Merkblatt VORANIGO 10mg filmtabletten

Voranigo 10 mg Filmtabletten

Voranigo 40 mg Filmtabletten

Voranigo 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Vorasidenib (als Hemicitrat-Hemihydrat).

Jede Filmtablette enthält Lactose-Monohydrat, entsprechend 0,60 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Voranigo 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Vorasidenib (als Hemicitrat-Hemihydrat).

Jede Filmtablette enthält Lactose-Monohydrat, entsprechend 2,39 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Voranigo 10 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und dem Aufdruck '10'auf einer Seite.

Voranigo 40 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, längliche Tabletten mit einer Länge von 14,8 mm und einer Breite von6,3 mm, mit dem Aufdruck '40' auf einer Seite.

Voranigo als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von überwiegend nichtkontrastmittelanreichernden Grad 2 Astrozytomen oder Oligodendrogliomen mit einer IDH1-R132-

Mutation oder einer IDH2-R172-Mutation bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahrenund einem Gewicht von mindestens 40 kg, die nur chirurgische Intervention hatten und keineunmittelbare Strahlen- oder Chemotherapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat.

Vor der Einnahme von Voranigo muss bei den Patienten eine Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1)-

R132- oder eine Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2)-R172 Mutation durch einen geeignetendiagnostischen Test nachgewiesen werden. Das Vorliegen einer IDH1-R132- oder IDH2-R172-

Mutation sollte mit einem CE-gekennzeichneten in-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dementsprechenden Verwendungszweck nachgewiesen werden. Ist kein CE-gekennzeichnetes IVDverfügbar, sollte die IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation mit einem alternativen validierten Testnachgewiesen werden.

Die empfohlene Dosierung von Voranigo bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren beträgt40 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg. Für Patienten, dieweniger als 40 kg wiegen, kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da für diese

Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oderbis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Verpasste oder verspätete Einnahme

Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, sollte sie so bald wiemöglich innerhalb von 6 Stunden nach der verpassten Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosissollte zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als 6 Stunden versäumt wurde, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosiszum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erbrochen wurde, sollten keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die

Tabletten sollten am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Verabreichung und Überwachung

Ein großes Blutbild und laborchemische Blutuntersuchungen, einschließlich der Leberenzyme, solltenvor Beginn der Behandlung, alle zwei Wochen während der ersten zwei Behandlungsmonate, danneinmal monatlich während der ersten zwei Jahre der Behandlung und danach je nach klinischer

Indikation untersucht werden. Bei bestimmten Patienten kann eine häufigere und kontinuierliche

Überwachung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosisunterbrechung oder

Dosisreduktion erforderlich sein. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen

Dosis-Level Dosierung und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten

Anfangsdosis 40 mg einmal täglich Eine 40 mg Tablette/einmal täglich

Erste Dosisreduktion 20 mg einmal täglich Zwei 10 mg Tabletten/einmal täglich

Zweite Dosisreduktion 10 mg einmal täglich Eine 10 mg Tablette/einmal täglich

Die empfohlenen Dosisanpassungen von Voranigo und die Behandlung von Nebenwirkungen sind in

Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Voranigo und Maßnahmen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrada Maßnahmen und Dosisanpassungen

Hepatotoxizität Grad 1 Setzen Sie die Behandlung mit Voranigo in(Erhöhung von ALT ALT- oder AST-Erhöhung > der derzeitigen Dosierung fort.oder AST) ULN bis 3x ULN ohne Überwachen Sie die Leberenzyme(siehe Abschnitt 4.4) gleichzeitigem wöchentlich bis zur Erholung der Werte auf

Gesamtbilirubin > 2 x ULN < Grad 1.

Grad 2 Erstes Auftreten: Unterbrechen Sie die

ALT oder AST > 3 bis Behandlung mit Voranigo und überwachen5 x ULN ohne gleichzeitigem Sie die Leberenzyme zweimal wöchentlich

Gesamtbilirubin > 2 x ULN bis zur Erholung der Werte auf ≤ Grad 1oder auf den Ausgangswert.

* Erholung innerhalb von ≤ 28 Tagen,

Wiederaufnahme der Behandlungmit Voranigo in der gleichen

* Erholung innerhalb von > 28 Tagen,

Wiederaufnahme der Behandlungmit Voranigo in reduzierter

Dosierung (siehe Tabelle 1).

