Packungsbeilage VICTOZA 6mg / ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten.

ATC-Code: A10BJ02

Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97 % zum humanen GLP-1, dasan den GLP-1-Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor fürnatives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glucoseabhängige Insulinsekretion vonpankreatischen Betazellen steigert. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 weist Liraglutid bei Menschenein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil auf, das für die einmal tägliche

Anwendung geeignet ist. Das protrahierte Wirkprofil nach subkutaner Gabe basiert auf drei

Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorption führt, Bindung an Albumin undhöhere enzymatische Stabilität gegenüber Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) und der neutralen

Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt,was zu einer Zunahme von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. Liraglutid stimuliertglucoseabhängig die Insulinsekretion, während es gleichzeitig - ebenfalls glucoseabhängig - eineunangemessen hohe Sekretion von Glucagon senkt. Folglich wird bei hohem Blutzuckerspiegel die

Sekretion von Insulin stimuliert und die von Glucagon gehemmt. Während einer Hypoglykämieverringert Liraglutid dagegen die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des

Magens einher. Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch Mechanismen,die ein schwächeres Hungergefühl und geringere Energieaufnahme mit sich bringen, GLP-1 ist einphysiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue

Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt.

In tierexperimentellen Studien führte die periphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahmein bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über diespezifische Aktivierung des GLP-1-Rezeptors (GLP-1-R) zu einem Anstieg der wichtigsten

Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignale führte und damit zu einemgeringeren Körpergewicht.

GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des

Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der

Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte

Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größebereits bestehender Plaques.

Liraglutid hat eine Wirkdauer von 24 Stunden und verbessert die glykämische Kontrolle bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 durch Senken des postprandialen und des Nüchternblutzuckers.

Sowohl eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus.

Es wurden fünf doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-3a-Studien bei

Erwachsenen zur Beurteilung der Wirkung von Liraglutid auf die glykämische Kontrolle durchgeführt(Tabelle 2). Verglichen mit Placebo führte die Behandlung mit Liraglutid zu einer klinisch undstatistisch signifikanten Verbesserung des glykierten Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie despostprandialen und des Nüchternblutzuckers.

In diese Studien wurden 3.978 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus eingeschlossen (2.501 Patientenwurden mit Liraglutid behandelt), 53,7 % waren Männer und 46,3 % waren Frauen, 797 Patienten(508 wurden mit Liraglutid behandelt) waren ≥ 65 Jahre alt und 113 Patienten (66 wurden mit

Liraglutid behandelt) waren ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden weitere Studien mit Liraglutid durchgeführt, die 1.901 Patienten in vier unverblindeten,randomisierten, kontrollierten klinischen Studien einschlossen (464, 658, 323 und 177 Patienten pro

Studie eingeschlossen), sowie eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (279

Patienten).

Eine große kardiovaskuläre Endpunktstudie (die LEADER Studie) wurde ebenfalls mit Liraglutid bei9.340 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt.

* Glykämische Kontrolle

Eine 52-wöchige Monotherapie von Liraglutid führte zu einer statistisch signifikanten undanhaltenden Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu 8 mg Glimepirid (-0,84 % für1,2 mg, -1,14 % für 1,8 mg gegenüber -0,51 % für das Vergleichspräparat) bei Patienten, die vorherentweder durch eine Diät und körperliche Aktivität oder durch eine orale antidiabetische

Monotherapie (OAD), mit höchstens der halbmaximalen Dosis, behandelt wurden (Tabelle 2).

Kombination mit oralen Antidiabetika

Eine 26-wöchige Kombinationstherapie von Liraglutid mit Metformin, Glimepirid oder Metforminund Rosiglitazon oder SGLT2i ± Metformin führte zu einer statistisch signifikanten und anhaltenden

Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (Tabelle 2).

