VICTOZA 6mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Victoza 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen

1 ml Lösung enthält 6 mg Liraglutid*. 1 Fertigpen enthält 18 mg Liraglutid in 3 ml.

* Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung; pH = 8,15.

Victoza wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 10 Jahren als Zusatz zu Diät undkörperlicher Aktivität angewendet

* als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder

Kontraindikation ungeeignet ist

* zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse, sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit beträgt die tägliche Anfangsdosis 0,6 mg

Liraglutid. Nach mindestens einer Woche sollte die Dosis auf 1,2 mg erhöht werden. Einige Patientenkönnen von einer Erhöhung der Dosis von 1,2 mg auf 1,8 mg profitieren. Um die Einstellung des

Blutzuckerspiegels zu verbessern, kann basierend auf dem Behandlungserfolg nach mindestens einerweiteren Woche die Dosis auf 1,8 mg erhöht werden. Höhere Tagesdosen als 1,8 mg werden nichtempfohlen.

Wird Victoza zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben, sollte eine Dosisreduktionvon Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken(siehe Abschnitt 4.4). Die Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff ist nur für erwachsene

Patienten zugelassen.

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten ist zur Anpassung der Dosis von Victoza nichterforderlich. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosisdes Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der

Behandlung mit Victoza und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosisschrittweise zu senken.

Besondere Populationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keinetherapeutischen Erfahrungen vor und daher kann Victoza zur Anwendung bei diesen Patienten nichtempfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann Victoza nichtempfohlen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 10 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Esliegen keine Daten für Kinder im Alter von unter 10 Jahren vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Victoza darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Victoza wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeitengegeben. Die subkutane Injektion kann in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die

Injektionsstelle und der Zeitpunkt der Gabe können ohne Dosisanpassung geändert werden. Nachdemder passendste Tageszeitpunkt gewählt wurde, sollte Victoza vorzugsweise zur gleichen Tageszeitinjiziert werden. Die Injektionsstellen sollten immer gewechselt werden, um das Risiko von

Amyloidablagerungen an der Injektionsstelle zu reduzieren (Siehe Abschnitt 4.8).

Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Liraglutid sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden.

Liraglutid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose beiinsulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulinvor (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart

Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Liraglutid bei diesen Patientennicht empfohlen.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte

Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutid wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mitvorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall, verbunden ist.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine

Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die

Behandlung mit Liraglutid nicht wieder aufzunehmen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Schilddrüsenerkrankung

Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse wie Struma wurde in klinischen

Studien und insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung berichtet. Liraglutidsollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten, die Liraglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Insulin erhalten,können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer

Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis gesenkt werden.

Bei Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, wurde über Anzeichen und Symptome von

Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagenberichtet. Patienten, die mit Liraglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungs-

Risiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und

Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.

Victoza enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, daher ist das Arzneimittel nahezu'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In vitro zeigte Liraglutid ein sehr geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mitanderen Wirkstoffen in Bezug auf Cytochrom P450 und die Plasmaproteinbindung.

Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oralangewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante

Verzögerung der Resorption, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Einige mit Liraglutidbehandelte Patienten berichteten von mindestens einer schweren Durchfall-Episode. Diarrhö kann die

Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimitteln beeinträchtigen.

Es wurde keine Interaktionsstudie durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit

Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereichhaben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-

Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Liraglutid eine häufigere

Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.

Paracetamol

Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittleretmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid nicht zu einer klinischrelevanten Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von

Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die

Cmax von Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während diemittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mitgeringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer

Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere tmax von

Digoxin war um 1-1,5 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer

Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war diemittlere tmax von Lisinopril um 6-8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von

Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 bzw. 13 %. Die tmax war bei beiden Wirkstoffen um1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition von

Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung beigleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.

Insulin

Bei Anwendung einer Einzeldosis Insulin detemir von 0,5 E/kg mit 1,8 mg Liraglutid im Steady Statebei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden weder pharmakokinetische nochpharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Liraglutid und Insulin detemir beobachtet.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Liraglutid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Liraglutid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; hier ist stattdessen die

Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine

Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Victoza abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Liraglutid in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien habengezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwandten Metaboliten in die

Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine

Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundmangelnder Erfahrung soll Victoza nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten Tierstudien bezüglich Fertilitätkeine schädlichen Effekte.

Victoza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahmeam Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen, besonders bei

Anwendung von Victoza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Insulin.

In fünf großen klinischen Phase-3a-Langzeitstudien wurden über 2.500 erwachsene Patienten mit

Victoza allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff (mit oder ohne

Metformin) oder Metformin plus Rosiglitazon behandelt.

Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale

Störungen: Übelkeit und Durchfall traten sehr häufig auf, während Erbrechen, Verstopfung,abdominale Schmerzen und Dyspepsie häufig waren. Zu Beginn der Therapie können diesegastrointestinalen Nebenwirkungen häufiger auftreten. Bei Fortsetzung der Behandlung verschwindendiese Reaktionen üblicherweise innerhalb weniger Tage oder Wochen. Kopfschmerzen und

Nasopharyngitis traten ebenfalls häufig auf. Zudem trat Hypoglykämie häufig, bei Anwendung von

Liraglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff sehr häufig auf. Schwere Hypoglykämienwurden hauptsächlich in Kombination mit Sulfonylharnstoff beobachtet.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in kontrollierten Langzeitstudien der Phase 3a, der

LEADER Studie (eine kardiovaskuläre Langzeit-Endpunktstudie) und durch Spontanmeldungen (nachder Markteinführung) berichtet wurden. Die Häufigkeiten von allen Ereignissen wurden auf Grundlageihres Auftretens in klinischen Phase-3a-Studien berechnet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der

Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres

Schweregrades angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen aus kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien, derkardiovaskulären Langzeit-Endpunktstudie (LEADER) sowie Spontanmeldungen(nach der Markteinführung)

Systemorgan-klassen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Unbekannt

MedDRA

Infektionen und Nasopharyn-parasitäre gitis

Erkrankungen Bronchitis

Erkrankungen des Anaphylak-

Immunsystems tische

Reaktionen

Stoffwechsel- und Hypoglykämie Dehydrierung

Ernährungsstörun- Anorexiegen Verminderter

Appetit

Erkrankungen des Kopfschmer- Dysgeusie

Nervensystems zen

Schwindel

Herzerkrankungen Erhöhte

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen Verzögerte Darmver- Pankreatitis

Gastrointestinal- Durchfall Dyspepsie Magen- schluss (einschließ-trakts Oberbauch- entleerung lich nekro-schmerzen tisierender

Obstipation Pankreatitis)

Gastritis

Flatulenz

Abdominelles

Spannungs-gefühl

Gastroösopha-geale Reflux-krankheit

Abdominale

Beschwerden

Zahnschmer-zen

Leber- und Gallen- Cholelithiasiserkrankungen Cholezystitis

Erkrankungen der Ausschlag Urtikaria Kutane

Haut und des Juckreiz Amyloidose

Unterhautzellge-webes

Erkrankungen der Beeinträch-

Nieren und tigung der

Harnwege Nierenfunk-tion

Systemorgan-klassen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Unbekannt

MedDRA

Akutes

Nierenversa-gen

Allgemeine Erschöpfung Unwohlsein

Erkrankungen und Reaktionen an

Beschwerden am der Injektions-

Verabreichungsort stelle

Untersuchungen Erhöhte

Lipase*

Erhöhte

Amylase*

* Aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen 3b und 4, sofern es gemessen wurde.

In einer klinischen Studie mit Liraglutid als Monotherapie war der Anteil an berichteten

Hypoglykämien bei Liraglutid geringer als bei Patienten, die mit einem aktiven Vergleichspräparat(Glimepirid) behandelt wurden. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungendes Gastrointestinaltrakts, Infektionen und parasitäre Erkrankungen.

Die meisten bestätigten Hypoglykämien in klinischen Studien waren leicht. In der Studie, in der

Liraglutid als Monotherapie angewendet wurde, wurde keine schwere Hypoglykämie beobachtet.

Schwere Hypoglykämien können gelegentlich auftreten und wurden hauptsächlich beobachtet, wenn

Liraglutid mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurde (0,02 Ereignisse/Patientenjahr). Bei

Anwendung von Liraglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffenwurden sehr wenige Hypoglykämien beobachtet (0,001 Ereignisse/Patientenjahr). Das Risiko einer

Hypoglykämie ist bei der kombinierten Anwendung von Basalinsulin und Liraglutid gering(1,0 Ereignisse pro Patientenjahr, siehe Abschnitt 5.1). In der LEADER Studie wurden schwere

Hypoglykämien mit Liraglutid gegenüber Placebo weniger häufig berichtet (1,0 gegenüber1,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre; geschätztes Inzidenzratenverhältnis 0,69 [0,51 bis 0,93])(siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die zu Behandlungsbeginn und mindestens in den nachfolgenden26 Wochen mit Mischinsulin behandelt wurden, war die Rate schwerer Hypoglykämien sowohl für

Liraglutid als auch für Placebo 2,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Wurde Liraglutid mit Metformin kombiniert, berichteten 20,7 % der Patienten von einem mindestenseinmaligen Auftreten von Übelkeit und 12,6 % der Patienten von einem mindestens einmaligen

Auftreten von Durchfall. Bei Kombination von Liraglutid mit einem Sulfonylharnstoff berichteten9,1 % der Patienten von einem mindestens einmaligen Auftreten von Übelkeit und 7,9 % der Patientenvon mindestens einer Durchfall-Episode. Das Auftreten von Übelkeit und Durchfall war meist leichtbis mittelschwer sowie dosisabhängig. Unter fortgesetzter Behandlung nahmen Häufigkeit und

Schweregrad bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, ab.

Bei Patienten > 70 Jahre können unter der Behandlung mit Liraglutid häufiger gastrointestinale

Beschwerden auftreten.

Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min bzw. 30-59 ml/min) können unter der Behandlung mit Liraglutid häufiger gastrointestinale

Beschwerden haben.

In kontrollierten klinischen Langzeitstudien der Phase 3a mit Liraglutid wurden wenige Fälle von

Cholelithiasis (0,4 %) und Cholezystitis (0,1 %) berichtet. In der LEADER Studie war die Häufigkeitvon Cholelithiasis bzw. Cholezystitis 1,5 % bzw. 1,1 % für Liraglutid und 1,1 % bzw. 0,7 % für

Placebo (siehe Abschnitt 5.1).