Wiederauftreten: Unterbrechen Sie die

Behandlung mit Voranigo und überwachen

Sie die Leberenzyme zweimal wöchentlichbis zur Erholung auf ≤ Grad 1 oder auf den

Ausgangswert und nehmen Sie dann die

Behandlung mit Voranigo in reduzierter

Dosierung wieder auf (siehe Tabelle 1).

Grad 3 Erstes Auftreten: Unterbrechen Sie die

ALT oder AST Behandlung mit Voranigo und überwachen> 5 bis 20 x ULN ohne Sie die Leberenzyme zweimal wöchentlichgleichzeitigem bis zur Erholung der Werte auf ≤ Grad 1

Gesamtbilirubin > 2 x ULN oder auf den Ausgangswert.

* Erholung innerhalb von ≤ 28 Tagen,

Wiederaufnahme der Behandlungmit Voranigo in reduzierter

Dosierung (siehe Tabelle 1).

* Keine Erholung innerhalb von ≤ 28

Tagen, setzen Sie Voranigodauerhaft ab.

Wiederauftreten: Setzen Sie Voranigodauerhaft ab und überwachen Sie die

Leberenzyme zweimal wöchentlich bis zur

Erholung auf ≤ Grad 1 oder auf den

Ausgangswert.

Grad 2 oder 3 Setzen Sie Voranigo dauerhaft ab und

ALT oder AST überwachen Sie die Leberenzyme zweimal> 3 bis 20 x ULN mit wöchentlich bis zur Erholung auf ≤ Grad 1gleichzeitigem oder auf den Ausgangswert.

Gesamtbilirubin > 2 x ULNohne klare alternative

Erklärungb

Grad 4 Setzen Sie Voranigo dauerhaft ab und

ALT oder AST > 20 x ULN überwachen Sie die Leberenzyme zweimalwöchentlich bis zur Erholung auf ≤ Grad 1oder auf den Ausgangswert.

Andere Grad 3 Erstes Auftreten: Unterbrechen Sie die

Nebenwirkungen Behandlung mit Voranigo bis zur Erholungder Werte auf ≤ Grad 1 oder auf den

Ausgangswert.

* Wiederaufnahme der Behandlungmit Voranigo in reduzierter

Dosierung (siehe Tabelle 1).

Wiederauftreten: Setzen Sie Voranigodauerhaft ab.

Grad 4 Setzen Sie Voranigo dauerhaft ab.

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obere Grenzeder Norm (Upper Limit of Normal)a Nebenwirkungen, eingestuft nach den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte

Ereignisse des Nationalen Krebsinstituts (Common Terminology criteria for Adverse Events, NCI-

CTCAE), Version 5.0.b Wenn eine alternative Ätiologie festgestellt wird, kann die Behandlung mit Voranigo in reduzierter

Dosierung (siehe Tabelle 1) nach Abklingen auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert wieder aufgenommenwerden.

Es wird keine Dosisanpassung für Patienten ≥ 65 Jahre empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] > 40 ml/min/1,73 m2) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Die

Pharmakokinetik von Vorasidenib und dem Metaboliten AGI-69460 wurde bei Patienten mit einereGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 oder dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Vorasidenib sollte nicht bei Patienten mit einer eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 oder bei dialysepflichtigen

Patienten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit milder oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) wirdkeine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib und AGI-69460wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Vorasidenib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werdenund diese Patientengruppe sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren vor (siehe

Abschnitt 5.1).

Voranigo ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Tabletten sollten einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patientensollten mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Voranigo keine Nahrung zusich nehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschlucktwerden. Sie sollen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, da keine Daten vorliegen, die eineähnliche Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bestätigen, wenn Tablettenmanipulationen vorgenommenwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Patienten, die mit Vorasidenib behandelt wurden, wurden Erhöhungen der Leberenzyme,einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), um mehr alsdas Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) sowie eine Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr alsdas Zweifache der ULN berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei einem mit Vorasidenib behandelten

Patienten wurden Leberversagen und Lebernekrose beobachtet, und bei einem weiteren mit

Vorasidenib behandelten Patienten wurde eine Autoimmunhepatitis beobachtet.

