VEMLIDY 25mg tablets merkblatt medikamente

Vemlidy 25 mg Filmtabletten.

Jede Filmtablette enthält Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

Jede Tablette enthält 95 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Gelbe, runde Filmtabletten mit 8 mm im Durchmesser. Auf der einen Seite der Tablette ist 'GSI“aufgeprägt und auf der anderen Seite '25“.

Vemlidy wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahrenund mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zur Behandlung chronischer Hepatitis B (CHB)(siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von CHBhat.

Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 25 kg: eine Tablette einmal täglich.

Eine Beendigung der Behandlung kann in folgenden Fällen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4):

* Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens6-12 Monate nach der Bestätigung der HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-

Verlust mit Anti-HBe-Nachweis) weitergeführt werden, oder bis zur HBs-Serokonversion oderbis zum Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4). Nach Behandlungsende wird eineregelmäßige Kontrolle empfohlen, um ein virologisches Rezidiv zu erkennen.

* Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Nachweis des Verlusts der Wirksamkeit weitergeführt werden.

Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige

Kontrolle empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patientenweiterhin angemessen ist.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeitvergangen sind, sollte der Patient dieses Arzneimittel sobald wie möglich einnehmen undanschließend das normale Einnahmeschema fortsetzen. Wenn mehr als 18 Stunden seit der gewohnten

Einnahmezeit vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach dasgewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme der Behandlung erbricht, sollte der

Patient eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme der

Behandlung erbricht, ist keine weitere Tablette erforderlich.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung dieses Arzneimittels ist bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance(CrCl) von ≥ 15 ml/min oder bei Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min nicht erforderlich.

An Hämodialysetagen sollte dieses Arzneimittel nach Beendigung der Hämodialysebehandlungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die nicht hämodialysiert werden, kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen zur Dosierung bei Kindern in einem Alter von unter12 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 35 kg mit Nierenfunktionsstörung geben zu können.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von < 25 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen. Vemlidy Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Übertragung des Hepatitis-B-Virus (HBV)

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel nicht das Risiko einer

Übertragung von HBV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blutverhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei

HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-

Score (CPT) > 9 (d. h. Klasse C) vor. Diese Patienten könnten ein höheres Risiko für das Auftretenschwerer Nebenwirkungen der Leber oder der Niere haben. Deshalb sind hepatobiliäre und

Nierenparameter bei dieser Patientenpopulation genau zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Entzündungsschübe während der Behandlung

Spontane Exazerbationen von CHB sind relativ häufig und zeichnen sich durch vorübergehende

Anstiege der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) aus. Nach Beginn einer antiviralen Therapiekann der Serum-ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem

Anstieg der Bilirubinkonzentration im Serum oder einer Dekompensation der Leber begleitet.

Patienten mit Zirrhose können nach einer Hepatitis-Exazerbation ein höheres Risiko für eine

Dekompensation der Leber tragen und sollten deshalb während der Therapie engmaschigüberwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung

Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die ihre CHB-Behandlungabgebrochen haben. Diese stehen normalerweise in Verbindung mit steigenden HBV-DNA-Werten im

Plasma. Die meisten Fälle sind selbst-limitierend, jedoch wurden schwere Exazerbationen,einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang nach dem Abbruch der CHB-Behandlung, berichtet. Die

Leberfunktion sollte nach Beendigung der CHB-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholteklinische- und Laboruntersuchungen überwacht werden. Falls angemessen, kann eine erneute CHB-

Therapie erforderlich sein.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der

Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer

Dekompensation der Leber führen kann. Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind

Entzündungsschübe der Leber besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.

Patienten mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

Die Anwendung von Tenofoviralafenamid einmal täglich bei Patienten mit einer CrCl ≥ 15 ml/minund < 30 ml/min basiert auf 96-Wochen-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung voneiner anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie beivirologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es liegen sehrbegrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei HBV-infizierten,chronischen Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min vor (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die keine

Hämodialyse erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Ein potenzielles Risiko einer Nephrotoxizität aufgrundeiner chronischen Exposition gegenüber geringen Mengen Tenofovir durch Einnahme von

Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit dieser Behandlung die

Nierenfunktion zu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen,sofern klinisch angemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktionentwickeln oder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein

Absetzen dieses Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit einer Koinfektion mit HBV und dem Hepatitis-C- oder -D-Virus

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei Patienten vor, diemit dem Hepatitis-C-(HCV)- oder -D-(HDV)-Virus koinfiziert sind. Die Anweisungen zurgleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von HCV sind zu befolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Koinfektion mit HBV und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)

Allen HBV-infizierten Patienten mit unbekanntem HIV-1-Infektionsstatus sollte vor Therapiebeginnmit diesem Arzneimittel ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Bei Patienten, die mit HBV und

HIV koinfiziert sind, sollte Vemlidy zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegebenwerden, um sicherzustellen, dass der Patient eine angemessene HIV-Behandlung erhält (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die

Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit bestimmten Antikonvulsiva (z. B.

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin), antimykobakteriellen Arzneimitteln(z. B. Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin) oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da sie

P-Glykoprotein-Induktoren (P-gp) sind und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamidsenken können.

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit starken P-gp-Inhibitoren (z. B. Itraconazol und

Ketoconazol) kann die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige

Anwendung wird nicht empfohlen.

Bei einigen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter und mit einem Körpergewichtvon mindestens 25 kg, die über einen Zeitraum von 48 Wochen Tenofoviralafenamid erhielten, wurdeüber eine Verringerung der Knochendichte (bone mineral density, BMD ≥ 4 %) in der

Lendenwirbelsäule und im gesamten Körper berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die langfristigen

Auswirkungen von BMD-Veränderungen auf den wachsenden Knochen, einschließlich des

Frakturrisikos, bleiben unklar. Es wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um die geeignete

Überwachung während der Behandlung festzulegen.

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die

Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-gp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; Breast Cancer

Resistance Protein) transportiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel die P-gp-Induktoren sind(z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), die

Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken können, was zu einem Verlust dertherapeutischen Wirkung von Vemlidy führen kann. Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRPhemmen, kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige

Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.

Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von

Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und/oder OATP1B3beeinträchtigt werden.

Potenzielle Auswirkungen von Tenofoviralafenamid auf andere Arzneimittel

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid ein Inhibitor anderer UGT-Enzyme ist.

Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen von Vemlidy mit potenziellen Begleitmedikationensind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt ('↑“ bedeutet einen Anstieg, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine

Veränderung). Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien zu

Tenofoviralafenamid oder beschreiben potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Vemlidyauftreten können.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Vemlidy und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(300 mg oral, zweimal täglich) ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) empfohlen.↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51)

Tenofoviralafenamidc(25 mg oral, Einzeldosis) Tenofovir↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74)↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)

Oxcarbazepin Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nicht

Phenobarbital untersucht. empfohlen.

Erwartung:

↓ Tenofoviralafenamid

Phenytoin Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nichtuntersucht. empfohlen.

Erwartung:↓ Tenofoviralafenamid

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

Midazolamd Midazolam Es ist keine Dosisanpassung von Midazolam(2,5 mg oral, Einzeldosis) ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) (bei Einnahme oder intravenöser↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) Anwendung) erforderlich.