Tabelle 2 Liraglutid klinische Phase-3-Studien als Monotherapie (52 Wochen) und in

Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)n Mittlerer Änderung Patienten, Mittlerer Änderung

HbA1c- des HbA1c- die einen Ausgangs- des Körper-

Ausgangs- Wertes im HbA1c- wert des gewichts imwert (%) Mittel Wert < 7 % Körper- Mittelgegenüber erreichen gewichts gegenüberdem (%) (kg) dem

Ausgangs- Ausgangs-wert (%) wert (kg)

Liraglutid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05**

Liraglutid 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91; 62,03 92,6 -2,45**

Glimepirid 8 mg/Tag 248 8,23 -0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag)

Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58**

Liraglutid 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41; 66,32 88,0 -2,79**

Placebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,51

Glimepirid 4 mg/Tag 242 8,4 -0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95

Zusatz zu Glimepirid (4 mg/Tag)

Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32**

Liraglutid 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61; 55,92 83,0 -0,23**

Placebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 -0,10

Rosiglitazon 4 mg/Tag 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag) + Rosiglitazon (4 mg zweimal täglich)n Mittlerer Änderung Patienten, Mittlerer Änderung

HbA1c- des HbA1c- die einen Ausgangs- des Körper-

Ausgangs- Wertes im HbA1c- wert des gewichts imwert (%) Mittel Wert < 7 % Körper- Mittelgegenüber erreichen gewichts gegenüberdem (%) (kg) dem

Ausgangs- Ausgangs-wert (%) wert (kg)

Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02

Liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02

Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60

Zusatz zu Metformin (2.000 mg/Tag) + Glimepirid (4 mg/Tag)

Liraglutid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81**

Placebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42

Insulin glargin4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62

Zusatz zu SGLT2i5 ± Metformin (≥1500 mg/Tag)

Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92

Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06

*Überlegenheit (p < 0,01) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat; **Überlegenheit (p < 0,0001) gegenüberdem aktiven Vergleichspräparat; ***Überlegenheit (p < 0,001) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat,†Nicht-Unterlegenheit (p < 0,0001) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat1alle Patienten; 2vorherige orale antidiabetische Monotherapie (OAD); 3Patienten mit vorheriger Diät-

Behandlung5Kombination von Victoza mit SGLT2i wurde für alle zugelassenen Dosen von SGLT2i untersucht4Die Dosierung von Insulin glargin erfolgte unverblindet und beruhte auf der Richtlinie zur Titration von Insulinglargin. Die Dosierung von Insulin glargin wurde vom Patienten nach Anweisung des Prüfarztes festgelegt:

Richtlinie zur Titration von Insulin glargin

Selbst gemessene Nüchtern-Plasma-Glucose Erhöhung der Dosis von Insulin glargin (I.E.)≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Zielwert Keine Anpassung>5,5 und <6,7 mmol/l (>100 und <120 mg/dl) 0-2 I.E.a≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 I.E.

a Entsprechend der individuellen Empfehlung des Prüfarztes beim vorangegangenen Besuch, beispielsweiseabhängig davon, ob der Patient eine Hypoglykämie hatte.

Kombination mit Insulin

In einer 104-wöchigen klinischen Studie erreichten 57 % der Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit

Insulin degludec in Kombination mit Metformin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert < 7 %, unddie übrigen Patienten verblieben in einer 26-wöchigen unverblindeten Studie und wurden für diezusätzliche Gabe von Liraglutid oder einer Einzeldosis Insulin aspart (mit der größten Mahlzeit)randomisiert. In dem Insulin degludec + Liraglutid-Studienarm wurde die Insulindosis um 20 %reduziert, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Die zusätzliche Gabe von Liraglutidführte zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes (-0,73 % für Liraglutidgegenüber -0,40 % für das Vergleichspräparat) und des Körpergewichts (-3,03 gegenüber 0,72 kg).

Bei der zusätzlichen Gabe von Liraglutid war die Anzahl hypoglykämischer Episoden (pro

Patientenjahr der Exposition) statistisch signifikant niedriger, verglichen mit der zusätzlichen Gabeeiner Einzeldosis Insulin aspart (1,0 gegenüber 8,15; Verhältnis: 0,13; 95 % KI: 0,08 bis 0,21).