Die Leberenzyme (einschließlich ALT, AST und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)) sowie das

Gesamtbilirubin müssen vor Beginn der Behandlung, alle 2 Wochen während der ersten 2 Monate der

Behandlung, dann einmal monatlich während der ersten 2 Jahre der Behandlung und danach nachklinischer Indikation kontrolliert werden. Bei ALT- oder AST-Erhöhungen ≤ dem 3-fachen des ULNist eine wöchentliche Überwachung in Betracht zu ziehen. Je nach Schweregrad der

Leberenzymanomalien ist die Behandlung zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die

Behandlung dauerhaft abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenitätsrisiko

Tierversuche weisen möglicherweise auf ein potenzielles Karzinogenitätsrisiko hin (insbesondere inder Leber, siehe Abschnitt 5.3). Es wurden noch keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt und die

Daten zur langfristigen klinischen Sicherheit sind unzureichend. Daher kann ein Karzinogenitätsrisikobeim Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Vorasidenib kann den Fötus schädigen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Eswird empfohlen, bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung einen

Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlungund für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Frauen, die planen, ein Kind zu bekommen, sollte eine reproduktionsmedizinische Beratungempfohlen werden.

Vorasidenib kann die Konzentration von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern, daher wird diegleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während der Behandlungund für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Männliche Patienten

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten sichvor der Behandlung über die Kryokonservierung von Sperma beraten lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) nicht belegt. Vorasidenib sollte bei Patienten mitvorbestehenden schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) mit Vorsicht angewendetwerden und diese Patientengruppe sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen

Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Vorasidenib sollte bei diesen Patienten nicht angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Voranigo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei'.

In in vitro Untersuchungen wurde gezeigt, dass Vorasidenib ein starker Induktor ist, der den Pregnan-

X-Rezeptor (PXR) aktiviert und die Plasmakonzentration gleichzeitig verabreichter Medikamentebeeinflussen kann, die durch Enzyme oder Transporter metabolisiert oder transportiert werden, deren

Expression durch PXR vermittelt wird.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Vorasidenib

Die gleichzeitige Gabe von Vorasidenib mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin und

Ciprofloxacin) kann die Vorasidenib-Plasmakonzentration erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung vonstarken CYP1A2-Inhibitoren sollte vermieden werden, und während der Behandlung mit Vorasidenibsollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden, die keine starken Inhibitoren von CYP1A2sind.

In einer in vivo Arzneimittelinteraktionsstudie erhöhte die gleichzeitige Gabe von 20 mg Vorasidenibmit einem starken CYP1A2-Inhibitor (500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich über 14 Tage) diemaximale Plasmakonzentration von Vorasidenib (Cmax) um 29 % und die Fläche unter der

Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 153 %.

Moderate CYP1A2-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Vorasidenib mit moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und

Rifampicin) kann die Vorasidenib-Plasmakonzentration verringern. Ziehen Sie während der

Behandlung mit Vorasidenib alternative Therapien in Betracht, die keine moderaten CYP1A2-

Induktoren beinhalten.

Magensäure reduzierende Mittel

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vorasidenib nachgleichzeitiger Gabe von Vorasidenib mit dem Antazidum Omeprazol beobachtet.

Auswirkungen von Vorasidenib auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 (CYP)-Substrate mit enger therapeutischer Breite

Die gleichzeitige Gabe von Vorasidenib mit CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- oder

CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Amitriptylin, Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Dosulepin, Everolimus, Fentanyl, Fosphenytoin,

Ifosfamid, Imipramin, Phenobarbital, Phenytoin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Tamoxifen,

Trimipramin, Valproinsäure und Warfarin) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittelverringern. Die gleichzeitige Anwendung von Substraten dieser Enzyme mit enger therapeutischer

Breite sollte bei Patienten, die Vorasidenib einnehmen, vermieden werden.

Sensitive Substrate von CYP-Enzymen ohne enge therapeutische Breite

Die gleichzeitige Gabe von Vorasidenib mit sensitiven Substraten von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 oder CYP3A4 ohne enge therapeutische Breite (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Bupropion, Buspiron, Celecoxib, Darunavir, Ibrutinib, Midazolam, Repaglinid, Saquinavir, Tipranavirund Triazolam) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern. Ziehen Sie währendder Behandlung mit Vorasidenib alternative Therapien in Betracht, die keine sensitiven Substratedieser Enzyme sind.