Kutane Amyloidose

Kutane Amyloidose kann an der Injektiosstelle auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Studienabbruch

Bei kontrollierten Langzeitstudien (mindestens 26 Wochen) betrug die Häufigkeit des Absetzens der

Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen bei mit Liraglutid behandelten Patienten 7,8 % undbei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, 3,4 %. Bei Patienten, die mit

Liraglutid behandelt wurden, waren Übelkeit (2,8 % der Patienten) und Erbrechen (1,5 %) diehäufigsten Nebenwirkungen, die zum Studienabbruch (Absetzen der Studienmedikation) führten.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei ca. 2 % der Patienten berichtet, die Victoza inkontrollierten Langzeitstudien (mindestens 26 Wochen) erhielten. Diese Reaktionen warenüblicherweise gering ausgeprägt.

In kontrollierten klinischen Langzeitstudien der Phase 3 mit Victoza wurden wenige Fälle von akuter

Pankreatitis berichtet (< 0,2 %). Pankreatitis wurde auch bei Anwendung nach der Markteinführungberichtet. In der LEADER Studie war die Häufigkeit bestätigter akuter Pankreatitiden 0,4 % für

Liraglutid bzw. 0,5 % für Placebo (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Allergische Reaktionen inklusive Urtikaria, Ausschlag und Juckreiz wurden bei der Anwendung von

Victoza nach der Markteinführung gemeldet.

Einige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie niedrigem Blutdruck,

Herzklopfen, Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Victoza nach der

Markteinführung gemeldet. Bei allen klinischen Langzeitstudien mit Victoza wurden wenige Fälle von

Angioödemen berichtet (0,05 %).

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen und Kindern abdem Alter von 10 Jahren vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Die Ratebestätigter Hypoglykämien war mit Liraglutid höher (0,58 Ereignisse/Patientenjahr) verglichen mit

Placebo (0,29 Ereignisse/Patientenjahr). Bei Patienten, die vor einer bestätigten Hypoglykämie mit

Insulin behandelt wurden, war die Rate mit Liraglutid höher (1,82 Ereignisse/Patientenjahr) verglichenmit Placebo (0,91 Ereignisse/Patientenjahr). Es traten keine schweren Hypoglykämien in der

Behandlungsgruppe mit Liraglutid auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien und bei der Anwendung nach Markteinführung wurden Überdosierungen von biszum 40-fachen (72 mg) der empfohlenen Erhaltungsdosis berichtet. Die berichteten Ereignisseschließen schwere Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und schwere Hypoglykämie ein.

Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend denklinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglich klinischer

Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel muss überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten.

ATC-Code: A10BJ02

Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97 % zum humanen GLP-1, dasan den GLP-1-Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor fürnatives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glucoseabhängige Insulinsekretion vonpankreatischen Betazellen steigert. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 weist Liraglutid bei Menschenein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil auf, das für die einmal tägliche

Anwendung geeignet ist. Das protrahierte Wirkprofil nach subkutaner Gabe basiert auf drei

Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorption führt, Bindung an Albumin undhöhere enzymatische Stabilität gegenüber Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) und der neutralen

Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt,was zu einer Zunahme von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. Liraglutid stimuliertglucoseabhängig die Insulinsekretion, während es gleichzeitig - ebenfalls glucoseabhängig - eineunangemessen hohe Sekretion von Glucagon senkt. Folglich wird bei hohem Blutzuckerspiegel die

Sekretion von Insulin stimuliert und die von Glucagon gehemmt. Während einer Hypoglykämieverringert Liraglutid dagegen die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des

Magens einher. Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch Mechanismen,die ein schwächeres Hungergefühl und geringere Energieaufnahme mit sich bringen, GLP-1 ist einphysiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue

Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt.

In tierexperimentellen Studien führte die periphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahmein bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über diespezifische Aktivierung des GLP-1-Rezeptors (GLP-1-R) zu einem Anstieg der wichtigsten

Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignale führte und damit zu einemgeringeren Körpergewicht.

GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des

Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der

Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte

Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größebereits bestehender Plaques.

Liraglutid hat eine Wirkdauer von 24 Stunden und verbessert die glykämische Kontrolle bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 durch Senken des postprandialen und des Nüchternblutzuckers.

Sowohl eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus.

Es wurden fünf doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-3a-Studien bei

Erwachsenen zur Beurteilung der Wirkung von Liraglutid auf die glykämische Kontrolle durchgeführt(Tabelle 2). Verglichen mit Placebo führte die Behandlung mit Liraglutid zu einer klinisch undstatistisch signifikanten Verbesserung des glykierten Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie despostprandialen und des Nüchternblutzuckers.

In diese Studien wurden 3.978 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus eingeschlossen (2.501 Patientenwurden mit Liraglutid behandelt), 53,7 % waren Männer und 46,3 % waren Frauen, 797 Patienten(508 wurden mit Liraglutid behandelt) waren ≥ 65 Jahre alt und 113 Patienten (66 wurden mit

Liraglutid behandelt) waren ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden weitere Studien mit Liraglutid durchgeführt, die 1.901 Patienten in vier unverblindeten,randomisierten, kontrollierten klinischen Studien einschlossen (464, 658, 323 und 177 Patienten pro

Studie eingeschlossen), sowie eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (279

Patienten).