In einer 52-wöchigen klinischen Studie resultierte die zusätzliche Gabe von Insulin detemir zu 1,8 mg

Liraglutid und Metformin bei Patienten, die ihre glykämischen Zielwerte mit Liraglutid und

Metformin allein nicht erreichten, in einer Abnahme des HbA1c-Wertes im Vergleich zum

Ausgangswert um 0,54 %, verglichen mit 0,20 % in der Kontrollgruppe mit 1,8 mg Liraglutid und

Metformin. Die Gewichtsabnahme blieb erhalten. Es gab eine leichte Zunahme des Auftretens leichterhypoglykämischer Episoden (0,23 gegenüber 0,03 Ereignissen pro Patientenjahr).

In der LEADER Studie (siehe Unterabschnitt Kardiovaskuläre Bewertung) wurden 873 Patienten mit

Mischinsulin (mit oder ohne OAD) zu Studienbeginn und mindestens für die folgenden 26 Wochenbehandelt. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert war 8,7 % für Liraglutid und Placebo. In Woche 26 wardie geschätzte Änderung des HbA1c-Wertes im Mittel gegenüber dem Ausgangswert -1,4 %bzw. -0,5 % für Liraglutid bzw. Placebo, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,9[-1,00; -0,70] 95% KI. Das Sicherheitsprofil von Liraglutid in Kombination mit Mischinsulin warinsgesamt vergleichbar mit dem für Placebo in Kombination mit Mischinsulin (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer doppelblinden Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Liraglutid als Zusatz zu

Insulin und/oder oralen Antidiabetika (OAD) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und mittelschwerer

Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo untersuchte, war Liraglutid der Placebo-

Behandlung in der Senkung des HbA1c-Wertes (-1,05 % gegenüber -0,38 %) nach 26 Wochenüberlegen. Mit Liraglutid erreichten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten einen HbA1c-

Wert unter 7 % (52,8 % gegenüber 19,5 %). In beiden Gruppen wurde eine Abnahme des

Körpergewichts beobachtet: -2,4 kg mit Liraglutid gegenüber -1,09 kg mit Placebo. Es bestand einvergleichbares Risiko für hypoglykämische Episoden zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das

Sicherheitsprofil von Liraglutid war im Allgemeinen dem in anderen Studien mit Liraglutidbeobachteten ähnlich.

* Anteil der Patienten, bei denen eine Senkung des HbA1c-Wertes erreicht wurde

Liraglutid allein führte nach 52 Wochen zu einem statistisch signifikant höheren Anteil an Patienten,die einen HbA1c-Wert ≤ 6,5 % erreichten, als bei Patienten, die Glimepirid erhielten (37,6 % für1,8 mg und 28,0 % für 1,2 mg gegenüber 16,2 % für das Vergleichspräparat).

Eine Kombinationstherapie von Liraglutid mit Metformin, Glimepirid, Metformin und Rosiglitazonoder SGLT2i ± Metformin führte nach 26 Wochen zu einem statistisch signifikant höheren Anteil an

Patienten, die einen HbA1c-Wert ≤ 6,5 % erreichten, als bei Patienten, die diese Wirkstoffe alleinerhielten.

* Nüchternblutzucker

Die Behandlung mit Liraglutid allein und in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetikaführte zu einer Senkung des Nüchternblutzuckers von 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Dieser

Rückgang wurde in den ersten beiden Behandlungswochen beobachtet.

* Postprandialer Blutzucker

Liraglutid senkte den postprandialen Blutzucker nach allen drei Hauptmahlzeiten um 31-49 mg/dl(1,68-2,71 mmol/l).

* Betazellfunktion

Klinische Studien mit Liraglutid weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Dabei wurden

Messungen wie das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) und das

Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt. Nach 52-wöchiger Behandlung mit Liraglutidwurde bei einer Subgruppe von Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 29) eine Verbesserung von ersterund zweiter Phase der Insulinausschüttung nachgewiesen.