Wechselwirkungen mit Transportern

In vitro ist Vorasidenib ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Gabe von Vorasidenib zusammen mit BCRP-Substraten (einschließlich, aber nicht beschränktauf Rosuvastatin) ist Vorsicht geboten.

Vorasidenib kann die Konzentrationen von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern, daher wirddie gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während der

Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4und 4.6).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit Vorasidenib ein

Schwangerschaftstest empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der

Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütunganwenden. Da der Einfluss von Vorasidenib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit vonsystemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethodenals zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zuvermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es liegen keine oder nur wenige Daten über die Anwendung von Vorasidenib bei schwangeren Frauenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Toxizität für die embryo-fötale Entwicklung gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Vorasidenib darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Verhütungsmittel anwenden, nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche

Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko für den Fötusaufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Vorasidenib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Stillensollte während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis unterbrochenwerden.

Es sind keine Daten am Menschen zu den Auswirkungen von Vorasidenib auf die Fertilität vorhanden.

Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an weiblichen und männlichen Tieren wurden

Auffälligkeiten bei den Fortpflanzungsorganen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische

Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Patientinnen und Patienten, die planen, ein Kind zubekommen, sollte eine reproduktionsmedizinische Beratung empfohlen werden, und Männer solltensich vor der Behandlung über die Kryokonservierung von Sperma beraten lassen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorasidenib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, einschließlich Anomalien der Laborwerte, waren ein erhöhter ALT-

Wert (59,3 %), ein erhöhter AST-Wert (45,5 %), ein erhöhter GGT-Wert (37,7 %), Ermüdung(36,5 %) und Durchfall (24,6 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad ≥ 3 waren erhöhte ALT- (9,6 %), erhöhte AST- (4,2 %) underhöhte GGT-Werte (3,0 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form einer Erhöhung der ALT-Werte traten bei 0,6 % der

Patienten auf, die Voranigo erhielten.

Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Vorasidenib aufgrund einer ALT-Wert-

Erhöhung ≥ Grad 3 wurde bei 3,0 % der Patienten berichtet.

Bei 18,6 % der mit Vorasidenib behandelten Patienten kam es zu einer Dosisunterbrechung aufgrundeiner Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Dosisunterbrechung erforderlichmachten, waren erhöhte ALT-Werte (14,4 %) und erhöhte AST-Werte (6,0 %).

Eine Dosisreduktion von Vorasidenib aufgrund einer Nebenwirkung trat bei 9,6 % der Patienten auf.

Die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, war ein erhöhter ALT-Wert (7,8 %).

Die Nebenwirkungen, die bei mit Vorasidenib behandelten Patienten gemeldet wurden, sind unten in

Tabelle 3 nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die in der INDIGO-Studie mit Vorasidenib behandeltwurden (Studie AG881-C-004) (N = 167)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und ades Lymphsystems Sehr häufig Thrombozytenzahl vermindert

Stoffwechsel- und Hyperglykämie

Ernährungsstörungen Häufig Appetit vermindert

Hypophosphatämie

Erkrankungen des

Nervensystems Sehr häufig Schwindelgefühl

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Häufig Dyspnoe

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz

Häufig Gastro-oesophageale Refluxkrankheit

Alanin-Aminotransferase erhöhta

Leber- und Sehr häufig Aspartat-Aminotransferase erhöhta

Gallenerkrankungen Gamma-Glutamyltransferase erhöhta

Häufig Alkalische Phosphatase erhöhta

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Sehr häufig Ermüdung

Verabreichungsorta Anomalie des Laborwertes, definiert als neu aufgetreten oder um mindestens einen Gradverschlechtert gegenüber dem Ausgangswert, oder der Ausgangswert ist unbekannt.