Tenofoviralafenamidc(25 mg oral, einmal täglich)

Midazolamd Midazolam(1 mg intravenös, Einzeldosis) ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11)↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)

Tenofoviralafenamidc(25 mg oral, einmal täglich)

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin Tenofoviralafenamid Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(50 mg oral, Einzeldosis) ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) oder Sertralin erforderlich.↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03)

Tenofoviralafenamide(10 mg oral, einmal täglich) Tenofovir↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21)↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04)↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)

Sertralin Sertralin(50 mg oral, Einzeldosis) ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38)↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)

Tenofoviralafenamide(10 mg oral, einmal täglich)

ANTIMYKOTIKA

Itraconazol Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nicht

Ketoconazol untersucht. empfohlen.

Erwartung:↑ Tenofoviralafenamid

ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL

Rifampicin Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nicht

Rifapentin untersucht. empfohlen.

Erwartung:↓ Tenofoviralafenamid

Rifabutin Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nichtuntersucht. empfohlen.

Erwartung:↓ Tenofoviralafenamid

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HCV

Sofosbuvir (400 mg oral, Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidyeinmal täglich) untersucht. oder Sofosbuvir erforderlich.

Erwartung:↔ Sofosbuvir↔ GS-331007

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(90 mg/400 mg oral, einmal ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) oder Ledipasvir/Sofosbuvir erforderlich.täglich) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06)↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)

Tenofoviralafenamidf(25 mg oral, einmal täglich) Sofosbuvir↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

GS-331007g↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11)↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10)↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)

Tenofoviralafenamid↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14)↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40)

Tenofovir↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68)↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81)↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)

Sofosbuvir/Velpatasvir Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(400 mg/100 mg oral, einmal untersucht. oder Sofosbuvir/Velpatasvir erforderlich.täglich) Erwartung:

↔ Sofosbuvir↔ GS-331007↔ Velpatasvir↑ Tenofoviralafenamid

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) oder Sofosbuvir/Velpatasvir/100 mg + 100 mgi oral, einmal ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) Voxilaprevir erforderlich.täglich)

GS-331007g

Tenofoviralafenamidf ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)(25 mg oral, einmal täglich) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06)

Velpatasvir↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07)↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09)

Voxilaprevir↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11)↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05)↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12)

Tenofoviralafenamid↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48)↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV - PROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir/Cobicistat Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(300 mg/150 mg oral, einmal ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) empfohlen.täglich) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98)

Tenofoviralafenamidc Tenofovir(10 mg oral, einmal täglich) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67)↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93)

Atazanavir↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11)↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)

Cobicistat↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00)↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09)↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)

Atazanavir/Ritonavir Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(300 mg/100 mg oral, einmal ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) empfohlen.täglich) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35)

Tenofoviralafenamidc Tenofovir(10 mg oral, Einzeldosis) ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43)↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20)

Atazanavir↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01)↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)

Darunavir/Cobicistat Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(800 mg/150 mg oral, einmal ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) empfohlen.täglich) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19)

Tenofoviralafenamidc Tenofovir(25 mg oral, einmal täglich) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47)↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54)

Darunavir↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09)↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07)↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)

Cobicistat↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12)↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15)↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

Darunavir/Ritonavir Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(800 mg/100 mg oral, einmal ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) empfohlen.täglich) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35)

Tenofoviralafenamidc Tenofovir(10 mg oral, Einzeldosis) ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95)↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72)

Darunavir↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08)↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)

Lopinavir/Ritonavir Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht(800 mg/200 mg oral, einmal ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) empfohlen.täglich) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85)

Tenofoviralafenamidc Tenofovir(10 mg oral, Einzeldosis) ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39)↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96)

Lopinavir↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06)↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09)↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)

Tipranavir/Ritonavir Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nichtuntersucht. empfohlen.

Erwartung:↓ Tenofoviralafenamid

ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV - INTEGRASEINHIBITOREN

Dolutegravir Tenofoviralafenamid Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(50 mg oral, einmal täglich) ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) oder Dolutegravir erforderlich.↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48)

Tenofoviralafenamidc(10 mg oral, Einzeldosis) Tenofovir↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25)↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47)

Dolutegravir↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)

Raltegravir Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidyuntersucht. oder Raltegravir erforderlich.

Erwartung:↔ Tenofoviralafenamid↔ Raltegravir

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen.a,b Anwendung mit Vemlidy

Mittleres Verhältnis (90 %-

Konfidenzintervall) für AUC,

Cmax, Cmin

ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV - NICHTNUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-

INHIBITOREN

Efavirenz Tenofoviralafenamid Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(600 mg oral, einmal täglich) ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) oder Efavirenz erforderlich.↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02)

Tenofoviralafenamidh(40 mg oral, einmal täglich) Tenofovir↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86)↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87)↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)

Erwartung:↔ Efavirenz

Nevirapin Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidyuntersucht. oder Nevirapin erforderlich.

Erwartung:↔ Tenofoviralafenamid↔ Nevirapin

Rilpivirin Tenofoviralafenamid Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(25 mg oral, einmal täglich) ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) oder Rilpivirin erforderlich.↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09)

Tenofoviralafenamid(25 mg oral, einmal täglich) Tenofovir↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23)↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)

Rilpivirin↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99)↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)

ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV - CCR5-REZEPTORANTAGONIST

Maraviroc Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidyuntersucht. oder Maraviroc erforderlich.

Erwartung:↔ Tenofoviralafenamid↔ Maraviroc

PFLANZLICHE MITTEL

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung wird nichtperforatum) untersucht. empfohlen.

Erwartung:↓ Tenofoviralafenamid

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat Norelgestromin Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) oder Norgestimat/Ethinylestradioloral, einmal täglich) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) erforderlich.↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)

Ethinylestradiol(0,025 mg oral, einmal täglich) Norgestrel↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18)

Tenofoviralafenamidc ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18)(25 mg oral, einmal täglich) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20)

Ethinylestradiol↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29)↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16)↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)a Alle Wechselwirkungsstudien werden an gesunden Probanden durchgeführt.b Alle Wirkungsgrenzwerte liegen zwischen 70 %-143 %.c Studie wurde mit einer Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.d Ein empfindliches CYP3A4-Substrat.e Studie wurde mit einer Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablettedurchgeführt.f Studie wurde mit einer Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.g Vorherrschender zirkulierender Nukleosid-Metabolit von Sofosbuvir.h Studie wurde mit Tenofoviralafenamid 40 mg und Emtricitabin 200 mg durchgeführt.i Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Tenofoviralafenamid(zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Basierend auf veröffentlichten Daten werden Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Frauen, die mit

Tenofoviralafenamid behandelt werden, in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Esgibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf

Neugeborene/Kleinkinder hat.

Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden kann, soll

Tenofoviralafenamid während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von

Tenofoviralafenamid auf die Fertilität.

Vemlidy kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass während der Behandlung mit

Tenofoviralafenamid über Schwindel berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus klinischen Studien und auf Daten nach der

Markteinführung. In gepoolten Sicherheitsdaten aus 2 kontrollierten Phase-3-Studien(GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110; 'Studie 108“ bzw. 'Studie 110“) waren die bei der Analysein Woche 96 am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (12 %), Übelkeit (6 %) und

Erschöpfung (6 %). Nach Woche 96 erhielten die Patienten entweder weiterhin ihre ursprünglicheverblindete Behandlung bis zu Woche 144 oder unverblindet Tenofoviralafenamid.