Eine große kardiovaskuläre Endpunktstudie (die LEADER Studie) wurde ebenfalls mit Liraglutid bei9.340 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt.

* Glykämische Kontrolle

Eine 52-wöchige Monotherapie von Liraglutid führte zu einer statistisch signifikanten undanhaltenden Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu 8 mg Glimepirid (-0,84 % für1,2 mg, -1,14 % für 1,8 mg gegenüber -0,51 % für das Vergleichspräparat) bei Patienten, die vorherentweder durch eine Diät und körperliche Aktivität oder durch eine orale antidiabetische

Monotherapie (OAD), mit höchstens der halbmaximalen Dosis, behandelt wurden (Tabelle 2).

Kombination mit oralen Antidiabetika

Eine 26-wöchige Kombinationstherapie von Liraglutid mit Metformin, Glimepirid oder Metforminund Rosiglitazon oder SGLT2i ± Metformin führte zu einer statistisch signifikanten und anhaltenden

Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (Tabelle 2).

Tabelle 2 Liraglutid klinische Phase-3-Studien als Monotherapie (52 Wochen) und in

Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)n Mittlerer Änderung Patienten, Mittlerer Änderung

HbA1c- des HbA1c- die einen Ausgangs- des Körper-

Ausgangs- Wertes im HbA1c- wert des gewichts imwert (%) Mittel Wert < 7 % Körper- Mittelgegenüber erreichen gewichts gegenüberdem (%) (kg) dem

Ausgangs- Ausgangs-wert (%) wert (kg)

Liraglutid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05**

Liraglutid 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91; 62,03 92,6 -2,45**

Glimepirid 8 mg/Tag 248 8,23 -0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag)

Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58**

Liraglutid 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41; 66,32 88,0 -2,79**

Placebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,51

Glimepirid 4 mg/Tag 242 8,4 -0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95

Zusatz zu Glimepirid (4 mg/Tag)

Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32**

Liraglutid 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61; 55,92 83,0 -0,23**

Placebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 -0,10

Rosiglitazon 4 mg/Tag 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag) + Rosiglitazon (4 mg zweimal täglich)n Mittlerer Änderung Patienten, Mittlerer Änderung

HbA1c- des HbA1c- die einen Ausgangs- des Körper-

Ausgangs- Wertes im HbA1c- wert des gewichts imwert (%) Mittel Wert < 7 % Körper- Mittelgegenüber erreichen gewichts gegenüberdem (%) (kg) dem

Ausgangs- Ausgangs-wert (%) wert (kg)

Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02

Liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02

Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag) + Glimepirid (4 mg/Tag)

Liraglutid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81**

Placebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42

Insulin glargin4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62

Zusatz zu SGLT2i5 ± Metformin (≥1500 mg/Tag)

Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92

Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06

*Überlegenheit (p < 0,01) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat; **Überlegenheit (p < 0,0001) gegenüberdem aktiven Vergleichspräparat; ***Überlegenheit (p < 0,001) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat,†Nicht-Unterlegenheit (p < 0,0001) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat1alle Patienten; 2vorherige orale antidiabetische Monotherapie (OAD); 3Patienten mit vorheriger Diät-

Behandlung5Kombination von Victoza mit SGLT2i wurde für alle zugelassenen Dosen von SGLT2i untersucht4Die Dosierung von Insulin glargin erfolgte unverblindet und beruhte auf der Richtlinie zur Titration von Insulinglargin. Die Dosierung von Insulin glargin wurde vom Patienten nach Anweisung des Prüfarztes festgelegt:

Richtlinie zur Titration von Insulin glargin

Selbst gemessene Nüchtern-Plasma-Glucose Erhöhung der Dosis von Insulin glargin (I.E.)≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Zielwert Keine Anpassung>5,5 und <6,7 mmol/l (>100 und <120 mg/dl) 0-2 I.E.a≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 I.E.

a Entsprechend der individuellen Empfehlung des Prüfarztes beim vorangegangenen Besuch, beispielsweiseabhängig davon, ob der Patient eine Hypoglykämie hatte.

Kombination mit Insulin

In einer 104-wöchigen klinischen Studie erreichten 57 % der Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit

Insulin degludec in Kombination mit Metformin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert < 7 %, unddie übrigen Patienten verblieben in einer 26-wöchigen unverblindeten Studie und wurden für diezusätzliche Gabe von Liraglutid oder einer Einzeldosis Insulin aspart (mit der größten Mahlzeit)randomisiert. In dem Insulin degludec + Liraglutid-Studienarm wurde die Insulindosis um 20 %reduziert, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Die zusätzliche Gabe von Liraglutidführte zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes (-0,73 % für Liraglutidgegenüber -0,40 % für das Vergleichspräparat) und des Körpergewichts (-3,03 gegenüber 0,72 kg).