In der Studie AG881-C-004 traten bei 18,6 % der 167 mit Vorasidenib behandelten Patienten

Erhöhungen der ALT-Werte um das 3-fache des ULN und bei 8,4 % Erhöhungen der AST-Werte umdas 3-fache des ULN auf. Bei 1,2 % dieser Patienten traten gleichzeitig Erhöhungen der ALT- oder

AST-Werte um das 3-fache des ULN sowie des Gesamtbilirubins um das 2-fache des ULN auf. Die

Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins waren vorübergehend und besserten sich oderverschwanden mit einer Dosisänderung oder dem dauerhaften Absetzen der Behandlung (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei einem mit Vorasidenib behandelten Patienten wurden Leberversagen und

Lebernekrose beobachtet, und bei einem weiteren mit Vorasidenib behandelten Patienten wurde eine

Autoimmunhepatitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung wird sich die Toxizität wahrscheinlich als Verschlimmerung der mit

Vorasidenib assoziierten Nebenwirkungen manifestieren (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten solltenengmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Vorasidenib-Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel

ATC-Code: L01XM04

Vorasidenib ist ein Hemmstoff, der auf die mutierten Enzyme IDH1 und IDH2 abzielt. Bei Patientenmit einem Astrozytom oder Oligodendrogliom führen IDH1- und IDH2-Mutationen zu einer

Überproduktion des onkogenen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2- HG), was zu einer gestörten

Zelldifferenzierung führt, die zur Onkogenese beiträgt. Die Hemmung der mutierten Proteine IDH1und IDH2 durch Vorasidenib hemmt die anormale Produktion von 2-HG, was zu einer

Ausdifferenzierung der malignen Zellen und einer Verringerung ihrer Proliferation führt. Präklinische

Studien, die die Fähigkeit von Vorasidenib zur Verringerung der Tumorgröße untersuchen, wurdennicht durchgeführt.

Es wurde beobachtet, dass eine therapeutische Tagesdosis von Vorasidenib die 2-HG-Konzentrationenim Tumor bei Probanden mit IDH1- oder IDH2-mutiertem Gliom senkt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vorasidenib wurde in der INDIGO-Studie untersucht, einerrandomisierten (1:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit331 Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von ≥ 12 Jahren und einem Gewicht von ≥ 40 kg. Beiden teilnahmeberechtigten Patienten musste ein Astrozytom oder Oligodendrogliom des Grades 2gemäß den WHO-Kriterien von 2016 mit einer IDH1-R132-Mutation oder einer IDH2-R172-Mutationvorliegen; zudem mussten sie (einen) chirurgische(n) Eingriff(e), einschließlich Biopsie, subtotaler

Resektion oder vollständiger Resektion (gross total resection, GTR), als einzige Behandlung erhaltenhaben und nach Ansicht des Prüfarztes keine unmittelbare Notwendigkeit für eine Chemo- oder

Strahlentherapie aufweisen. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die eine im MRTauswertbare, messbare, nicht fortschreitende Erkrankung aufwiesen, die von einem verblindeten,unabhängigen Prüfungsausschuss (BIRC) bestätigt wurde. Patienten mit zentral bestätigter,fortschreitender Erkrankung durften teilnehmen, vorausgesetzt, das Fortschreiten war minimal, nichtnodulär, nicht messbar und hatte sich zwischen den beiden letzten Scans nicht verändert. Die

INDIGO-Studie schloss Patienten aus, die zuvor eine Anti-Tumor-Behandlung, einschließlich Chemo-oder Strahlentherapie, erhalten hatten. Der IDH1- oder IDH2-Mutationsstatus wurde prospektiv mitdem Oncomine Dx Target Test bestimmt.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Vorasidenib 40 mg oral einmal täglich oderein entsprechendes Placebo bis zum radiologischen Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einerinakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem lokalen 1p19q-Status(co-deletiert oder nicht co-deletiert) und der Ausgangsgröße des Tumors (Durchmesser ≥ 2 cm oder< 2 cm). Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, durften nach einer dokumentiertenradiologischen Krankheitsprogression auf Vorasidenib umgestellt werden, sofern sie nach Ansicht des

Prüfarztes nicht sofort eine Chemo- oder Strahlentherapie benötigten.

Das primäre Maß für die Wirksamkeit war das radiologische progressionsfreie Überleben (PFS), dasvon einem BIRC nach den modifizierten Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens in der

Neuroonkologie bei niedriggradigen Gliomen (modified Response Assessment in Neuro-Oncology for

Low Grade Glioma, RANO- LGG) (nur radiologische Progression) bewertet wurde.

Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der Patienten waren zwischen den

Behandlungsarmen ausgeglichen. Unter den 168 Patienten, die auf Vorasidenib randomisiert wurden,lag das Durchschnittsalter bei 41 Jahren (Spanne: 21 bis 71 Jahre), wobei 98,8 % der Patienten 18-64 Jahre alt waren. Ein einziger pädiatrischer Patient im Alter von 16 Jahren wurde auf Placeborandomisiert, und kein Patient unter 18 Jahren wurde auf Vorasidenib randomisiert. Die Mehrheit der

Patienten war männlich (60,1 %), 74,4 % waren Patienten weißer Hautfarbe, 3,0 % waren asiatischer

Herkunft, 1,2 % waren Patienten mit schwarzer Hautfarbe, 1,2 % andere und 19,6 % machten keine

Angaben; 53,6 % der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von 100, 45,8 %einen KPS von 90-80 und 0,6 % einen KPS von 70-60. Die meisten Patienten hatten mindestens einefrühere Operation wegen eines Glioms (75 %) und 25 % hatten ≥ 2 frühere Operationen. In beiden

Armen hatten 95 % der Patienten eine IDH1-R132-Mutation und 5 % eine IDH2-R172-Mutation.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für PFS sind in Tabelle 4 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004)

Voranigo

Wirksamkeitsparameter 40 mg täglich Placebo(n = 168) (n = 163)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl der Ereignisse, n (%)

Fortschreitende Erkrankung 47 (28,0) 88 (54,0)

Tod 0 0

Medianes PFS, Monate (95 % KI)a 27,7 (17,0; NE) 11,1 (11,0; 13,7)

Hazard Ratio (95 % KI)b 0,39 (0,27; 0,56)p-Wertc 0,000000067

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht schätzbar

Der vollständige Analysesatz umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden.a Das 95 %-Konfidenzintervall für den Median wurde nach der Methode von Brookmeyer und

Crowley berechnet.b Geschätzt mit dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, das um die folgenden Stratifikationsfaktorenbereinigt wurde: 1p19q-Status und Ausgangsgröße des Tumors.c Geschätzt anhand eines einseitigen stratifizierten Logrank-Tests. Das PFS wurde mit einemeinseitigen Wirksamkeitsgrad α-Level von 0,000359 getestet, basierend auf einer aktualisierten

Wirksamkeitsgrenze, die dem Informationsanteil von 82 % entspricht.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben nach BIRC-Review inder INDIGO-Studie

Eine aktualisierte PFS-Analyse des BIRC, die bei 96 % (N = 158) der Ereignisse durchgeführt wurde,bestätigte den Nutzen von Vorasidenib im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,35[95 % KI: 0,25, 0,49]). Nach 24 Monaten betrug die progressionsfreie Überlebensrate 59 % (95 % KI:48,4, 67,8) in der Vorasidenib-Gruppe und 26 % (95 % KI: 17,9, 35,3) in der Placebo-Gruppe. Dasmediane progressionsfreie Überleben (PFS) war für den Vorasidenib-Arm nicht schätzbar (95 % KI:22,1, nicht schätzbar) und betrug für den Placebo-Arm 11,4 (95 % KI: 11,1, 13,9) Monate.

Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

Die Anwendung von Vorasidenib bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit IDH1- oder

IDH2-mutiertem Astrozytom oder Oligodendrogliom wird durch pharmakokinetische Datenunterstützt, die zeigen, dass das Alter keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetikvon Vorasidenib hat (siehe Abschnitt 5.2).

Die Pharmakokinetik von Vorasidenib wurde bei Patienten mit niedriggradigem Gliom mit einer

IDH1- oder IDH2-Mutation und bei gesunden Probanden untersucht. Das pharmakokinetische Profilvon Vorasidenib ist bei Patienten mit niedriggradigem Gliom und gesunden Probanden ähnlich.

Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) für Vorasidenib2,0 Stunden, der geometrische Mittelwert der Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV %: 44), und dergeometrische Mittelwert der AUC betrug 2 860 h*ng/ml (CV %: 56). Im Steady State betrug dergeometrische Mittelwert der Cmax von Vorasidenib 133 ng/ml (CV %: 73) und der geometrische

Mittelwert der AUC 1 988 h*ng/ml (CV %: 95). Bei den meisten Patienten trat innerhalb von24 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels ein zweiter Plasmakonzentrationspeak auf, derjedoch niedriger war als der beobachtete Cmax-Wert 2 Stunden nach der Einnahme. Obwohl dieabsolute Bioverfügbarkeit nicht direkt bestimmt wurde, wird die Resorption von Vorasidenib für die40-mg-Filmtabletten als moderat bis hoch eingeschätzt.

Das Akkumulationsverhältnis betrug ungefähr 3,8 für Cmax und 4,4 für die AUC. Stabile Plasmaspiegelwurden nach 2 bis 3 Wochen bei einmaliger täglicher Einnahme erreicht.

Die mittlere Cmax und AUC von Vorasidenib stiegen um das 3,1- bzw. 1,4-fache, wenn Vorasidenibzusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme von Vorasidenib miteiner fettarmen Mahlzeit führte zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von Vorasidenib um das 2,3bzw. 1,4-fache (siehe Abschnitt 4.2).

Vorasidenib hat ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 3 930 l (CV %: 40). Das

Verteilungsvolumen von Vorasidenib nach einer einzigen Mikrodosis von 0,1 mg intravenös beträgt1 110 l. Die gebundene Plasmaproteinfraktion für Vorasidenib und AGI-69460 betrug 97 % bzw.87 %. Sowohl Vorasidenib als auch AGI-69460 binden bevorzugt an Serumalbumin und nicht ansaures Alpha-1-Glykoprotein. Das Blut-Plasma-Verhältnis von Vorasidenib liegt bei 0,87, das Blut-

Plasma-Verhältnis von AGI-69460 bei 1,38 und das Verhältnis von Hirntumor- zu

Plasmakonzentration von Vorasidenib bei 1,6.

Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 verstoffwechselt, mit vernachlässigbaren bis geringen

Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-abhängige Stoffwechselwege, können bis zu 30 % zur metabolischen Clearance von Vorasidenib inder Leber beitragen.

AGI-69460 ist ein nachgeschalteter aktiver Metabolit von Vorasidenib. Nach einer oralen

Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460336 Stunden, der beobachtete geometrische Mittelwert Cmax betrug 3,32 ng/ml (CV %: 55,6) undder geometrische Mittelwert der AUC0-t betrug 1 172 h*ng/ml (CV %: 61). Im Steady State betrugder geometrische Mittelwert von AGI-69460 Cmin,ss 111 ng/ml (CV %: 58) und der geometrische

Mittelwert der AUC0-4 an Tag 1 des 2. Zyklus betrug 190 h*ng/ml (CV %: 90).

In vitro besitzt Vorasidenib eine starke Induktionswirkung auf sensitive CYP3A4-Substrate und einemäßige Induktionswirkung auf empfindliche CYP2B6- und CYP2C19-Substrate (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Vorasidenib ein Inhibitor von BCRP ist. Vorasidenib hemmtnicht das P-Glykoprotein (P-gp) und den hepatischen Organo-Anion-Transporter (organic aniontransporting polypeptide, OATP)1B1. In-vitro ist AGI-69460 ein Inhibitor von BCRP und OATP1B3.

Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP oder der hepatischen Transporter OATP1B1 und

OATP1B3.

Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Dosis von Vorasidenib, die in einer Pulver-in-Kapsel-

Formulierung mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von < 34 % verabreicht wurde, wurde im Laufevon 44 Tagen ausgeschieden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der Großteil der verabreichten

Radioaktivität, die im Stuhl wiederdetektiert wurde, war unverändertes Vorasidenib (55 %), währendim Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen wurde.

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV %: 57), die effektive

Halbwertszeit liegt bei 63,2 Stunden (CV %: 75) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt14,0 l/h (CV %: 56).

Nach Verabreichung von Voranigo steigen Vorasidenib Cmax und AUC proportional zwischen 10 und40 mg an.

Bei älteren Patienten bis zu 75 Jahren wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung (eGFR > 40 ml/min/1,73 m2) hatten keine klinisch signifikanten

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei

Patienten mit einer eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 oder einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz istnicht bekannt.