* Körpergewicht

Die Behandlung mit Liraglutid in Kombination mit Metformin, Metformin und Glimepirid, Metforminund Rosiglitazon oder SGLT2i mit oder ohne Metformin war verglichen mit Placebo mit eineranhaltenden Gewichtsreduktion im Bereich von 0,86 kg bis 2,62 kg verbunden.

Eine stärkere Gewichtsreduktion wurde mit steigendem Ausgangswert für den Body Mass Index(BMI) beobachtet.

* Kardiovaskuläre Bewertung

Die Post-hoc Analyse von ernsten schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen(kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen intermediären und Langzeitstudien der

Phasen 2 und 3 (von 26 bis zu 100 Wochen Dauer), bei denen 5.607 Patienten eingeschlossen waren(3.651 wendeten Liraglutid an), zeigte keinen Anstieg des kardiovaskulären Risikos (die Inzidenzratiobetrug für Liraglutid 0,75 (95 % KI: 0,35; 1,63) gegenüber allen Vergleichspräparaten.

Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results(LEADER) Studie war eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie.9.340 Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid (4.668) oder Placebo (4.672) zugeteilt,beides als Ergänzung zu einer Standardtherapie für HbA1c und kardiovaskuläre (KV) Risikofaktoren.

Der primäre Endpunkt oder der Gesundheitszustand am Ende der Studie war für 99,7 % bzw. 99,6 %der Teilnehmer, die zu Liraglutid bzw. Placebo randomisiert waren, verfügbar. Die Dauer des

Beobachtungszeitraums betrug mindestens 3,5 und höchstens 5 Jahre. Die Studienpopulation umfasste

Patienten ≥ 65 Jahre (n = 4.329) und ≥ 75 Jahre (n = 836) und Patienten mit leichter (n = 3.907),mittelschwerer (n = 1.934) oder schwerer (n = 224) Einschränkung der Nierenfunktion. Das

Durchschnittsalter war 64 Jahre und der durchschnittliche BMI war 32,5 kg/m2. Die durchschnittliche

Dauer des Diabetes war 12,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Liraglutid war hinsichtlich der Prävention von

MACE gegenüber Placebo überlegen (Abbildung 1). Die geschätzte Hazard Ratio für alle 3 MACE

Komponenten war durchgängig unter 1.

Liraglutid reduzierte ebenfalls signifikant das Risiko erweiterter MACE (primäre MACE, instabile

Angina pectoris, die zu einem stationären Aufenthalt führte, koronare Revaskularisation, stationärer

Aufenthalt aufgrund einer Herzinsuffizienz) und anderer sekundärer Endpunkte (Abbildung 2).

Placebo

Victoza

HR: 0,8795 % KI [0,78; 0,97]p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheitp = 0,005 für Überlegenheit

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Risikopatienten

Placebo 4.672 4.587 4.473 4.352 4.237 4.123 4.010 3.914 1.543 407

Victoza 4.668 4.593 4.496 4.400 4.280 4.172 4.072 3.982 1.562 424

FAS: Gesamtgruppe (full analysis set)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE -

Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)

Patienten mit Ereignis (%)

Hazard Ratio Victoza n Placebo n(95 % KI) (%) (%)

FAS 4.668 4.672(100) (100)

Primärer Endpunkt - MACE 0,87 608 694(0,78-0,97) (13,0) (14,9)

Komponenten von MACE:

Kardiovaskulärer Tod 0,78 219 278(0,66-0,93) (4,7) (6,0)0,89

Nicht-tödlicher Schlaganfall 159 177(0,72-1.11) (3,4) (3,8)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 0,88 281 317(0,75-1,03) (6,0) (6,8)

Erweiterte MACE 0,88 948 1.062(0,81-0,96) (20,3) (22,7)

Zusätzliche Komponenten erweiterter MACE:

Instabile Angina pectoris (stationärer 0,98 122 124

Aufenthalt) (0,76-1,26) (2,6) (2,7)0,91 405 441

Koronare Revaskularisation (0,80-1,04) (8,7) (9,4)0,87 218 248

Herzinsuffizienz (stationärer Aufenthalt) (0,73-1,05) (4,7) (5,3)

Andere sekundäre Endpunkte:

Todesfälle jeglicher Ursachen 0,85 381 447(0,74-0,97) (8,2) (9,6)0,95

Nicht-kardiovaskuläre Todesfälle 162 169(0,77-1,18) (3,5) (3,6)

FAS: Gesamtanalyse (full analysis set)

KI: Konfidenzintervall 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2

MACE: Major Adverse Cardiovascular Event Begünstigt Begünstigt%: Anteil der Patienten mit Ereignis in Prozent Victoza Placebon: Anzahl der Patienten

Abbildung 2: Forest plot der Analyse individueller kardiovaskulärer Ereignisarten -

Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)

Eine signifikante und anhaltende Reduktion des HbA1c-Wertes wurde von Behandlungsbeginn bis zu

Monat 36 mit Liraglutid gegenüber Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, beobachtet(-1,16 % gegenüber -0,77 %; geschätzter Behandlungsunterschied [ETD (estimated treatmentdifference)] -0,40 % [-0,45; -0,34]). Der Bedarf einer Intensivierung der Insulinbehandlung bei

Insulin-naiven Patienten wurde mit Liraglutid gegenüber Placebo (gegenüber dem

Behandlungsbeginn) um 48 % reduziert (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

* Blutdruck und Herzfrequenz

Über die Dauer der Phase-3a-Studien verringerte Liraglutid den systolischen Blutdruck im

Durchschnitt um 2,3 bis 6,7 mmHg gegenüber dem Ausgangswert und im Vergleich zum aktiven

Vergleichspräparat war die Abnahme 1,9 bis 4,5 mmHg.

Eine durchschnittliche Zunahme der Herzfrequenz vom Ausgangswert von 2 bis 3 Schlägen pro

Minute wurde mit Liraglutid in klinischen Langzeitstudien einschließlich LEADER beobachtet. In der

LEADER Studie wurde kein klinischer Langzeiteffekt einer erhöhten Herzrate auf das Risikokardiovaskulärer Ereignisse beobachtet.

* Mikrovaskuläre Bewertung

Die Ergebnisse in der LEADER Studie bezüglich mikrovasulärer Ereignisse beinhalteten

Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten Auftreten eines mikrovaskulären

Ereignisses für Liraglutid gegenüber Placebo hatte eine HR von 0,84 [0,73; 0,97]. Die HR für

Liraglutid gegenüber Placebo war 0,78 [0,67; 0,92] bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses einer

Nephropathie und 1,15 [0,87; 1,52] bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses einer Retinopathie.

* Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Liraglutid gerichtete

Antikörper bilden. Im Durchschnitt bildeten 8,6 % der Patienten Antikörper. Die Bildung von

Antikörpern ist nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.

In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Victoza im

Vergleich zu Placebo als Zusatz zu Metformin ± Insulin bei Jugendlichen und Kindern ab dem Altervon 10 Jahren mit Typ 2 Diabetes verglichen wurde, war Victoza der Behandlung mit Placebohinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,06, [-1,65, 0,46]). Der

Behandlungsunterschied hinsichtlich HbA1c betrug 1,3 % nach einer unverblindeten Verlängerung vonzusätzlich 26 Wochen und bestätigte die anhaltende glykämische Kontrolle mit Victoza.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Vicotza war vergleichbar mit dem, welches bei mit

Victoza behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

Basierend auf einer adäquaten glykämischen Kontrolle oder Verträglichkeit verblieben 30 % der

Studienteilnehmer bei einer Dosis von 0,6 mg, 17 % steigerten die Dosis auf 1,2 mg und 53 %steigerten die Dosis auf 1,8 mg.