Bei der zusätzlichen Gabe von Liraglutid war die Anzahl hypoglykämischer Episoden (pro

Patientenjahr der Exposition) statistisch signifikant niedriger, verglichen mit der zusätzlichen Gabeeiner Einzeldosis Insulin aspart (1,0 gegenüber 8,15; Verhältnis: 0,13; 95 % KI: 0,08 bis 0,21).

In einer 52-wöchigen klinischen Studie resultierte die zusätzliche Gabe von Insulin detemir zu 1,8 mg

Liraglutid und Metformin bei Patienten, die ihre glykämischen Zielwerte mit Liraglutid und

Metformin allein nicht erreichten, in einer Abnahme des HbA1c-Wertes im Vergleich zum

Ausgangswert um 0,54 %, verglichen mit 0,20 % in der Kontrollgruppe mit 1,8 mg Liraglutid und

Metformin. Die Gewichtsabnahme blieb erhalten. Es gab eine leichte Zunahme des Auftretens leichterhypoglykämischer Episoden (0,23 gegenüber 0,03 Ereignissen pro Patientenjahr).

In der LEADER Studie (siehe Unterabschnitt Kardiovaskuläre Bewertung) wurden 873 Patienten mit

Mischinsulin (mit oder ohne OAD) zu Studienbeginn und mindestens für die folgenden 26 Wochenbehandelt. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert war 8,7 % für Liraglutid und Placebo. In Woche 26 wardie geschätzte Änderung des HbA1c-Wertes im Mittel gegenüber dem Ausgangswert -1,4 %bzw. -0,5 % für Liraglutid bzw. Placebo, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,9[-1,00; -0,70] 95% KI. Das Sicherheitsprofil von Liraglutid in Kombination mit Mischinsulin warinsgesamt vergleichbar mit dem für Placebo in Kombination mit Mischinsulin (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer doppelblinden Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Liraglutid als Zusatz zu

Insulin und/oder oralen Antidiabetika (OAD) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und mittelschwerer

Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo untersuchte, war Liraglutid der Placebo-

Behandlung in der Senkung des HbA1c-Wertes (-1,05 % gegenüber -0,38 %) nach 26 Wochenüberlegen. Mit Liraglutid erreichten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten einen HbA1c-

Wert unter 7 % (52,8 % gegenüber 19,5 %). In beiden Gruppen wurde eine Abnahme des

Körpergewichts beobachtet: -2,4 kg mit Liraglutid gegenüber -1,09 kg mit Placebo. Es bestand einvergleichbares Risiko für hypoglykämische Episoden zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das

Sicherheitsprofil von Liraglutid war im Allgemeinen dem in anderen Studien mit Liraglutidbeobachteten ähnlich.

* Anteil der Patienten, bei denen eine Senkung des HbA1c-Wertes erreicht wurde

Liraglutid allein führte nach 52 Wochen zu einem statistisch signifikant höheren Anteil an Patienten,die einen HbA1c-Wert ≤ 6,5 % erreichten, als bei Patienten, die Glimepirid erhielten (37,6 % für1,8 mg und 28,0 % für 1,2 mg gegenüber 16,2 % für das Vergleichspräparat).

Eine Kombinationstherapie von Liraglutid mit Metformin, Glimepirid, Metformin und Rosiglitazonoder SGLT2i ± Metformin führte nach 26 Wochen zu einem statistisch signifikant höheren Anteil an

Patienten, die einen HbA1c-Wert ≤ 6,5 % erreichten, als bei Patienten, die diese Wirkstoffe alleinerhielten.

* Nüchternblutzucker

Die Behandlung mit Liraglutid allein und in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetikaführte zu einer Senkung des Nüchternblutzuckers von 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Dieser

Rückgang wurde in den ersten beiden Behandlungswochen beobachtet.

* Postprandialer Blutzucker

Liraglutid senkte den postprandialen Blutzucker nach allen drei Hauptmahlzeiten um 31-49 mg/dl(1,68-2,71 mmol/l).

* Betazellfunktion

Klinische Studien mit Liraglutid weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Dabei wurden

Messungen wie das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) und das

Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt. Nach 52-wöchiger Behandlung mit Liraglutidwurde bei einer Subgruppe von Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 29) eine Verbesserung von ersterund zweiter Phase der Insulinausschüttung nachgewiesen.

* Körpergewicht

Die Behandlung mit Liraglutid in Kombination mit Metformin, Metformin und Glimepirid, Metforminund Rosiglitazon oder SGLT2i mit oder ohne Metformin war verglichen mit Placebo mit eineranhaltenden Gewichtsreduktion im Bereich von 0,86 kg bis 2,62 kg verbunden.

Eine stärkere Gewichtsreduktion wurde mit steigendem Ausgangswert für den Body Mass Index(BMI) beobachtet.

* Kardiovaskuläre Bewertung

Die Post-hoc Analyse von ernsten schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen(kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen intermediären und Langzeitstudien der

Phasen 2 und 3 (von 26 bis zu 100 Wochen Dauer), bei denen 5.607 Patienten eingeschlossen waren(3.651 wendeten Liraglutid an), zeigte keinen Anstieg des kardiovaskulären Risikos (die Inzidenzratiobetrug für Liraglutid 0,75 (95 % KI: 0,35; 1,63) gegenüber allen Vergleichspräparaten.

Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results(LEADER) Studie war eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie.9.340 Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid (4.668) oder Placebo (4.672) zugeteilt,beides als Ergänzung zu einer Standardtherapie für HbA1c und kardiovaskuläre (KV) Risikofaktoren.

Der primäre Endpunkt oder der Gesundheitszustand am Ende der Studie war für 99,7 % bzw. 99,6 %der Teilnehmer, die zu Liraglutid bzw. Placebo randomisiert waren, verfügbar. Die Dauer des

Beobachtungszeitraums betrug mindestens 3,5 und höchstens 5 Jahre. Die Studienpopulation umfasste

Patienten ≥ 65 Jahre (n = 4.329) und ≥ 75 Jahre (n = 836) und Patienten mit leichter (n = 3.907),mittelschwerer (n = 1.934) oder schwerer (n = 224) Einschränkung der Nierenfunktion. Das

Durchschnittsalter war 64 Jahre und der durchschnittliche BMI war 32,5 kg/m2. Die durchschnittliche

Dauer des Diabetes war 12,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Liraglutid war hinsichtlich der Prävention von

MACE gegenüber Placebo überlegen (Abbildung 1). Die geschätzte Hazard Ratio für alle 3 MACE

Komponenten war durchgängig unter 1.

Liraglutid reduzierte ebenfalls signifikant das Risiko erweiterter MACE (primäre MACE, instabile

Angina pectoris, die zu einem stationären Aufenthalt führte, koronare Revaskularisation, stationärer

Aufenthalt aufgrund einer Herzinsuffizienz) und anderer sekundärer Endpunkte (Abbildung 2).

Placebo

Victoza

HR: 0,8795 % KI [0,78; 0,97]p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheitp = 0,005 für Überlegenheit

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Risikopatienten

Placebo 4.672 4.587 4.473 4.352 4.237 4.123 4.010 3.914 1.543 407

Victoza 4.668 4.593 4.496 4.400 4.280 4.172 4.072 3.982 1.562 424

FAS: Gesamtgruppe (full analysis set)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE -

Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)

Patienten mit Ereignis (%)

Hazard Ratio Victoza n Placebo n(95 % KI) (%) (%)

FAS 4.668 4.672(100) (100)

Primärer Endpunkt - MACE 0,87 608 694(0,78-0,97) (13,0) (14,9)

Komponenten von MACE:

Kardiovaskulärer Tod 0,78 219 278(0,66-0,93) (4,7) (6,0)0,89

Nicht-tödlicher Schlaganfall 159 177(0,72-1.11) (3,4) (3,8)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 0,88 281 317(0,75-1,03) (6,0) (6,8)

Erweiterte MACE 0,88 948 1.062(0,81-0,96) (20,3) (22,7)

Zusätzliche Komponenten erweiterter MACE:

Instabile Angina pectoris (stationärer 0,98 122 124

Aufenthalt) (0,76-1,26) (2,6) (2,7)0,91 405 441

Koronare Revaskularisation (0,80-1,04) (8,7) (9,4)0,87 218 248

Herzinsuffizienz (stationärer Aufenthalt) (0,73-1,05) (4,7) (5,3)

Andere sekundäre Endpunkte:

Todesfälle jeglicher Ursachen 0,85 381 447(0,74-0,97) (8,2) (9,6)0,95

Nicht-kardiovaskuläre Todesfälle 162 169(0,77-1,18) (3,5) (3,6)

FAS: Gesamtanalyse (full analysis set)

KI: Konfidenzintervall 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2

MACE: Major Adverse Cardiovascular Event Begünstigt Begünstigt%: Anteil der Patienten mit Ereignis in Prozent Victoza Placebon: Anzahl der Patienten

Abbildung 2: Forest plot der Analyse individueller kardiovaskulärer Ereignisarten -

Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)

Eine signifikante und anhaltende Reduktion des HbA1c-Wertes wurde von Behandlungsbeginn bis zu

Monat 36 mit Liraglutid gegenüber Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, beobachtet(-1,16 % gegenüber -0,77 %; geschätzter Behandlungsunterschied [ETD (estimated treatmentdifference)] -0,40 % [-0,45; -0,34]). Der Bedarf einer Intensivierung der Insulinbehandlung bei

Insulin-naiven Patienten wurde mit Liraglutid gegenüber Placebo (gegenüber dem

Behandlungsbeginn) um 48 % reduziert (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

* Blutdruck und Herzfrequenz

Über die Dauer der Phase-3a-Studien verringerte Liraglutid den systolischen Blutdruck im

Durchschnitt um 2,3 bis 6,7 mmHg gegenüber dem Ausgangswert und im Vergleich zum aktiven

Vergleichspräparat war die Abnahme 1,9 bis 4,5 mmHg.

Eine durchschnittliche Zunahme der Herzfrequenz vom Ausgangswert von 2 bis 3 Schlägen pro

Minute wurde mit Liraglutid in klinischen Langzeitstudien einschließlich LEADER beobachtet. In der

LEADER Studie wurde kein klinischer Langzeiteffekt einer erhöhten Herzrate auf das Risikokardiovaskulärer Ereignisse beobachtet.