Das Sicherheitsprofil von Tenofoviralafenamid war ähnlich wie das bei virologisch supprimierten

Patienten in Studie 108, Studie 110 und einer kontrollierten Phase-3-Studie GS-US-320-4018('Studie 4018“), die von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In diesen

Studien wurden nach der Umstellung von Tenofovirdisoproxil Lipidveränderungen in Labortestsbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit CHB mit Tenofoviralafenamid beobachtet(Tabelle 2). Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit,basierend auf der Analyse in Woche 96, gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2: Beobachtete Nebenwirkungen unter Tenofoviralafenamid

Systemorganklasse

Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindel

Häufig Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz

Häufig Erhöhte ALT

Häufig Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich Angioödem1, Urtikaria1

Häufig Arthralgie

Häufig Erschöpfung1 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige

Arzneimittel gemeldet.

In der offenen Phase-2-Studie (GS-US-320-4035; 'Studie 4035“) zur Beurteilung der Sicherheit und

Wirksamkeit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid beivirologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion wurde bei Patienten mit mittelgradiger bisschwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A Kohorte 1) und bei Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung (Teil B) ein geringer medianer Anstieg des nüchtern gemessenen

Gesamtcholesterins, direkten low density Lipoproteins (LDL), high density Lipoproteins (HDL) undder Triglyceride von Therapiebeginn bis Woche 96 beobachtet. Diese waren konsistent mit den in

Studie 108 und 110 beobachteten Veränderungen. Bei den Patienten mit terminaler Niereninsuffizienzunter Hämodialyse in Teil A-Kohorte 2 wurden im Median geringe Absenkungen des

Gesamtcholesterins, des LDL und der Triglyceride beobachtet, während im Median ein geringer

Anstieg des HDL-Wertes von Therapiebeginn bis zur Woche 96 gesehen wurde. Die mediane (Q1;

Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL vom Ausgangswert bis Woche 96betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und -0,4 (-0,8;

- 0,1) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse und 0,1 (-0,2; 0,4) bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Während der Therapie können das Körpergewicht und die Blutlipid- und Blutglukosewerte ansteigen.

In Studie 4035 bei virologisch supprimierten Patienten mit mittelgradiger bis schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode 15 bis 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1,

N = 78), terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (eGFR < 15 ml/min) mit

Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, N = 15) und/oder mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder laut Vorgeschichte; Teil B, N = 31), die von eineranderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96keine weiteren Nebenwirkungen mit Tenofoviralafenamid festgestellt.

Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wurde in der randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie GS-US-320-1092 ('Studie 1092“) bei 88 HBV-infizierten,therapienaiven und vorbehandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und miteinem Körpergewicht von ≥ 35 kg (Tenofoviralafenamid-Gruppe N = 47, Placebo-Gruppe N = 23)sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg(Tenofoviralafenamid-Gruppe N = 12, Placebo-Gruppe N = 6) bis Woche 24 untersucht. Nach derdoppelblinden Phase wurden die Patienten in Woche 24 unverblindet auf Tenofoviralafenamidumgestellt. Das Sicherheitsprofil von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen warvergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Bei einigen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahrenund älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die über einen Zeitraum von bis zu 48

Wochen Tenofoviralafenamid erhielten, wurde über eine Verringerung der Knochendichte (BMD≥ 4 %) in der Lendenwirbelsäule und im gesamten Körper berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Behandlung im Falle einer Überdosierung mit Tenofoviralafenamid umfasst allgemeineunterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die

Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Tenofovir kann durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54 % wirksamentfernt werden. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und

Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer; ATC-Code: J05AF13.

Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir(2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid tritt durch passive Diffusion undüber die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in primäre Hepatozyten ein.

Tenofoviralafenamid wird in primären Hepatozyten durch Carboxylesterase 1 zunächst zu Tenofovirhydrolysiert. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zum pharmakologisch aktiven Metaboliten

Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation, indem esdurch die reverse Transkriptase des HBV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-

Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch auf HBV und HIV (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat ist einschwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschließlich der mitochondrialen

DNA-Polymerase γ. Basierend auf mehreren Assays, einschließlich mitochondrialer DNA-Analysen,gibt es keine Belege für eine mitochondriale Toxizität in vitro.

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen eine Reihe klinischer

HBV-Isolate der Genotypen A-H untersucht. Die EC50-Werte (die mittlere effektive Konzentration)von Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, mit einem EC50-Gesamtmittelwertvon 86,6 nM. Die CC50 (50 % zytotoxische Konzentration) in HepG2-Zellen war > 44.400 nM.

Bei Patienten, die mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, wurde eine Sequenzanalyse angepaarten HBV-Isolaten zur Baseline und während der Behandlung bei denjenigen Patientendurchgeführt, die entweder einen virologischen Durchbruch hatten (2 aufeinanderfolgende Visiten mit

HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml nach vorher < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um mindestens1,0 log10 über dem niedrigsten gemessenen Wert) oder Patienten mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml in

Woche 48 oder Woche 96 oder bei einem frühen Abbruch in oder nach Woche 24.

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die in Woche 48 (N = 20) und Woche 96 (N = 72) mit

Tenofoviralafenamid in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden in diesen Isolaten(Genotyp- und Phänotyp-Analysen) keine Aminosäuresubstitutionen festgestellt, die mit einer

Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziiert waren.

Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf

Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Tenofoviralafenamid-

Behandlung bei einem Patienten in der Tenofoviralafenamid-Tenofoviralafenamid-Gruppe währendder Behandlung ein virologischer 'Blip“ (eine Visite mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml) und bei einem

Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Tenofoviralafenamid-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Eswurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die miteiner Resistenz gegen Tenofoviralafenamid oder Tenofovirdisoproxil assoziiert waren.

In der pädiatrischen Studie 1092 waren 30 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 9 Patientenim Alter von 6 bis < 12 Jahren, die Tenofoviralafenamid erhielten, für eine Resistenzanalyse in

Woche 24 qualifiziert. Bis Behandlungswoche 24 wurden keine mit einer Resistenz gegen

Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet. In Woche 48 waren31 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 12 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren für eine

Resistenzanalyse qualifiziert (Umstellung beider Gruppen, Tenofoviralafenamid und Placebo, auf

Tenofoviralafenamid-Gruppe in Woche 24). Bis Behandlungswoche 48 wurden keine mit einer

Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet.

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid wurde in einer Reihe von Isolaten mitnukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitormutationen in HepG2-Zellen untersucht.