Weitere klinische Daten

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) und

Sitagliptin (ein DPP-4-Inhibitor, 100 mg) bei Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellungunter einer Metformin-Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c 8,5 %), war Liraglutid inbeiden Dosierungen der Behandlung mit Sitagliptin hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26

Wochen statistisch signifikant überlegen (-1,24 %, -1,50 % gegenüber -0,90 %, p < 0,0001). Patienten,die mit Liraglutid behandelt wurden, zeigten eine signifikante Abnahme des Körpergewichts im

Vergleich zu den mit Sitagliptin behandelten Patienten (-2,9 kg und -3,4 kg gegenüber -1,0 kg,p < 0,0001). Bei den mit Liraglutid behandelten Patienten trat zu einem größeren Anteilvorübergehende Übelkeit auf im Vergleich zu den mit Sitagliptin behandelten Patienten (20,8 % und27,1 % unter Liraglutid gegenüber 4,6 % unter Sitagliptin). Die HbA1c-Senkung und die nach 26

Wochen der Behandlung mit Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) beobachtete Überlegenheit gegenüber

Sitagliptin wurden nach 52 Behandlungswochen aufrecht erhalten (-1,29 % und -1,51 %gegenüber -0,88 %, p < 0,0001). Die Umstellung von Patienten von Sitagliptin auf Liraglutid nach52 Behandlungswochen resultierte in einer zusätzlichen und statistisch signifikanten HbA1c-Senkung(-0,24 % und -0,45 %, 95 % KI: -0,41 bis -0,07 und -0,67 bis -0,23) zum Zeitpunkt Woche 78, eineformale Kontrollgruppe stand jedoch nicht zur Verfügung.

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich 1,8 mg Liraglutidund zweimal täglich 10 µg Exenatid bei Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellung untereiner Metformin- und/oder Sulfonylharnstoff-Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c8,3 %), war Liraglutid der Behandlung mit Exenatid hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26

Wochen statistisch signifikant überlegen (-1,12 % gegenüber -0,79 %; geschätzter

Behandlungsunterschied: -0,33; 95 % KI: -0,47 bis -0,18). Mit Liraglutid erreichten im Vergleich mit

Exenatid signifikant mehr Patienten einen HbA1c unter 7 % (54,2 % gegenüber 43,4 %, p = 0,0015).

Beide Behandlungen resultierten in einer durchschnittlichen Gewichtsabnahme von näherungsweise3 kg. Die Umstellung von Patienten von Exenatid auf Liraglutid nach 26 Behandlungswochenresultierte in einer zusätzlichen und statistisch signifikanten HbA1c-Senkung (-0,32 %, 95 % KI: -0,41bis -0,24) zum Zeitpunkt Woche 40, eine formale Kontrollgruppe stand jedoch nicht zur Verfügung.

Während der 26 Wochen ereigneten sich 12 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei235 Patienten (5,1 %), die Liraglutid anwendeten, während bei 232 Patienten, die Exenatidanwendeten, 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (2,6 %). Bezüglich der von den

Ereignissen betroffenen Systemorganklassen gab es kein konsistentes Muster.

In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 1,8 mg Liraglutid und 20 µg

Lixisenatid bei 404 Patienten verglichen wurde, deren Blutzuckereinstellung unter einer Metformin-

Therapie unzureichend war (durchschnittlicher HbA1c 8,4 %), war Liraglutid der Behandlung mit

Lixisenatid hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,83 %gegenüber -1,21 %, p < 0,0001). Mit Liraglutid erreichten im Vergleich mit Lixisenatid signifikantmehr Patienten einen HbA1c unter 7 % (74,2 % gegenüber 45,5 %, p < 0,0001), sowie einen HbA1c-

Zielwert unter oder gleich 6,5 % (54,6 % gegenüber 26,2 %, p < 0,0001). Eine Gewichtsabnahmewurde bei beiden Behandlungsgruppen beobachtet (-4,3 kg mit Liraglutid und -3,7 kg mit Lixisenatid).

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse wurden unter der Behandlung mit Liraglutid häufigerberichtet (43,6 % gegenüber 37,1 %).