mögliche Enzyminduktion bei CYP1A2 und CYP2C9. Einegeringe Induktion wäre nur bei einer Minderheit der Patienten mit der höchsten DAMPA-Expositionzu erwarten.

Die Serumaktivität von Glucarpidase sank mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von5,6 Stunden und die Serumgesamtkonzentration von Glucarpidase sank mit einer mittleren t1/2 von9 Stunden. Die mittlere systemische Clearance (CL) betrug 7,5 ml/min.

Eine Untersuchung zur Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX bei 4 Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min) zeigte, dass die mittlerenpharmakokinetischen Parameter mit denjenigen bei gesunden Probanden vergleichbar waren.

Aus diesem Grund wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von

Glucarpidase empfohlen.

Es wurde keine formale Untersuchung zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von

Glucarpidase durchgeführt.

Im Allgemeinen wurden präklinische Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend überder maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird alsgering bewertet.

Das kanzerogene Potential sowie die Genotoxizität und Reproduktionstoxizität von Glucarpidasewurden nicht untersucht.

In einer 14-tägigen Studie an Hunden wurde eine Abnahme der Thrombozyten beobachtet, undintravenöse Dosen, die einer Dosierung von 278 und 1389 Einheiten/kg beim Menschen entsprechen,führten zu zunehmender, schwerer dosisbezogener Toxizität, die Todesfälle oder eine vorzeitige

Euthanasie zur Folge hatten.

Trometamol

Zinkacetat-Dihydrat

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Ungeöffnete Durchstechflasche: 5 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei 2-8 ºCnachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Voraxaze unmittelbar nach der Rekonstitutionverabreicht werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwenderfür die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

3-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ 1 (Ph. Eur.) mit Brombutylstopfen und blauer Standard-Flip-off-Kappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche sollte mit 1 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung rekonstituiert werden.

Die Rekonstitution sollte unmittelbar vor der Anwendung stattfinden (nicht weiter verdünnen). Die

Lösung sollte intravenös als Bolusinjektion über 5 Minuten verabreicht werden.

Nach Rekonstitution mit 1 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung enthält 1 Milliliter1 000 Einheiten Glucarpidase. Zur Entnahme der Lösung aus der Durchstechflasche sollte eine für das

Aufziehen kleiner Volumen geeignete Spritze verwendet werden. Es ist nicht immer möglich, die

Gesamtmenge von 1 ml aus der Durchstechflasche aufzuziehen, aber die Entnahme von mindestens0,90 ml aus der Durchstechflasche ergibt eine für die Anwendungszwecke ausreichende Menge

Glucarpidase.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

SERB SAS40 Avenue George V75008 Paris

Frankreich

EU/1/21/1586/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11 Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.