HBV-Isolate, die rtV173L-, rtL180M- und rtM204V/I-Substitutionen exprimieren und die mit einer

Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid(< 2-fache Veränderung in der EC50). HBV-Isolate, die rtL180M-, rtM204V- mit rtT184G-, rtS202G-oder rtM250V-Substitutionen exprimieren und die mit Resistenz gegen Entecavir assoziiert sind,blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid. HBV-Isolate, die rtA181T-, rtA181V-, oderrtN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit Resistenz gegen Adefovir assoziiert sind, bliebenempfindlich gegen Tenofoviralafenamid. Jedoch zeigte das HBV-Isolat, das rtA181V zusammen mitrtN236T exprimierte, eine verringerte Empfindlichkeit gegen Tenofoviralafenamid (3,7-fache

Veränderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit CHB basieren auf 48- und96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108und Studie 110. Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wird zusätzlich durch die gepoolten Datenvon Patienten in den Studien 108 und 110 unterstützt, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin dieverblindete Behandlung erhielten sowie von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und110 von Woche 96 bis Woche 144 (N = 360 erhielten weiterhin Tenofoviralafenamid; N = 180 wurdenin Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt).

In Studie 108 wurden HBeAg-negative therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter

Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg,

N = 285) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 140) einmal täglich behandelt.

Das Durchschnittsalter lag bei 46 Jahren, 61 % waren männlich, 72 % waren asiatischer Herkunft,25 % waren Weiße und 2 % (8 Patienten) waren Farbige. 24 %, 38 % bzw. 31 % hatten den HBV-

Genotyp B, C oder D. 21 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen

Arzneimitteln, einschließlich Entecavir (N = 41), Lamivudin (N = 42), Tenofovirdisoproxil (N = 21)oder Sonstige (N = 18)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 5,8 log10 I.E./ml, diemittlere Serum-ALT bei 94 U/l und 9 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.

In Studie 110 wurden HBeAg-positive therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter

Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg,

N = 581) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 292) einmal täglich behandelt.

Das Durchschnittsalter lag bei 38 Jahren, 64 % waren männlich, 82 % waren asiatischer Herkunft,17 % waren Weiße und < 1 % (5 Patienten) waren Farbige. 17 %, 52 % bzw. 23 % hatten den HBV-

Genotyp B, C oder D. 26 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen

Arzneimitteln, einschließlich Adefovir (N = 42), Entecavir (N = 117), Lamivudin (N = 84), Telbivudin(N = 25), Tenofovirdisoproxil (N = 70) oder Sonstige (N = 17)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-

HBV-DNA bei 7,6 log10 I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 120 U/l und 7 % der Patienten wiesenlaut Anamnese eine Zirrhose auf.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit der Anteil Patienten mit Plasma-HBV-

DNA-Werten unter 29 I.E./ml in Woche 48. Mit dem Erreichen einer HBV-DNA unter 29 I.E./ml war

Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnisse von

Studie 108 und Studie 110 bis Woche 48 sind in Tabelle 3 und 4 aufgeführt.

Tabelle 3: Parameter der HBV-DNA-Wirksamkeit zu Woche 48a

Studie 108 (HBeAg-negativ) Studie 110 (HBeAg-positiv)

TAF TDF TAF TDF(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

HBV-DNA < 29 I.E./ml 94 % 93 % 64 % 67 %

Behandlungsunterschiedb 1,8 % (95 % CI = -3,6 % bis 7,2 %) -3,6 % (95 % CI = -9,8 % bis 2,6 %)

HBV-DNA ≥ 29 I.E./ml 2 % 3 % 31 % 30 %

HBV-DNA bei Baseline< 7 log10 I.E./ml 96 % (221/230) 92 % (107/116) n. z. n. z.≥ 7 log10 I.E./ml 85 % (47/55) 96 % (23/24)

HBV-DNA bei Baseline< 8 log10 I.E./ml n. z. n. z. 82 % (254/309) 82 % (123/150)≥ 8 log10 I.E./ml 43 % (117/272) 51 % (72/142)

Nukleosid-naivc 94 % (212/225) 93 % (102/110) 68 % (302/444) 70 % (156/223)

Nukleosid-erfahren 93 % (56/60) 93 % (28/30) 50 % (69/137) 57 % (39/69)

Keine virologischen Daten bis

Woche 48 4 % 4 % 5 % 3 %

Studie 108 (HBeAg-negativ) Studie 110 (HBeAg-positiv)

TAF TDF TAF TDF(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

Studienmedikation wegenmangelnder Wirksamkeit 0 0 < 1 % 0abgesetzt

Studienmedikation wegenunerwünschter Ereignisse 1 % 1 % 1 % 1 %oder Tod abgesetzt

Studienmedikation ausanderen Gründen abgesetztd 2 % 3 % 3 % 2 %

Keine Daten aus dem

Zeitfenster, aber weiter unter < 1 % 1 % < 1 % 0

Studienmedikationn. z. = nicht zutreffend

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.b Angepasst an die Plasma-HBV-DNA-Kategorien zur Baseline und an die Stratifizierung nach oralem antiviralen

Behandlungsstatus.c Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einembeliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.d Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder ausbleibender odernachlassender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die

Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 4: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter zu Woche 48a

Studie 108 (HBeAg-negativ) Studie 110 (HBeAg-positiv)

TAF TDF TAF TDF(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

ALT (Alanin-Aminotransferase)

Normalisierte ALT-Werte(Zentrallabor)b 83 % 75 % 72 % 67 %

Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c 50 % 32 % 45 % 36 %

Serologie

HBeAg-Verlust/ Serokonversiond n. z. n. z. 14 %/10 % 12 %/8 %

HBsAg-Verlust/ Serokonversion 0/0 0/0 1 %/1 % < 1 %/0n. z. = nicht zutreffend

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen

Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALTbeträgt ≤ 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauenim Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen

Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2016 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (> 30 U/l für

Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

d Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Erfahrung aus Studie 108 und Studie 110 über 48 Wochen hinaus

Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische und serologische Ansprechen unterfortgeführter Behandlung mit Tenofoviralafenamid konstant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: HBV-DNA und weitere Parameter der Wirksamkeit in Woche 96a

Studie 108 (HBeAg-negativ) Studie 110 (HBeAg-positiv)

TAF TDF TAF TDF(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

HBV-DNA < 29 I.E./ml 90 % 91 % 73 % 75 %

HBV-DNA bei Baseline< 7 log10 I.E./ml 90 % (207/230) 91 % (105/116) n. z. n. z.≥ 7 log10 I.E./ml 91 % (50/55) 92 % (22/24)

HBV-DNA bei Baseline< 8 log10 I.E./ml n. z. n. z. 84 % (260/309) 81 % (121/150)≥ 8 log10 I.E./ml 60 % (163/272) 68 % (97/142)

Nukleosid-naivb 90 % (203/225) 92 % (101/110) 75 % (331/444) 75 % (168/223)

Nukleosid-erfahren 90 % (54/60) 87 % (26/30) 67 % (92/137) 72 % (50/69)

ALT

Normalisierte ALT 81 % 71 % 75 % 68 %(Zentrallabor)c

Normalisierte ALT (AASLD)d 50 % 40 % 52 % 42 %

Serologie

HBeAg-Verlust/ Serokonversione n. z. n. z. 22 %/18 % 18 %/12 %

HBsAg-Verlust/ Serokonversion < 1 %/< 1 % 0/0 1 %/1 % 1 %/0n. z. = nicht zutreffend

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.b Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einembeliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG desvom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt ≤ 43 U/l bei

Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis< 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

d Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen

Normgrenze (ONG) der AASLD-Kriterien 2016 (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

e Die für die serologische Analyse herangezogene Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110

In beiden Studien ging Tenofoviralafenamid mit einem geringeren mittleren prozentualen Rückgangder BMD (gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie [DXA] an der Hüfte und der

Lendenwirbelsäule) als Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen einher.