* Mikrovaskuläre Bewertung

Die Ergebnisse in der LEADER Studie bezüglich mikrovasulärer Ereignisse beinhalteten

Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten Auftreten eines mikrovaskulären

Ereignisses für Liraglutid gegenüber Placebo hatte eine HR von 0,84 [0,73; 0,97]. Die HR für

Liraglutid gegenüber Placebo war 0,78 [0,67; 0,92] bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses einer

Nephropathie und 1,15 [0,87; 1,52] bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses einer Retinopathie.

* Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Liraglutid gerichtete

Antikörper bilden. Im Durchschnitt bildeten 8,6 % der Patienten Antikörper. Die Bildung von

Antikörpern ist nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.

In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Victoza im

Vergleich zu Placebo als Zusatz zu Metformin ± Insulin bei Jugendlichen und Kindern ab dem Altervon 10 Jahren mit Typ 2 Diabetes verglichen wurde, war Victoza der Behandlung mit Placebohinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,06, [-1,65, 0,46]). Der

Behandlungsunterschied hinsichtlich HbA1c betrug 1,3 % nach einer unverblindeten Verlängerung vonzusätzlich 26 Wochen und bestätigte die anhaltende glykämische Kontrolle mit Victoza.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Vicotza war vergleichbar mit dem, welches bei mit

Victoza behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

Basierend auf einer adäquaten glykämischen Kontrolle oder Verträglichkeit verblieben 30 % der

Studienteilnehmer bei einer Dosis von 0,6 mg, 17 % steigerten die Dosis auf 1,2 mg und 53 %steigerten die Dosis auf 1,8 mg.

Weitere klinische Daten

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) und

Sitagliptin (ein DPP-4-Inhibitor, 100 mg) bei Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellungunter einer Metformin-Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c 8,5 %), war Liraglutid inbeiden Dosierungen der Behandlung mit Sitagliptin hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26

Wochen statistisch signifikant überlegen (-1,24 %, -1,50 % gegenüber -0,90 %, p < 0,0001). Patienten,die mit Liraglutid behandelt wurden, zeigten eine signifikante Abnahme des Körpergewichts im

Vergleich zu den mit Sitagliptin behandelten Patienten (-2,9 kg und -3,4 kg gegenüber -1,0 kg,p < 0,0001). Bei den mit Liraglutid behandelten Patienten trat zu einem größeren Anteilvorübergehende Übelkeit auf im Vergleich zu den mit Sitagliptin behandelten Patienten (20,8 % und27,1 % unter Liraglutid gegenüber 4,6 % unter Sitagliptin). Die HbA1c-Senkung und die nach 26

Wochen der Behandlung mit Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) beobachtete Überlegenheit gegenüber

Sitagliptin wurden nach 52 Behandlungswochen aufrecht erhalten (-1,29 % und -1,51 %gegenüber -0,88 %, p < 0,0001). Die Umstellung von Patienten von Sitagliptin auf Liraglutid nach52 Behandlungswochen resultierte in einer zusätzlichen und statistisch signifikanten HbA1c-Senkung(-0,24 % und -0,45 %, 95 % KI: -0,41 bis -0,07 und -0,67 bis -0,23) zum Zeitpunkt Woche 78, eineformale Kontrollgruppe stand jedoch nicht zur Verfügung.

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich 1,8 mg Liraglutidund zweimal täglich 10 µg Exenatid bei Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellung untereiner Metformin- und/oder Sulfonylharnstoff-Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c8,3 %), war Liraglutid der Behandlung mit Exenatid hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26

Wochen statistisch signifikant überlegen (-1,12 % gegenüber -0,79 %; geschätzter

Behandlungsunterschied: -0,33; 95 % KI: -0,47 bis -0,18). Mit Liraglutid erreichten im Vergleich mit

Exenatid signifikant mehr Patienten einen HbA1c unter 7 % (54,2 % gegenüber 43,4 %, p = 0,0015).

Beide Behandlungen resultierten in einer durchschnittlichen Gewichtsabnahme von näherungsweise3 kg. Die Umstellung von Patienten von Exenatid auf Liraglutid nach 26 Behandlungswochenresultierte in einer zusätzlichen und statistisch signifikanten HbA1c-Senkung (-0,32 %, 95 % KI: -0,41bis -0,24) zum Zeitpunkt Woche 40, eine formale Kontrollgruppe stand jedoch nicht zur Verfügung.

Während der 26 Wochen ereigneten sich 12 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei235 Patienten (5,1 %), die Liraglutid anwendeten, während bei 232 Patienten, die Exenatidanwendeten, 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (2,6 %). Bezüglich der von den

Ereignissen betroffenen Systemorganklassen gab es kein konsistentes Muster.

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Liraglutid und 20 µg

Lixisenatid bei 404 Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellung unter einer Metformin-

Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c 8,4 %), war Liraglutid der Behandlung mit

Lixisenatid hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,83 %gegenüber -1,21 %, p < 0,0001). Mit Liraglutid erreichten im Vergleich mit Lixisenatid signifikantmehr Patienten einen HbA1c unter 7 % (74,2 % gegenüber 45,5 %, p < 0,0001), sowie einen HbA1c-

Zielwert unter oder gleich 6,5 % (54,6 % gegenüber 26,2 %, p < 0,0001). Eine Gewichtsabnahmewurde bei beiden Behandlungsgruppen beobachtet (-4,3 kg mit Liraglutid und -3,7 kg mit Lixisenatid).