Leberfuntionsstörung

Eine moderate Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) hatte keine klinischsignifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib und AGI-69460. Bei Patientenmit moderater Leberfunktionsstörung traten nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenibkeine klinisch relevanten Veränderungen der gesamten oder freien (ungebundenen) Vorasidenib-

Konzentrationen auf (ähnliche Vorasidenib-Cmax-Werte und ein Anstieg der Vorasidenib-AUC0-t um26,0 % wurden beobachtet, während die AGI-69460-Exposition abnahm). Die Pharmakokinetik von

Vorasidenib und AGI-69460 bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in

Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse, Ethnizität und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg)beobachtet. Bei weiblichen Patienten wurde eine 1,6-fach höhere Vorasidenib-Exposition im

Vergleich zu männlichen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische Daten zeigten, dass das Alter keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Vorasidenib hat. Es wird erwartet, dass die Exposition von Vorasidenib bei

Erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren ähnlich ist.

Die wichtigsten Zieltoxizitäten, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichungfestgestellt wurden, betreffen Leber, Magen-Darm-Trakt, Haut, Nieren, Skelettmuskeln,

Fortpflanzungsorgane und Brustdrüse.

Vorasidenib war im in-vitro-Test zur bakteriellen reversen Mutation (Ames-Test), im in-vitro-

Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten und im in-vivo-Mikronukleustest an

Rattenknochenmark nicht genotoxisch. AGI-69460, sein wichtigster zirkulierender Metabolit, war im

Ames-Test, im in-vitro-Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten und in den in-vivo-

Mikronukleus- und Comet-Tests an Rattenknochenmark nicht genotoxisch.

In der 13-wöchigen Studie an Affen wurde bei der primären Nekropsie eine Hyperplasie der Kupffer-

Zellen beobachtet, die sich nach der Erholungsphase bei der 8-fachen klinischen Expositionverschlimmerte. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse von Studien zur Toxizität bei Ratten auf einehormonelle Störung hin. Diese Befunde können auf ein potenzielles karzinogenes Risiko hindeuten.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Vorasidenib noch nicht durchgeführt.

Mit Vorasidenib wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsorgane wurden bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe nach Verabreichung von

Vorasidenib an Ratten festgestellt. Zu den unerwünschten Wirkungen auf die weiblichen

Fortpflanzungsorgane gehörten Atrophie der Eierstöcke, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses undder Vagina sowie Veränderungen des Östruszyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf

Nebenhoden (Zelltrümmer), Samenblase/Prostata (Atrophie) und Hoden (Gewicht, tubuläre

Degeneration) festgestellt. Diese Auswirkungen wurden in der 13-wöchigen Studie an Ratten bei derniedrigsten getesteten Dosis von 5 mg/kg/Tag beobachtet; dies entspricht einer Exposition, die 26-malhöher war als die menschliche Exposition bei einer Tagesdosis von 50 mg.

Vorasidenib verursachte eine embryo-fetale Toxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen (höhere

Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Verknöcherung, viszerale Missbildungen bei Niere und Hodenbei Ratten). Diese Auswirkungen traten bei Dosen auf, die im Vergleich zu Patienten, die dietherapeutische Tagesdosis erhielten, höher waren. Die NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

Expositionsverhältnisse bzgl. der embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen lagen bei 8,0bis 28,5 bzw. 1,1 bis 4,9 an den Trächtigkeitstagen 6 und 17 bei der Ratte und 6 und 19 beim

Kaninchen.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (enthält mikrokristalline Cellulose undcolloidales, wasserfreies Siliciumdioxid)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol (E1521)

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Hypromellose (E464)

Nicht zutreffend.

36 Monate.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße HDPE-Flasche mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen (PP) und einer mit

Polyethylen (PE) beschichteten Induktionshitzeversiegelung mit drei Silikagel-Trockenmitteln in

HDPE-Behältern. Packungsgröße von 30 Filmtabletten.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, das in der Tablettenflasche enthaltene Silikagel-

Trockenmittel nicht zu schlucken.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes cedex

Frankreich

EU/1/25/1912/001

EU/1/25/1912/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.