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, war diemittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte in jeder Gruppe in Woche 144 ähnlich wie in

Woche 96. In der offenen Phase beider Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der

Knochendichte von Woche 96 bis Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin mit

Tenofoviralafenamid behandelt wurden, +0,4 % an der Lendenwirbelsäule und -0,3 % an der Hüfte(gesamt), im Vergleich zu +2,0 % an der Lendenwirbelsäule und +0,9 % an der Hüfte (gesamt) bei den

Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110

In beiden Studien ging die Behandlung mit Tenofoviralafenamid mit geringeren Veränderungen derrenalen Sicherheitsparameter einher (geringere mediane Reduktion der geschätzten CrCl nach

Cockcroft-Gault und geringere prozentuale mediane Zunahme des Retinol-bindenden

Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin und des Urin-Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Quotienten), im

Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus in den Studien 108 und 110 weiterhin die verblindete

Behandlung erhielten, waren in jeder Gruppe die Änderungen der renalen Laborparameter in

Woche 144 ähnlich wie in Woche 96 im Vergleich zur Baseline. In der unverblindeten Phase der

Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis

Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten,gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf

Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderungder eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit

Tenofoviralafenamid behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in

Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110

In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden mediane Veränderungen der

Nüchtern-Lipidparameter von Therapiebeginn bis Woche 96 in beiden Behandlungsgruppenbeobachtet. Für Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, sinddie Veränderungen in Bezug auf Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglycerideund den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zu Woche 96 und 144 gegenüber dem doppelblinden

Therapiebeginn, für Patienten, die anfänglich auf Tenofoviralafenamid und Tenofovirdisoproxilrandomisiert wurden in Tabelle 6 dargestellt. In Woche 96, dem Ende der Doppelblindphase, wurdenin der Tenofoviralafenamid-Gruppe im Median eine Absenkung des Nüchtern-Gesamtcholesterins unddes -HDLs, sowie ein Anstieg des direkten LDL-Cholesterins und der Triglyceride im

Nüchternzustand beobachtet, während in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe alle Parameter im Medianabnahmen.

In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in der Patienten in Woche 96 auf offenes

Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, waren die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin

Tenofoviralafenamid erhielten, in Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96, während bei

Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, einmedianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der

Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des

Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zwischen Woche 96 und Woche 144 bei den Patienten, dieweiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei den Patienten, die in

Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Tabelle 6: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in

Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestelltwurden

TAF-TAF(N = 360)

Doppelblinde Woche 96 Woche 144

Baseline

Median (Q1; Q3) Mediane Veränderung Mediane Veränderung(mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl)

Gesamtcholesterin (nüchtern) 185 (166; 210) 0 (-18; 17) 0 (-16; 18)

HDL-Cholesterin (nüchtern) 59 (49; 72) -5 (-12; 1)a -5 (-12; 2)b

LDL-Cholesterin (nüchtern) 113 (95; 137) 6 (-8; 21)a 8 (-6; 24)b

Triglyceride (nüchtern) 87 (67; 122) 8 (-12; 28)a 11 (-11; 40)b

Gesamtcholesterin-HDL-Quotient 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6)a 0,3 (0,0; 0,7)b

TDF-TAF(N = 180)

Doppelblinde Woche 96 Woche 144

Baseline

Median (Q1; Q3) Mediane Veränderung Mediane Veränderung(mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl)

Gesamtcholesterin (nüchtern) 189 (163; 215) -23 (-40; -1)a 1 (-17; 20)

HDL-Cholesterin (nüchtern) 61 (49; 72) -12 (-19; -3)a -8 (-15; -1)b

LDL-Cholesterin (nüchtern) 120 (95; 140) -7 (-25; 8)a 9 (-5; 26)b

Triglyceride (nüchtern) 89 (69; 114) -11 (-31; 11)a 14 (-10; 43)b

Gesamtcholesterin-HDL-Quotient 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (-0,1; 0,7)a 0,4 (0,0; 1,0)b

TAF = Tenofoviralafenamid

TDF = Tenofovirdisoproxila Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des

Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).b Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des

Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).

Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Erwachsenenmit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden,aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (N = 243 unter Tenofoviralafenamid, N = 245 unter

Tenofovirdisoproxil), einschließlich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (N = 235 blieben unter Tenofoviralafenamid [TAF-TAF];

N = 237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt [TDF-

TAF]).

In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (N = 488)eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxilerhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem

Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die

HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status(HbeAg-positiv oder HbeAg-negativ) und Alter (≥ 50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis1:1 randomisiert, um auf 25 mg Tenofoviralafenamid umgestellt zu werden (N = 243) oder weiterhin245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (N = 245). Das Durchschnittsalter betrug51 Jahre (22 % waren ≥ 60 Jahre alt), 71 % waren Männer, 82 % waren Asiaten, 14 % waren Weißeund 68 % waren HbeAg-negativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlungmit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovirdisoproxil-

Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (N = 63), Lamivudin(N = 191), Adefovirdipivoxil (N = 185), Entecavir (N = 99), Telbivudin (N = 48) oder andere(N = 23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach

Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegelnvon ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 (gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US

Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patientenmit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlustund Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Tenofoviralafenamid war bei den

Patienten mit HBV-DNA ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nichtunterlegen, gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die

Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet)in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht,

Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 7 und

Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 7: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48a,b und Woche 96b,c

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF(N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245)

Woche 48 Woche 96

HBV-DNA ≥ 20 I.E./mlb,d 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %)

Behandlungsdifferenze 0,0 % (95 % CI = -1,9 % bis 2,0 %) 0,0 % (95 % CI = -1,9 % bis 1,9 %)

HBV-DNA < 20 I.E./ml 234 (96,3 %) 236 (96,3 %) 230 (94,7 %) 230 (93,9 %)

Behandlungsdifferenze 0,0 % (95 % CI = -3,7 % bis 3,7 %) 0,9 % (95 % CI = -3,5 % bis 5,2 %)

Keine virologischen Daten 8 (3,3 %) 8 (3,3 %) 12 (4,9 %) 14 (5,7 %)

Studienmedikation wegenunerwünschter Ereignisse oder

Tod abgesetzt und letzte 2 (0,8 %) 0 3 (1,2 %) 1 (0,4 %)verfügbare HBV-DNA< 20 I.E./ml

Studienmedikation aus anderen

Gründen abgesetztfund letzte verfügbare HBV-DNA 6 (2,5 %) 8 (3,3 %) 7 (2,9 %) 11 (4,5 %)< 20 I.E./ml

Keine Daten aus dem Zeitfenster,aber weiter unter 0 0 2 (0,8 %) 2 (0,8 %)

Studienmedikation

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschließlich).b Gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA.c Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschließlich).d Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.e Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, ≥ 50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.f Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeitabgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 8: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48 und Woche 96a

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF(N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245)