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse wurden unter der Behandlung mit Liraglutid häufigerberichtet (43,6 % gegenüber 37,1 %).

Die Resorption von Liraglutid nach subkutaner Gabe ist langsam, die Maximalkonzentration wird 8-12 Stunden nach der Dosierung erreicht. Bei einer subkutanen Einzeldosis von 0,6 mg betrug dieermittelte maximale Liraglutid-Konzentration 9,4 nmol/l (durchschnittliches Körpergewicht ungefähr73 kg). Bei 1,8 mg Liraglutid erreichte die durchschnittliche Konzentration im Steady State (AUCτ/24)ca. 34 nmol/l (durchschnittliches Körpergewicht ungefähr 76 kg). Mit zunehmendem Körpergewichtsinkt die Liraglutid-Exposition. Die Liraglutid-Exposition stieg proportional mit der Dosis. Nach Gabeeiner Einzeldosis Liraglutid betrug der intraindividuelle Variationskoeffizient für die AUC 11 %.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe von Liraglutid liegt bei ungefähr 55 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe beträgt 11-17 l. Das mittlere

Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Liraglutid ist 0,07 l/kg. Liraglutid ist stark an

Plasmaproteine gebunden (> 98 %).

In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis radioaktiv markierten [3H]-Liraglutids bei gesunden

Probanden war intaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Nebenmetabolite wurdennachgewiesen (≤ 9 % und ≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma). Liraglutid wirdauf ähnliche Weise wie große Proteine metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als

Haupteliminationsweg identifiziert wurde.

Nach einer Dosis [3H]-Liraglutid wurde kein intaktes Liraglutid in Urin oder Fäzes nachgewiesen. Nurein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als Liraglutid-verwandte Metabolite in Urinoder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die Radioaktivität in Urin und Fäzes wurde hauptsächlichin den ersten 6-8 Tagen ausgeschieden und stimmte jeweils mit den drei Nebenmetaboliten überein.

Die mittlere Clearance nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis Liraglutid beträgt ungefähr 1,2 l/h miteiner Eliminationshalbwertszeit von ca. 13 Stunden.

Ausgehend von Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie bei gesunden Probanden undpopulationspharmakokinetischen Datenanalysen von Patienten (18 bis 80 Jahre) hat das Alter keineklinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid.

Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen von männlichen undweiblichen Patienten und einer pharmakokinetischen Studie bei gesunden Probanden hat das

Geschlecht keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid.

Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen bei weißen, schwarzen,asiatischen und lateinamerikanischen Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinischrelevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid.

Adipositas

Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass der Body Mass Index (BMI) keinesignifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid hat.

In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mitunterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probandenwar die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um13-23 % vermindert.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die

Exposition deutlich geringer (44 %).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutid-Exposition im Vergleich zu Personen mitnormaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min)

Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.

Ebenso wiesen Patienten mit Typ 2 Diabetes und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion(CrCl 30-59 ml/min, siehe Abschnitt 5.1) in einer 26-wöchigen klinischen Studie eine 26 % niedrigere

Liraglutid-Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ 2 Diabetes mit normaler Nierenfunktion oderleichter Einschränkung der Nierenfunktion auf, die in einer separaten Studie eingeschlossen waren.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichenmit Typ 2 Diabetes ab dem Alter von 10 Jahren untersucht. Die Liraglutid-Exposition war bei

Jugendlichen und Kindern vergleichbar mit der bei Erwachsenen beobachteten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-Zelltumoren der

Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nicht beobachtet.

Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nicht beobachtet. Diese

Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-

Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die

Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossenwerden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber beider höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendungvon Victoza während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen

Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Rattenund Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Victoza war bei Ratten das neonatale

Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem

Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere

Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der

Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Phenol

Wasser für Injektionszwecke

Werden Victoza Substanzen hinzugefügt, können diese zu einer Degradation von Liraglutid führen.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Nach Anbruch: 1 Monat.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8°C).

Nicht einfrieren.

Nicht in der Nähe des Gefrierfachs lagern.

Nach Anbruch: Unter 30 °C lagern, oder im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Patrone aus Glas (Glasart I) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem laminierten

Gummiplättchen (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus

Polyolefin und Polyacetal.

Jeder Pen enthält 3 ml Lösung entsprechend 30 Dosen zu je 0,6 mg, 15 Dosen zu je 1,2 mg oder10 Dosen zu je 1,8 mg.

Packungsgrößen zu 1, 2, 3, 5 oder 10 Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Victoza darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Victoza darf nicht mehr verwendet werden.

Victoza kann mit Nadeln bis zu einer Länge von 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von32 G injiziert werden. Der Pen wurde für die Verwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einweg-

Nadeln entwickelt.

Nadeln sind nicht enthalten.

Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen und den Pen ohne aufgeschraubte Injektionsnadel zu lagern. Dies beugt

Kontamination, Infektion und Austreten von Flüssigkeit vor. Außerdem wird dadurch eine genaue

Dosierung sichergestellt.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/09/529/001-005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juni 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. April 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.