Woche 48 Woche 96

ALT

Normale ALT (Zentrallabor) 89 % 85 % 88 % 91 %

Normale ALT (AASLD) 79 % 75 % 81 % 87 %

Normalisierte ALT(Zentrallabor)b,c,d 50 % 37 % 56 % 79 %

Normalisierte ALT (AASLD)e,f,g 50 % 26 % 56 % 74 %

Serologie

HBeAg-Verlust/Serokonversionh 8 %/3 % 6 %/0 18 %/5 % 9 %/3 %

HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 2 %/0 2 %/1 % 2 %/< 1 %

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen

Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und> 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre) bei

Baseline.

c Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.d Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.e Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen

Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei

Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.

f Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.g Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.h Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018

Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48betrug +1,7 % unter Tenofoviralafenamid im Vergleich zu -0,1 % unter Tenofovirdisoproxil an der

Lendenwirbelsäule und +0,7 % im Vergleich zu -0,5 % an der Hüfte (gesamt). 4 % der Patienten unter

Tenofoviralafenamid und 17 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen

Rückgang der BMD von über 3 % an der Lendenwirbelsäule auf. 2 % der Patienten unter

Tenofoviralafenamid und 12 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen

Rückgang der BMD von über 3 % an der Hüfte (gesamt) auf.

In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu

Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, +2,3 % an der

Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der

Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von

Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.

Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018

Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48war +2,2 ml pro Minute in der Tenofoviralafenamid-Gruppe und -1,7 ml pro Minute bei den Patienten,die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatininsgegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil(0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahme gegenüber der Baselinebei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.

In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei

Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min beiden Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wordenwaren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96war -0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleichzu -0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamidumgestellt worden waren.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018

Die Veränderungen von der doppelblinden Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des

Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des

Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 und Woche 96

TAF TAF TAF-TAF TDF TDF TDF-TAF(N = 236) (N = 226) (N = 220) (N = 230) (N = 222) (N = 219)

Baseline Woche 48 Woche 96 Baseline Woche 48 Woche 96(Q1; Q3) Mediane Mediane (Q1; Q3) Mediane Mediane(mg/dl) Veränderunga Veränderung (mg/dl) Veränderunga Veränderung(Q1; Q3) (Q1; Q3) (Q1; Q3) (Q1; Q3)(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

Gesamtcholesterin 166 19 (6; 33) 16 (3; 30) 169 -4 (-16; 8) 15 (1; 28)(nüchtern) (147; 189) (147; 188)

HDL-Cholesterin 48 3 (-1; 8) 4 (-1; 10) 48 -1 (-5; 2) 4 (0; 9)(nüchtern) (41; 56) (40; 57)

LDL-Cholesterin 102 16 (5; 27) 17 (6; 28) 103 1 (-8; 12) 14 (3; 27)(nüchtern) (87; 123) (87; 120)

Triglyceride 90 16 (-3; 44) 9 (-8; 28) 89 -2 (-22; 18) 8 (-8; 38)(nüchtern)b (66; 128) (68; 126)

Gesamtcholesterin- 3,4 0,2 0,0 3,4 0,0 0,0

HDL-Quotient (2,9; 4,2) (-0,1; 0,5) (-0,3; 0,3) (2,9; 4,2) (-0,3; 0,3) (-0,3; 0,3)

TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamida Der P-Wert wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen in Woche 48 anhand des

Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen(Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des

Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.

b Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug N = 235 bei Baseline, N = 225 in

Woche 48 und N = 218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung Studie 4035

Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der

Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologischsupprimierten Patienten mit HBV-Infektion. Teil A der Studie schloss Patienten mit mittelgradiger bisschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min;

Kohorte 1, N = 78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse(Kohorte 2, N = 15) ein. Teil B der Studie schloss Patienten (N = 31) mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder ein CPT-Score ≥ 7 in der

Vorgeschichte mit einem CPT-Score ≤ 12 beim Screening) ein.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und 96 waren der Anteil an Patienten mit HBV-DNA< 20 I.E./ml und Zielparameter nachgewiesen/nicht nachgewiesen (z. B. < LLOD), der Anteil an

Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil an

Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu anti-HBs und

Verlust von HBeAg, und Serokonversion zu anti-HBe in HBeAg-positiven Patienten) und die

Veränderung des CPT- und Model for End Stage Liver Disease (MELD)-Scores gegenüber dem

Therapiebeginn bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Teil B.

Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Studie 4035, Teil A

Zu Therapiebeginn hatten 98 % (91/93) der Patienten in Teil A HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 66 %(61/93) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 74 %waren männlich, 77 % asiatischer Herkunft, 16 % Weiße und 83 % waren HbeAg-negativ. Die amhäufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren Tenofovirdisoproxil (N = 58),

Lamivudin (N = 46), Adefovirdipivoxil (N = 46) und Entecavir (N = 43). Zu Therapiebeginn hatten97 % bzw. 95 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriterien des Zentrallabors bzw. nach 2018

AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in

Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der

Vorgeschichte.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Woche 24 und

Kohorte 1a Kohorte 2b Gesamt(N = 78) (N = 15) (N = 93)

Woche 24 Woche 96 Woche 24 Woche 96 Woche 24 Woche 96d

HBV-DNAc

HBV-DNA 76/78 65/78 15/15 13/15 91/93 78/93< 20 I.E./ml (97,4 %) (83,3 %) (100,0 %) (86,7 %) (97,8 %) (83,9 %)

ALTc

Normale ALT 72/78 64/78 14/15 13/15 86/93 77/93(Zentrallabor) (92,3 %) (82,1 %) (93,3 %) (86,7 %) (92,5 %) (82,8 %)

Normale ALT 68/78 58/78 14/15 13/15 82/93 71/93(AASLD)e (87,2 %) (74,4 %) (93,3 %) (86,7 %) (88,2 %) (76,3 %)

a. Teil A Kohorte 1 schließt Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein

b. Teil A Kohorte 2 schließt Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ein

c. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

d. Der Nenner schließt zwölf Patienten ein (elf aus Kohorte 1 und einen aus Kohorte 2), die die Studienmedikation vorzeitigabsetzten.

e. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)

Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung in Studie 4035, Teil B

Zu Therapiebeginn hatten 100 % (31/31) der Patienten in Teil B eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei65 % (20/31) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 57 Jahre(19 % ≥ 65 Jahre), 68 % waren männlich, 81 % asiatischer Herkunft, 13 % Weiße und 90 % waren

HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren

Tenofovirdisoproxil (N = 21), Lamivudin (N = 14), Entecavir (N = 14) und Adefovirdipivoxil(N = 10). Zu Therapiebeginn hatten 87 % bzw. 68 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriteriendes Zentrallabors, bzw. 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug98,5 ml/min; 97 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte, der mediane (Bereich)

CPT-Score betrug 6 (5 − 10) und der mediane (Bereich) MELD-Score betrug 10 (6 − 17).

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil B in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Woche 24 und

Teil B(N = 31)

Woche 24 Woche 96b

HBV-DNAa

HBV-DNA < 20 I.E./ml 31/31 (100,0 %) 24/31 (77,4 %)

ALTa

Normale ALT (Zentrallabor) 26/31 (83,9 %) 22/31 (71,0 %)

Normale ALT (AASLD)c 25/31 (80,6 %) 18/31 (58,1 %)

CPT- und MELD-Score

Mittelwert Veränderung des CPT-Scores 0 (1,1) 0 (1,2)(SD) von der Baseline

Mittelwert Veränderung des MELD-Scores -0,6 (1,94) -1,0 (1,61)(SD) von der Baseline

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model for End-Stage Liver Disease

a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b. Der Nenner schließt sechs Patienten ein, die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.

c. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035

Geringe mediane Anstiege des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins, des LDL-Cholesterins, der

Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung von Therapiebeginn bis Woche 24 und Woche 96 sind konsistent mit den

Ergebnissen, die in anderen Studien zur Umstellung auf Tenofoviralafenamid beobachtet wurden(siehe Abschnitt 5.1 für Studien 108, 110 und 4018), während bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Woche 24 und Woche 96 eine Absenkung des

Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-

Quotienten gegenüber dem Therapiebeginn beobachtet wurden.

In Studie 1092 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid in einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an therapienaiven undvorbehandelten HBV-infizierten Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem

Körpergewicht von ≥ 35 kg (Kohorte 1; N = 47 Tenofoviralafenamid, N = 23 Placebo) sowie im Altervon 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg (Kohorte 2 Gruppe 1; N = 12

Tenofoviralafenamid, N = 6 Placebo) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielteneinmal täglich Tenofoviralafenamid oder Placebo. Zu Therapiebeginn waren die demografischen

Charakteristika und HBV-Krankheitsmerkmale in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; 58 %waren männlich, 66 % waren Asiaten und 25 % waren Weiße; 7 %, 23 %, 24 % bzw. 44 % hatten den

HBV-Genotyp A, B, C bzw. D. Insgesamt waren 99 % der Patienten HBeAg-positiv. Bei

Therapiebeginn lag der Medianwert der HBV-DNA bei 8,1 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert bei107 U/l und der Medianwert der HBsAg bei 4,5 log10 I.E./ml. Die Vorbehandlungen umfassten orale

Virostatika (23 %), darunter Entecavir (N = 10), Lamivudin (N = 12) und Tenofovirdisoproxil (N = 3)und/oder Interferone (15 %). Nach einer 24-wöchigen doppelblinden Behandlung (entweder

Tenofoviralafenamid oder Placebo) wurden die Patienten ohne Unterbrechung der Behandlungunverblindet auf Tenofoviralafenamid umgestellt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA im Plasma von< 20 I.E./ml in Woche 24. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Änderung von HBV-DNAund ALT gegenüber Therapiebeginn, ALT-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversionsowie HBsAg-Verlust und Serokonversion.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 1092 in Woche 24 und Woche 48 sind in Tabelle 12 und

Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 24

TAF Placebo

Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt(N = 47) Gruppe 1 (N = 59) (N = 23) Gruppe 1 (N = 29)(N = 12) (N = 6)

HBV-DNA

HBV-DNA 10/47 (21 %) 1/12 (8 %) 11/59 0/23 (0 %) 0/6 (0 %) 0/29 (0 %)< 20 I.E./mla (19 %)

Mittlere (SD) -5,04 (1,544) -4,76 -4,98 -0,13 0,00 (0,346) -0,10 (0,636)

Veränderung der (1,466) (1,520) (0,689)

HBV-DNA(log10 I.E./ml)gegenüber Baseline

ALT

Mediane (Q1, Q3) -32,0 -29,0 -32,0 1,0 (-10,0; -12,0 -2,5 (-15,0;

Veränderung der ALT (-63,0; -13,0) (-81,0; -5,5) (-65,0; -7,0) 25,0) (-22,0; -2,0) 22,0)(U/l) gegenüber

Baseline

Normalisierte ALT- 28/42 (67 %) 7/10 (70 %) 35/52 1/21 (5 %) 0/6 1/27 (4 %)

Werte (Zentrallabor)a,b (67 %)

Normalisierte ALT- 20/46 (44 %) 5/10 (50 %) 25/56 0/22 0/6 0/28 (0 %)

Werte (AASLD)a,c,d (45 %)

Serologiee

HBeAg-Verlust und 3/46 (7 %) 1/12 (8 %) 4/58 (7 %) 1/23 (4 %) 0/6 (0 %) 1/29 (3 %)

Serokonversiona,f

TAF = Tenofoviralafenamid

a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet

b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG desvom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchenim Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

c. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der

AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur

Baseline.

d. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

e. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 24 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

f. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Tabelle 13: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 48

TAF Umstellung von Placebo auf TAF

Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt(N = 47) Gruppe 1 (N = 59) (N = 23) Gruppe 1 (N = 29)(N = 12) (N = 6)

HBV-DNA

HBV-DNA 19/47 (40 %) 3/12 (25 %) 22/59 5/23 (22 %) 1/6 (17 %) 6/29 (21 %)< 20 I.E./mla (37 %)

Mittlere (SD) -5,65 (1,779) -5,88 -5,70 -5,06 -4,16 (2,445) -4,88

Veränderung der (0,861) (1,626) (1,703) (1,867)

HBV-DNA(log10 I.E./ml)gegenüber Baseline

ALT

Mediane (Q1, Q3) -38,0 -30,0 -37,0 -26,0 -30,5 -26

Veränderung der (-70,0; -12,0) (-82,0; -2,5) (-70,0; -8,0) (-55,0; -9,0) (-53,0; -12,0 (-54,0; -12,0

ALT (U/l) ) )gegenüber Baseline

Normalisierte 33/42 (79 %) 7/10 (70 %) 40/52 13/21 4/6 (67 %) 17/27

ALT-Werte (77 %) (62 %) (63 %)(Zentrallabor)a,b

Normalisierte 25/46 (54 %) 5/10 (50 %) 30/56 9/22 (41 %) 2/6 (33 %) 11/28

ALT-Werte (54 %) (39 %)(AASLD)a,c,d

Serologiee

HBeAg-Verlust 7/46 (15 %) 3/12 (25 %) 10/58 2/23 (9 %) 0/6 (0 %) 2/29 (7 %)und (17 %)

Serokonversiona,f

TAF = Tenofoviralafenamid

a. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG desvom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchenim Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

c. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der

AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur

Baseline.

d. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

e. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 48 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

f. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen(HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 1092

Bei den mit Tenofoviralafenamid und Placebo behandelten Patienten betrug der mittlere prozentuale

Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis Woche 24 +1,6 % (N = 48) bzw. +1,9 % (N = 23) für die

Lendenwirbelsäule und +1,9 % (N = 50) bzw. +2,0 % (N = 23) für den gesamten Körper. In Woche 24betrugen die mittleren Änderungen der BMD Z-Scores gegenüber Therapiebeginn in der

Tenofoviralafenamid- bzw. Placebo-Gruppe +0,01 bzw. -0,07 für die Lendenwirbelsäule und -0,04bzw. -0,04 für den gesamten Körper.

In der offenen Phase betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis

Woche 48 für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper +3,8 % (N = 52) bzw. +3,0 %(N = 54) bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu +2,8 %(N = 27) bzw. +3,7 % (N = 27) bei den Patienten, die in Woche 24 von Placebo auf

Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In Woche 48 betrugen die mittleren Änderungen der BMD

Z-Scores gegenüber Therapiebeginn für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper -0,05bzw. -0,15 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu -0,12bzw. -0,07 bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

In Tabelle 14 sind BMD-Abnahmen von 4 % oder mehr in der Lendenwirbelsäule und dem gesamten

Körper in Woche 24 und Woche 48 dargestellt.

Tabelle 14: Knochendichte-Abnahme von 4 % oder mehr bei Kindern und Jugendlichen in den

Wochen 24 und 48 (Ganzkörper/Lendenwirbelsäue-DXA-Analysesatz)

TAF Umstellung von Placebo auf

TAF in Woche 24

Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt(N = 44a) Gruppe 1 (N = 56) (N = 21) Gruppe 1 (N = 27)(N = 12) (N = 6)

Woche 24

Ganzkörper, mindestens 0/39 1/11 (9,1 %) 1/50 0/18 0/5 0/234 % Abnahmeb (2,0 %)

Lendenwirbelsäule, 0/37 3/11 3/48 0/18 0/5 0/23mindestens 4 % (27,3 %) (6,3 %)

Abnahmec

Woche 48

Ganzkörper, mindestens 1/42 0/12 1/54 1/21 0/6 1/274 % Abnahmeb (2,4 %) (1,9 %) (4,8 %) (3,7 %)

Lendenwirbelsäule, 0/40 2/12 2/52 0/21 1/6 (16,7 %) 1/27mindestens 4 % (16,7 %) (3,8 %) (3,7 %)

Abnahmec

TAF = Tenofoviralafenamid

Der Nenner ist die Anzahl der Patienten ohne fehlende Werte nach Therapiebeginn.

a. N = 42 für Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz in Kohorte 1 TAF

b. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Ganzkörper-Knochendichte zur Baseline wurden in den Ganzkörper-DXA-

Analysesatz eingeschlossen.

c. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Lendenwirbelsäulen-Knochendichte zur Baseline wurden in den

Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz eingeschlossen.

Nach oraler Anwendung von Tenofoviralafenamid auf nüchternen Magen bei erwachsenen Patientenmit chronischer Hepatitis B wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid etwa0,48 Stunden nach der Einnahme gemessen. Gemäß populationspharmakokinetischer Analysen in

Phase 3 Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 im

Steady State für Tenofoviralafenamid (N = 698) und Tenofovir (N = 856) 0,22 µg*h/ml bzw.0,32 µg*h/ml. Die Cmax im Steady State für Tenofoviralafenamid und Tenofovir betrug 0,18 bzw.0,02 µg/ml. Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand führte die Anwendung einer

Einzeldosis Tenofoviralafenamid mit einer stark fettreichen Mahlzeit zu einem Anstieg der

Tenofoviralafenamid-Exposition um 65 %.

Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine lag bei Proben aus klinischen

Studien bei etwa 80 %. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei unter 0,7 %und ist im Bereich 0,01-25 μg/ml konzentrationsunabhängig.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Carboxylesterase-1 in Hepatozyten, und durch Cathepsin A in mononukleären Zellen des peripheren

Blutes (PBMCs) und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird

Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann zum aktiven

Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg mit < 1 %

Ausscheidung über den Urin. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechslung zu

Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasma-Halbwertszeitvon 0,51 und 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nierensowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion.

Die Tenofoviralafenamid-Exposition ist im Dosisbereich von 8 bis 125 mg proportional zur Dosis.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Alters oderder ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des

Geschlechts wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach

Korrektur der Proteinbindung sind die ungebundenen (freien) Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich.

In Studien zu Tenofoviralafenamid wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und Tenofovir zwischen gesunden Probanden und

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 15 aber < 30 ml/min) festgestellt(Tabelle 15).

Die Exposition von Tenofovir war bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD (geschätzte

Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), die Tenofoviralafenamid (N = 5) erhielten, deutlich höher als bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 15). Es wurden keine klinisch bedeutsamen

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei chronischen Hämodialysepatientenmit ESRD im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Tabelle 15: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

AUC (µg*h pro ml)

Mittelwert (CV%)

Normale Nierenfunktion Schwere ESRD mit Hämodialyse≥ 90 ml pro Minute Nierenfunktionsstörung < 15 ml pro Minute

Geschätzte (N = 13)b 15-29 ml pro Minute (N = 5)c

Kreatinin-Clearancea (N = 14)b

Tenofoviralafenamid 0,27 (49,2)d 0,51 (47,3)d 0,30 (26,7)e

Tenofovir 0,34 (27,2)d 2,07 (47,1)d 18,8 (30,4)f

CV = Variationskoeffizienta Nach Cockcroft-Gault-Methode.b PK untersucht nach einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung in Studie GS-US-120-0108.c PK untersucht vor Hämodialyse nach Mehrfachdosierung von Tenofoviralafenamid 25 mg bei 5 HBV-infizierten

Patienten in Studie GS-US-320-4035. Diese Patienten hatten zur Baseline eine mediane eGFR nach Cockcroft-Gault von7,2 ml/min (Bereich: 4,8 bis 12,0).

d AUCinf.

e AUClast.f AUCtau.

Die Pharmakokinetik im Steady-State von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovirwurde bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem

Körpergewicht von ≥ 35 kg sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von≥ 25 kg untersucht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren und Erwachsenen

Parameter 6 bis < 12 Jahre, 12 bis < 18 Jahre, Erwachseneb

Mittelwert Körpergewicht ≥ 25 kga Körpergewicht ≥ 35 kga(CV%)

TAF Tenofovir TAF Tenofovir TAF Tenofovir

Cmax (µg/ml) 0,185 (77,7) 0,017 (19,7) 0,169 (80,9) 0,015 (27,4) 0,178 0,017(53,4) (35,2)

AUCtau(µg*h/ml) 0,206 (61,3) 0,298 (23,1) 0,215 (91,3) 0,251 (23,6) 0,216 0,322(66,6) (31,5)

Ctrough (µg/ml) n. z. 0,010 (29,5) n. z. 0,009 (25,6) n. z. 0,011(33,0)

CV = Variationskoeffizient; TAF = Tenofoviralafenamid; n. z. = nicht zutreffend

a. Populations-PK-Parameter aus Studie 1092 (6 bis < 12 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 25 kg, N = 12; 12 bis< 18 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg, N = 47)

b. Populations-PK-Parameter aus Studien 108 und 110 (TAF: N = 698, Tenofovir: N = 856)

In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre

Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte (BMD,bone marrow density) bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Beieiner Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen dererwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von

Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätsversuchen keine mutagene oderklastogene Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studienmit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität an

Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilitäts-,

Schwangerschafts- oder fetalen Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit

Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der

Jungen verringert. Eine orale Langzeitstudie zur Karzinogenität an Mäusen zeigte eine geringe

Inzidenz von Duodenaltumoren, die vermutlich in Bezug zu hohen lokalen Konzentrationen im

Gastrointestinaltrakt steht aufgrund der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag. Der Mechanismus der

Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für Menschen sind nicht geklärt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus

Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält Silicagel-

Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtablettenenthalten, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/16/1154/001

EU/1/16/1154/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.